专利名称：制备μ(mu)类鸦片受体拮抗剂的中间物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备芳基8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷化合物的方法，所述化合物适用作制备药剂的中间物。具体说来，本发明涉及P (mu)类鸦片受体拮抗剂的中间物的制备。
背景技术：
展示对ii类鸦片受体具有拮抗作用的化合物可望用于治疗或改善由P类鸦片受体活性介导的医学病况，诸如胃肠道蠕动减弱病症。举例来说，所述化合物可望用于治疗类鸦片诱导的肠功能失调或术后肠梗阻。美国申请案第11/711,961号最近揭示一系列3-内-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-(经取代)苯基化合物，所述化合物已呈现作为
P类鸦片受体拮抗剂的活性。这一系列化合物中，式(I)化合物特别受关注
<formula>formula see original document page 6</formula> 其中，举例来说，R2为环己基或4， 4- 二氟环己基，且R4为经一或两个羟基取代基取代的C卜4烷基。如所提到的申请案中所揭示，所述化合物的制备取决于关键中间物，即化合物3-内-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺
H h/yy^J"^ NH2 所述中间物相对于最终产物的8-氮杂-双环[3.2. 1]辛基具有苯甲酰胺部分的内型取向。 为利用上述类别的P类鸦片受体拮抗剂作为药剂，将需要具有一种制备具有高立体特异性的3-内-(S-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的有效方法。由于有机化合物的合成效率随着方法步骤的数目显著降低，因此将需要仅需最少数目的方法步骤的合成方法。
发明内容
本发明提供一种制备3-内-(S-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的有效方法。已确定，3-(8-氮杂双环[3.2. 1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺中间物的氢化会提供对所要的内向构型具有良好选择性的产物。已进一步确定，在适当的氢化条件下，所述产物可以单一步骤，以良好产率和立体选择性由经氨基保护基保护的芳基_8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-烯中间物制备，所述氨基保护基可通过催化氢化作用去除。
因此， 一方面，本发明提供一种制备化学名称为3-内-(S-氮杂双环[3. 2. 1]
辛-3-基)苯甲酰胺的式1化合物或其盐的方法<formula>formula see original document page 7</formula>
所述方法包含在钯金属催化剂存在下，氢化化学名称为3-(8-氮杂双环[3. 2. 1]
辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺的式2化合物或其酸式盐<formula>formula see original document page 7</formula> 且当所述式2化合物呈游离碱形式时，在酸存在下，氢化所述式2化合物或其酸式 盐，以提供式1化合物或其盐。
另一方面，本发明提供一种制备式1化合物或其盐的方法，所述方法包含 (a)用非反应气体净化包含式3化合物和酸的反应容器<formula>formula see original document page 7</formula> 其中P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基；
(b)向反应容器中添加钯金属催化剂；
(c)用氢气净化反应容器；禾口 (d)以小于约0.5个大气压的压力向反应容器供应氢气，使得反应容器内的总压 力小于约1. 5个大气压，以提供式1化合物或其盐。
—方面，所述方法使用P1为苄基的式3中间物。
—方面，所述酸为盐酸。 另一方面，所述方法进一步包含将步骤(d)的产物转化为结晶型。 已进一步证实，式3中间物可以单一步骤，通过使经保护的8-氮杂双环[3. 2. 1]
辛-2-烯中间物与经取代的苯基硼酸反应而有效地制备。 因此，另一方面，本发明提供一种制备式3化合物的方法<formula>formula see original document page 7</formula> 其中P1为氨基保护基，所述方法包含
(a)使式5化合物
5
其中-0RX表示磺酸根离去基团，与式4化合物
HO、yOH
4 O
在钯催化剂和膦配体存在下接触，以提供式3化合物。
基于以上判定，另一方面，本发明提供一种制备式1化合物或其盐的方法，所述方 (a)使式5化合物
法包含
5 其中P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基且-ORX表示磺酸根离去基团，与
式4化合物
HO、DzOH
4 O
在钯催化剂和膦配体存在下接触，以提供式3化合物 (b)用非反应气体净化包含式3化合物和酸的反应容器；
(c)向反应容器中添加钯金属催化剂；
(d)用氢气净化反应容器；禾口 (e)以小于约0.5个大气压的压力向反应容器供应氢气，使得反应容器内的总压 力小于约1. 5个大气压，以提供式1化合物或其盐。 上述反应中的某些中间物为新颖的。因此，在一个组成方面中，本发明进一步提 供式5化合物，其中P1为苄基且-0RX表示磺酸根离去基团；式3化合物，其中P1为氨基保
8护基；和式2化合物。
具体实施例方式
制备对于内型取向具有所要的立体特异性的3-内-(S-氮杂双环[3.2. 1]
辛-3-基)苯甲酰胺(1)的一般方法说明于以下方案中
<formula>formula see original document page 9</formula>
经保护的8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-烯(5)(其中P1表示氨基保护基且_0RX表 示磺酸根离去基团)为适用的起始物质。使双环辛烯中间物5与经取代的苯基硼酸4反应 以提供中间物3。当P1使用可通过催化氢化作用去除的氨基保护基时，可脱除中间物3的 保护基且可如途径(i)中所示在受控条件下以单一步骤通过催化氢化作用进行还原以提 供产物1。当P1使用可通过其它程序去除的氨基保护基时，首先脱除中间物3的保护基生 成化合物2(步骤(ii))，接着氢化(步骤(iii))以得到产物l。 可通过催化氢化作用(通常在钯金属催化剂存在下暴露于氢气)去除的氨基保护 基包括(但不限于)芳基甲基，诸如节基(Bn)、4-甲氧基节基和三苯基甲基(Tr);和某些 羰基，诸如苄氧羰基(Cbz)、对硝基苄氧羰基(PNZ)、2，4-二氯苄氧羰基和5-苯并异噁唑基 甲氧羰基。可通过其它程序(例如用酸处理)去除的氨基保护基包括(但不限于)叔丁氧 羰基(Boc)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)(仅举几例)。多种保护基以及其引入和去除是描 述于格林(T.W.Greene)和伍兹(G. M. Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，威利出版社(Wiley)，纽约(New York) ， 1999和其中所引用的 参考文献中。 变量-ORX表示磺酸根离去基团。适用于本发明方法的磺酸根离去基团包括三氟甲 烷磺酸根(通常为三氟甲磺酸根)、对甲苯磺酸根(通常为甲苯磺酸根)和甲基磺酸根(通 常为甲磺酸根)。式5中间物宜由经保护的8-氮杂双环[3. 2. 1]辛酮6制备
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中P工为苄基。举例来说，如以下实例部分中所详述，为制备P工为苄基且-ORX为三 氟甲磺酸根的双环辛烯中间物5，使经苄基保护的中间物6(8-苄基-8-氮杂双环[3. 2. 1] 辛-3-酮)与约1当量到约1. 5当量的N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)和约1当量到 约1.5当量的碱(诸如双(三甲基硅烷基)氨基钠)接触。所述反应通常在约-2(TC与 约-l(TC之间的温度下进行约一个半小时到约两个小时，或直到反应实质上完成。
为制备P1为Boc且-ORX为三氟甲磺酸根的双环辛烯中间物5，如上所述，使经Boc 保护的中间物6与N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)和碱反应。然而，Boc中间物的反应 通常在较低温度(小于约-7(TC)下进行约2小时到约5小时，或直到反应实质上完成。经 Boc保护的中间物6在市面上有售，或其是通过经苄基保护的形式与二碳酸二叔丁酯(通常 为BoqO)的反应和催化氢化作用来制备。 P1为苄基且-0RX为甲苯磺酸根的双环辛烯中间物5可使用对甲苯磺酸酐(通常为 Tos20)作为试剂，通过类似于苄基-三氟甲磺酸根中间物的制备方法的方法，由经苄基保护 的中间物6制备。 经苄基保护的8-氮杂双环[3.2.1]辛酮6通常自商业来源获得，且其可如 US2005/0228014中所述，通过在缓冲剂存在下使2， 5-二甲氧基四氢呋喃与苄胺和1，3_丙 酮二甲酸在酸性水溶液中反应来制备。(也参见US 5， 753， 673)。 在本发明方法中，使双环辛烯中间物5与芳基硼酸4反应以提供中间物3。双环辛 烯5可视情况以上述制备的粗产物形式使用而无需完全分离和纯化。所述反应通常如下进 行在催化量的钯催化剂和膦配体(在约0. 005当量与约0. 1当量之间)存在下，使5与约 1当量到约1. 2当量的4和约2当量到约4当量的碱接触。 适当的钯催化剂包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (Pd2dba3)、乙酸钯(II) (Pd(0Ac)2)、二氯(l，l'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二钯(工I)(Pd(d卯f)Cl2)、二氯双 (三苯基膦)钯(II) (Pd(PPh3)2Cl2)等，其中常见縮写提供于括弧中。适用于本发明反应的 膦配体包括三环己基膦(PCy3)、四氟硼酸三环己基膦(PCy3HBF4) 、1， 1'-双(二苯基膦基) 二茂铁(d卯f)、l，l'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、三(2-呋喃基)膦、l，3-双(二苯基膦 基)丙烷(d卯p)、l，5-双(二苯基膦基)戊烷(d卯pe)、三叔丁基膦(P(t-Bu)3)和9，9-二 甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(Xantphos)。如下为用于硼酸偶合反应的示范性催 化剂系统0. 01当量Pd(0Ac2)/0. 01当量d卯f、0. 04当量？(12*&3/0. 08当量PCy3HBF4、0. 03 当量Pd2dba3/0. 06当量dpppe。 用于偶合反应的典型碱包括氟化钾和氟化铯。或者，可将碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、 乙酸钠、叔丁醇钾、l，8-二氮杂双环[5. 4. 0] —^一-7-烯(DBU)或l，4-二氮杂双环[2. 2. 2] 辛烷(DABCO)用作碱。所述反应通常在例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺或N-甲基吡咯烷酮等惰性稀释剂中进行。适当的混合溶剂系统包括四氢呋喃与水、四 氢呋喃与N， N-二甲基甲酰胺.四氢呋喃与N-甲基吡咯烷酮、丙酮与水、乙醇与水、和异丙 醇与水。所述反应通常在约4(TC与约8(TC之间的温度下进行约1小时到约4小时，或直到 反应实质上完成。产物3通过常规程序以固体形式分离出。产物3可视情况通过以酸式盐(通常为盐酸盐)形式分离而经进一步纯化。 其次，当P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基时，脱除经保护的3-(8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛-3-烯-3-基)苯甲酰胺中间物3的保护基且如途径(i)的示意图所示， 以单一氢化步骤进行还原以提供产物1 。在氢化反应中，首先用非反应气体净化醇类稀释剂 (例如乙醇与水)中的中间物3与约1. 5当量到约2. 5当量的酸(例如盐酸)的反应混合 物，以减少反应混合物中氧气的量。通常使用氮气作为净化气体，但也可使用氩气或其它惰 性气体。净化通常是通过经由插入反应混合物中的导管提供气体来进行，所述反应混合物 含于对大气开放的容器内。已发现限制反应混合物暴露于净化气体的时间量为有利的。举 例来说，如果以40克规模使用1升氢化容器进行反应，那么在最初用氮气净化反应混合物 约5分钟到约10分钟时，达成良好的产物转化率。如果初始氮气流动超过约半小时，那么 预期产物转化率会受到不利影响。 接着，添加钯金属催化剂(常规为碳载钯)，且如上所述用氢气净化反应混合物， 此举具有将氢气引入反应混合物中的作用，从而置换至少一些净化气体。将氢气引入反应
混合物中所需的持续时间视反应规模而定。举例来说，如果以40克规模进行反应，那么宜 用氢气净化约5分钟到约10分钟，但已发现更长时间会有害。如果以公斤规模进行反应， 那么用氢气净化反应混合物约20分钟到约30分钟预期为有用的。接着，将小于约0. 5个 大气压的氢气流施加于通常处于封闭容器中的反应混合物中，使得容器中的总压力小于约 1. 5个大气压。反应通常在约45t:与约55t:之间的温度下进行约3小时到约6小时，或直 到反应实质上完成。反应混合物中包括酸会提供酸式盐形式的产物。 已观察到，氢化反应的结果视氢气供应压力而定。限制所施加的氢气压力低于约 0. 5个大气压会促进产物所要的内型取向的选择性与反应速率。使用本文中所述的受控氢 化条件时，产物中外型物质的百分比不超过约10%，通常在约6%与约10%之间。举例来 说，如下所述，经苄基保护的中间物3在反应5小时后(其中所施加的氢气压力维持在5磅 /平方英寸(psi) (0. 34个大气压)以下)，会以大于99%的转化率生成内型外型异构体 比率为约93 : 7的产物1盐酸盐。 相比之下，暴露于高于大气压20psi(1.36个大气压)的氢气流40个小时，会以约 95%的转化率生成内型外型异构体比率为约85 : 15的产物1。 因此，一方面，本发明提供一种制备式1化合物或其盐的方法，其中氢气供应步骤 是在受控压力下供应氢气，使得产物1中外型异构体的百分比小于约10%。
当P1为无法通过催化氢化作用去除的氨基保护基时，首先通过适当的常规程序去 除保护基以提供中间物2，接着氢化以提供产物1。举例来说，当P1为Boc时，使中间物3与 三氟乙酸接触以提供三氟乙酸盐形式的2。当中间物2是以酸式盐形式提供时，不必在氢化 步骤中再添加酸。氢化脱保护的中间物2会提供具有可接受的立体选择性的产物l，且似乎 对氢化条件不很敏感。在这一方法中，同样，产物中外型物质的百分比一般不超过约10%， 通常在约6%与约10%之间。举例来说，在氢气球(约l个大气压)下处理2会生成内型 外型异构体比率为约93 : 7的产物1。这一观察结果符合以下假设如上所述，当P工可通 过催化氢化作用去除时，限制中间物3的氢化反应中的氢气压力有利于3的脱保护而非双 键的还原。 最后，氢化反应产物的立体选择性可通过以酸式盐(例如盐酸盐)形式结晶而得
11到进一步改良。氢化反应的粗产物是通过常规程序结晶。举例来说，为使产物以盐酸盐形 式结晶，将粗产物(如果不存在于氢化反应中，约1.5当量到约2.5当量的盐酸)与醇(较 佳为前一步骤中用作稀释剂的醇)的混合物加热到约6(TC，直到任何固体都完全溶解。在 搅拌下，将结晶反应混合物冷却到约35t:，接着冷却到约室温，且在约ot:下搅拌约1小时 到约6小时或直到结晶实质上完成。 当混合物的温度为约35t:时，为促进结晶，视情况添加产物的晶种。当混合物处于 室温下时，添加反溶剂(诸如甲基叔丁基醚(MTBE))有利于改良产率。如果包括结晶程序， 那么可获得例如非所要外型异构体的百分比小于约0. 5%的化合物1盐酸盐。
如果氢化产物具有大量不可接受的外型组分，例如氢化步骤无法使用受控氢气压 力，那么可使用经过修改的结晶程序将立体特异性改良到大致为上述程度。经过修改的程 序使用较长的结晶时间。将粗产物与醇的混合物加热到约6(TC直到观察到完全溶解，接着 冷却到约3(TC，在此温度下添加产物的晶种。晶种与粗产物的适用比率在约1 : 800与约 1 : 400(重量比)之间。将所得桨液冷却到室温且搅拌约8小时到约24小时，直到观察到 结晶沉淀物，接着添加反溶剂(具体说来，2-甲基四氢呋喃)。通常将浆液再搅拌约3小时 到约6小时的时间，或直到沉淀实质上完成。通过常规方法分离晶体。使用此程序，可由具 有约15%的外型组分的粗产物获得具有少于约2% (包括少于约1%和少于约0.5%)的 外型组分的化合物1盐酸盐。
实例 提供以下合成实例以说明本发明，且决不应理解为限制本发明的范畴。在以下实
例中，除非另有说明，否则以下縮写具有以下含义。下文未定义的縮写具有其公认的含义。 ACN =乙腈 DMF = N， N- 二甲基甲酰胺 EtOAc二乙酸乙酯 EtOH =乙醇 NaHMDS =双(三甲基硅烷基)氨基钠
MeTHF = 2_甲基四氢呋喃
MTBE二叔丁基甲醚
psi二磅/平方英寸
Rt =保留时间 试剂和溶剂是购自商业供应商(奥德里奇(Aldrich)，施特雷姆化学品有限公司 (Strem Chemicals, Inc.)等)，且不经进一步纯化即使用。反应混合物的进程是通过分析 型高效液相色谱和质谱分析进行监测。产物的内型/外型比率是使用下述方案通过HPLC分 析来测定。反应混合物如各反应中具体描述加以处理；通常，其是通过萃取和其它纯化方法 (诸如温度依赖性结晶和溶剂依赖性结晶，以及沉淀)进行纯化。反应产物的表征常规地通 过质谱分析和^-NMR光谱测定来进行。对于NMR测量，将样本溶解于氖化溶剂(DMS0-d6或 CDC13)中，且在标准观测条件下用Varian Gemini 2000仪器(400MHz)获得^ NMR光谱。 使用安捷伦(Agilent)(加利福尼亚的帕洛阿尔托(Palo Alto， CA)) 1100型LC/MSD仪器进 行化合物的质谱鉴别。
一般HPLC条件
柱Zorbax SB-Aq， 5 ii m. 4. 6 X 250mm 柱温40。C 流率丄OmlVmin
流动相A =水/ACN(98 : 2)+0. 1% TFA
B =水/ACN(10 : 90)+0. 1% TFA， 注射容量10iiL
检测器波长214nm
HPLC方法1 将粗化合物以约lmg/mL溶解于水/ACN (50 : 50)中，且使用以下梯度历经20分 钟进行分析(时间(min)/%B) :0/10， 2. 5/20， 9/75， 15/90， 17/90， 18/10， 20/10。
HPLC方法2 将化合物以约lmg/mL溶解于水/ACN (90 : 10)中，且使用以下梯度历经30分钟 进行分析(时间(min)/%B) :0/10， 13/10， 23/65， 28/90， 29/90， 30/10。
HPLC方法3 将化合物以约lmg/mL溶解于水/ACN (90 : 10)中，且使用以下梯度历经55分钟
进行分析(时间(min)/%B) :0/10， 10/20，46/75，47/90， 50/10， 55/10。 实例1 :合成3-内-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐 a.制备三tt甲烷磺酸8-苄某-8-氮杂双环「3. 2. 11辛_2_烯_3_某酯 向500mL烧瓶中添加8-苄基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-酮盐酸盐(50. 4g，
200mmol) 、 EtOAc (160mL)和4N NaOH(50mL)。将反应混合物加热到30°C ，且在这一温度下
搅拌1小时。分离各层且弃去水层。通过旋转蒸发使有机层的体积减少到约40mL，且添加
THF(270mL)。 将所得溶液添加到1L烧瓶中且冷却到-20°C 。历经15分钟将NaHMDS溶液(1M， 在THF中，230mL，230mmo1)添加到烧瓶中。在_20±5"下搅拌反应混合物1小时。历经5 分钟将N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(82. 2g，230mmo1)分成数份添加到反应混合物中， 且在-2(TC到-l(TC下搅拌混合物1小时。向反应混合物中添加1N NaOH(200mL)，且在搅拌 下将混合物升温到22t:。在3(TC下通过旋转蒸发部分地去除溶剂，直到体积为450mL。向 剩余反应混合物中添加EtOAc(300mL)和庚烷(150mL)。在22。C下搅拌混合物5分钟。分 离各层且弃去水层。用1N NaOH(3X450mL)洗涤有机层。弃去水层。通过旋转蒸发浓縮有 机层，得到标题中间物(77g，通过HPLC方法1测得纯度> 96% )。 力NMR(d6-DMS0，400MHz) :S (卯m) 7. 25—7. 35 (m， 5H) ， 6. 05 (d， J = 5. 2， 1H)， 3. 64 (q， J = 13. 2， 2H) ， 3. 40—3. 44 (m， 2H) ， 2. 77 (d， J = 16. 4， 1H) ， 1. 79—2. 09 (m， 5H)， 1. 52-1. 59(m， 1H)。 b.制备3- (8-苄基-8-氮杂双环「3. 2. 1]辛_2_烯_3_基)苯甲酰胺
向前一步骤的粗产物中添加THF(420mL)，且用氮气净化溶液5分钟。向2L烧瓶 中添力口 3-氨甲酰基苯基硼酸(98% ，33. 0g，200mmol)、乙酸钯(II) (98%，0. 46g，2翻l)、1， 1' _双(二苯基膦基)二茂铁(97%， 1. lg，2mmo1)和氟化钾(34. 9g， 600mmo1)，接着添加 三氟甲烷磺酸8-苄基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-2-烯-3-基酯的THF溶液。用氮气净 化所得混合物5分钟，在氮气下加热到回流(67°C )且搅拌2小时。将反应混合物冷却到
1330。C，接着添加EtOAc(500mL)和IN NaOH(500mL)，且在22。C下搅拌混合物10分钟。分离 各层且弃去水层。用盐水(250mL)与水(250mL)的混合物洗涤有机层，且搅拌5分钟。分 离各层且弃去水层。用化2504短暂地干燥有机层，过滤，且部分地去除溶剂。在溶剂去除期 间，产物以淡黄色固体形式沉淀。过滤所得浆液(约200mL)，且用冷EtOAc (0°C ， lOOmL)洗 涤固体，在高真空下在25t:下干燥，产生淡黄色固体状的标题中间物(42. 5g)。
合并母液与上述洗液且浓縮，在5t:下搅拌所得浆液(约100mL)30分钟且过滤。 用冷EtOAc((TC，30mL)洗涤滤得的固体且在高真空下干燥，产生第二批标题中间物(7g，合 并产率78X，通过HPLC方法1测得> 98. 5%纯)。 (m/z) :[M+H]+C21H22N20计算值，319. 18 ;实验值319. 4。力NMR(CDC13，400MHz): S (ppm)7. 9(s， 1H) ，7. 63(d， J = 6. 4， 1H) ， 7. 57(d， J = 6. 4， 1H) ， 7. 21-7. 42(m，6H)，
6. 38 (d， J = 4. 4， 1H) ， 6. 13 (s， br， 1H) ， 5. 83 (s， br， 1H) ， 3. 68—3. 76 (m， 2H) ， 3. 46—3. 51 (m， 2H) ， 2. 92 (d， J = 17. 2， 1H) ， 2. 18—2. 26 (m， 1H) ， 2. 04—2. 12 (m， 2H) ， 1. 86—1. 92 (m， 1H)， 1. 58-1. 65(m， 1H)。 c.合成3-内-(8-氮杂双环「3.2. 1]辛-3-某)苯甲酰胺盐酸盐
向1L氢化容器中添加3-(8-节基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛_2_烯_3_基)苯甲 酰胺(40g，125mmo1)、 EtOH(800mL)、6M HC1 (42mL)和水(80mL)，在22。C下搅拌混合物直到 观察到完全溶解。用氮气净化反应混合物5分钟，同时历经5分钟加热到30°C 。向混合物 中添加10wt% Pd/C(50X，在水中，4g)。在大气压下用氢气净化混合物5-10分钟，同时加 热。在5(TC下，在〈5psi(〈0. 34个大气压)的氢气流下搅拌混合物5小时，导致>99% 的反应物转化(根据HPLC分析)。将溶液冷却到3(TC且经由硅藻土过滤，产生粗标题化合 物的溶液，所述粗标题化合物具有约93 : 7的内型外型比率(通过HPLC方法2)，内型 Rt = 10. 97，外型Rt二 12.67。 (m/z) : [M+H]+C14H18N20计算值，231. 15 ;实验值231. 2。
通过在3(TC下在EtOH(约80mL)中共沸蒸馏来去除粗产物中的水，得到浆液，加热 所述浆液到6(TC直到完全溶解。将溶液冷却到35t:且添加产物的晶种(0.05g)。(晶种是 根据美国申请案第12/072， 534号中所述的方法制备)。在22t:下搅拌所得浆液30分钟， 缓慢添加MTBE (120mL)，在22。C下搅拌浆液4小时且接着在(TC下搅拌1小时。过滤所得固 体，用冷EtOH洗涤且在高真空下干燥，得到白色粉末状的标题化合物(24. 5g)(产率75%， 纯度> 98. 5% ，外型异构体< 0. 4% (通过HPLC方法3)，内型Rt = 8. 67，外型Rt = 9. 43)。
(m/z) :[] +扣+(:141118^0计算值231. 15 ;实验值231.2。力NMR(d6_DMS0，400MHz): S (卯m) 9. 13 (s， br， 1H) ， 9. 03 (s， br， 1H) ， 8. 05 (s， 1H) ， 7. 93 (s， 1H) ， 7. 73 (d， J = 7. 6， 1H)，
7. 58 (d， J = 7. 6， 1H) ， 7. 40 (t， J = 7. 6， 2H) ， 3. 97 (s， 2H) ， 3. 17—3. 23 (m， 1H) ， 2. 39—2. 46 (m， 2H) ， 2. 19-2. 24 (m， 2H) ， 1. 86-1. 89 (m， 2H) ， 1. 59-1. 63 (m， 2H)。 实例2 :合成3-内-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)苯甲酰胺盐酸盐 a.制备3-氧代-8-氮杂双环「3. 2. j]辛烷_8_甲酸叔丁酯 向1L氢化容器中添加8-苄基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛_3_酮(86. lg， 400,1)、
二碳酸二叔丁酯(98. 2g， 450,1) 、10wt% Pd/C(24g， 11,1)和EtOAc (400mL)。搅拌悬浮
液且用氮气净化10分钟。在50psi氢气(3. 4个大气压)下，在2(TC下搅拌反应混合物28
小时。接着经由硅藻土过滤反应混合物。用EtOAc(100mL)洗涤湿固体滤饼。合并滤液与
洗液，且添加饱和NaHC03/盐水(1:1混合物，400mL)。分离EtOAc溶液，经Na2S04干燥且
14浓縮，产生淡黄色粘性油状物，静置固化，得到标题中间物(93g，定量产率)。 力NMR(CDC13， 400MHz) :S (卯m)4.47(s， br， 2H) ， 2. 63 (s， br， 2H) ， 2. 32 (d， J =
16. 4， 2H) ， 2. 08 (m， 2H) ， 1. 65 (t， J = 8， 2H) ， 1. 49 (s， 9H)。b.制备3-三tt甲烷磺酰氣某-8-氮杂双环「3.2. 11辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
向1L烧瓶中添加前一步骤的产物(93g，400mmo1)和THF(400mL)。在室温下搅拌 混合物直到观察到完全溶解，接着冷却到_74°C 。历经3小时将NaHMDS溶液(1M，在THF中， 460mL， 460mmo1)缓慢添加到反应容器中(温度< _70°C )。将N-苯基-双(三氟甲烷磺酰 亚胺)(164g，460mmo1)分成数份添加到反应混合物中，同时维持内部温度< _70°C 。再添加 THF(200mL)且在-74t:下搅拌混合物90分钟。将混合物升温到室温且稍加浓縮以去除约 200mL溶剂。向剩余溶液中添加1N NaOH(600mL)、己烷(200mL)和EtOAc (400mL)。分离各 层，用1N NaOH(3X200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层，经Na2S04干燥，接着浓縮。干燥残 留物且缓慢固化，得到淡黄色固体状的标题中间物(117.8g，82X产率)。
力NMR(d6-DMS0，400MHz) :S (ppm) 6. 32 (d， J = 6， 1H) ， 4. 30—4. 40 (m， 2H) ， 2. 90 (d， J = 16. 4， 2H) ， 2. 18-2. 23 (m， 2H) ， 1. 91—1. 98 (m， 2H) ， 1. 65—1. 72 (m， 2H) ， 1. 39 (s， 9H)。
c.制备3-(3-氡甲酰某苯某)-8-氮杂双环「3.2. 1]辛_2_烯_8_甲酸叔丁酯
向250mL烧瓶中添加3-三氟甲烷磺酰氧基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-2-烯-8-甲 酸叔丁酯(20g，56mmol)、3-氨甲酰基苯基硼酸(10. 2g，61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二 钯(0) (Pd2dba3) (2g， 2. 2,1)、四氟硼酸三环己基膦(PCy3HBF4) (1. 65g， 4. 4,1)和 KF (9. 8g， 168mmo1)。用氮气净化试剂5分钟，接着添加THF (120mL)和DMF (30mL)。搅拌悬浮 液且用氮气再净化5分钟，接着加热到70°C 。在7(TC下2小时后，将混合物冷却到室温且经 由硅藻土过滤。浓縮滤液且使残留物在EtOAc(350mL)与0. 5NNaOH(400mL) /盐水(50mL)之 间分溶。分离有机层且用N S04干燥。去除四分之一的溶液。将剩余溶液浓縮到约100mL， 向其中添加己烷(50mL)。观察到固体沉淀物。溶液体积縮减lOmL，添加己烷(10mL)，且在 (TC下搅拌浆液1小时。滤得固体且干燥，得到淡黄色固体状的标题中间物(8. 4g)。进一步 浓縮母液以得到更多固体沉淀物，过滤，得到额外产物(0.5g)。(合并产率66%)。
力NMR(d6_DMS0，400MHz) : S (ppm)8. 01 (s， 1H) ，7. 89(t， J = 1.6，1H)， 7. 73-7. 76 (m， 1H) ，7. 55(d， J = 8， 1H) ，7. 36-7. 42(m，2H) ，6. 62(d， J = 5. 2， 1H)， 4. 35-4. 41 (m， 2H) ， 2. 95-2. 99 (m， 1H) ， 1. 65-2. 33 (m， 5H) ， 1. 38 (s， 9H)。
d.制备3- (8-氮杂双环「3. 2. 1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺
向50mL烧瓶中添加3- (3-氨甲酰基苯基)_8_氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-烯-8-甲 酸叔丁酯(4g，12mmo1)和TFA(10mL)。在室温下搅拌混合物30分钟。浓縮溶液且在真空下 干燥残留物。观察到反应混合物中的结晶固体，接着在Ot:下在THF(约10mL)中搅拌1小 时。过滤固体，得到淡黄色固体状的标题中间物的TFA盐(2.4g)。自母液中回收额外产物 (0. 32g)(合并产率66% )。 力NMR(d6-DMS0，400MHz) :8. 96 (s， br， 2H) ， 8. 05 (s， 1H) ， 7. 96 (s， 1H) ， 7. 82 (d， J =
7. 6， 1H) ， 7. 62 (d， J = 7. 6， 1H) ， 7. 42—7. 48 (m， 2H) ， 6. 54 (d， J = 6， 1H) ， 4. 29—4. 38 (m， 2H)，
3. 03-3. 08 (m， 2H) ， 2. 65 (d， J = 18， 1H) ， 2. 05-2. 22 (m， 3H) ， 1. 83-1. 89 (m， 1H)。 e.合成3_内-(S-氮杂双环「3.2. 1]辛_3_基)苯甲酰胺盐酸盐 向25mL烧瓶中添加三氟乙酸3-(8-氮杂双环[3.2. 1]辛_2_烯_3_基)苯甲酰
15胺(0. 25g，0. 7mmol)、Et0H(5mL)和水(0. 5mL)。在室温下搅拌混合物且用氮气净化。向溶 液中添加10wt% Pd/C(0. 025g)且用氢气净化混合物5分钟。接着，将混合物加热到50°C 且在氢气球下搅拌16小时。将混合物冷却到室温且经由硅藻土过滤。用Et0H(10mL)洗涤 滤饼，合并液体并浓縮到约lmL，得到粗标题产物，所述标题产物具有93 : 7的内型/外型 异构体比率(通过HPLC方法3)，内型Rt = 8. 67，外型Rt = 9. 43。 (m/z) : [M+H]+C14H18N20 计算值231. 15 ;实验值231.4。 向粗产物中添加浓HC1 (约0. lmL)，并将反应混合物加热到6(TC直到完全溶解。 冷却溶液到35t:并添加晶种(约2mg)。(如实例1中所述而获得晶种)。将浆液进一步冷 却到室温，并添加MTBE (2mL)。在室温下搅拌桨液约2小时，接着在(TC下搅拌30分钟。过 滤固体，得到标题化合物(约0. 13g，外型异构体〈0. 4% (通过HPLC方法3)，内型Rt = 8. 67，外型Rt = 9. 43) 。 (m/z) : [M+H]+C14H18N20计算值231. 15 ;实验值231. 4。
实例3 :合成3-(8-苄基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_2_烯_3_基)苯甲酰胺
a.制备甲苯-4-磺酸8-苄某_8_氮杂双环「3. 2. 1]辛_2_烯_3_某酯
向1L烧瓶中添加8-苄基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛_3_酮(12. 9g，60mmo1)和 THF(100mL)。在室温下搅拌混合物直到观察到完全溶解，接着冷却到_30°C 。历经30分钟 将双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)溶液(1M，在THF中，69mL，69mmo1)添加到反应溶 液中。在-25士5t:下搅拌溶液l小时。在-7士3t:的温度下，添加对甲苯磺酸酐(22.5g， 69mmo1)于THF(150mL)中的溶液到反应混合物中。在-1(TC到l(TC下搅拌所得溶液1小 时。向溶液中添加Et0Ac(250mL)和1N NaOH(200mL)，在室温下搅拌溶液5分钟。分离有 机层，相继用0. 5N NaOH(200mL) 、1 : 1盐水水(200mL)洗涤。经Na2S04干燥有机层且浓 縮，得到黄色固体残留物。使固体在己烷(40mL)/痕量EtOAc(〈5mL)中成浆且过滤，得到 标题中间物(19. lg，86X产率)。 (m/z) : [M+H]+C21H23N03S计算值370. 15 ;实验值370. 2。力NMR(CDC13，400MHz): S (卯m) 7. 84-7. 86 (m， 2H) ， 7. 21-7. 37 (m， 7H) ， 5. 4 (dt， J = 5. 6， 1. 6， 1H) ， 3. 58 (d， J = 1. 2， 2H) ， 3. 24-3. 32 (m， 2H) ， 2. 58—2. 63 (m， 1H) ， 2. 46 (s， 3H) ， 2. 05—2. 13 (m， 1H) ， 1. 89—1. 95 (m， 1H) ， 1. 70-1. 77 (m， 2H) ， 1. 41-1. 49 (m， 1H)。 b.合成3- (8-苄基-8-氮杂双环「3. 2. 1]辛_2_烯_3_基)苯甲酰胺
向100mL圆底烧瓶中添加甲苯_4_磺酸8_苄基_8_氮杂双环[3. 2. 1] 辛-2-烯-3-基酯(0. 75g，2mmol)、3-氨甲酰基苯基硼酸(0. 36g， 2. 2mmo1)、 Pd2dba3(0. 055g，0. 06mmol) 、 1， 5_双(二苯基膦基)戊烷(0. 053g，0. 12mmol)和CsF(O. 91， 6mmo1)。用氮气净化反应混合物5分钟，且添加THF(8mL)禾P 1. 5mLDMF(1. 5mL)。在室温下 搅拌悬浮液且用氮气再净化5分钟，接着加热到68t:。在6『C下21小时后，冷却反应混合 物到室温且在EtOAc (20mL)与1N NaOH(20mL)之间分溶。用1 : 1盐水水(2X20mL)洗 涤有机层且经化2504干燥。浓縮有机层到7-8mL，产生浆液，过滤，得到灰白色固体状的标 题化合物(0. 41g，64X产率)。(m/z) : [M+H]+C21H22N20计算值319. 18 ;实验值319. 4。
实例4 :合成3-内-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)苯甲酰胺盐酸盐
a.合成3_内-(S-氮杂双环「3.2. 1]辛_3_基)苯甲酰胺盐酸盐
向氢化容器中添加3-(8-节基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺 (5g， 15. 7,1) 、 EtOH(100mL)和6N HC1 (7. 5mL)。在室温下搅拌混合物且用氮气净化5分
16钟。向溶液中添加10wt% Pd/C(0. 5g)且用氢气净化混合物5分钟。将混合物加热到50°C， 且在这一温度下在20psi (1. 36个大气压)的氢气流下搅拌40小时，以约95%转化率产生 标题化合物，所述化合物具有85 : 15的内型/外型异构体比率(根据HPLC方法2)(内型 Rt = 10.97，外型Rt = 12.67)。冷却混合物到室温且经由硅藻土过滤。浓縮母液，得到粗 标题产物。b.使3-内-(S-氮杂双环「3. 2. 1]辛-3-某)苯甲酰胺盐酸盐结晶 向前一步骤的粗产物中添加Et0H(20mL)，且将反应混合物加热到6(TC直到完全
溶解。冷却溶液到3(TC，此时添加标题化合物的晶种(约10mg)。(晶种是如实例1中所述
而获得)。在搅拌下冷却浆液到室温，且在室温下搅拌过夜。观察到晶体沉淀物。向浆液中
添加MeTHF(15mL)且在室温下再搅拌桨液4小时，过滤，得到标题化合物(2. lg，50X产率，
0. 3%外型异构体(通过HPLC方法2)(内型Rt = 10. 97，外型Rt = 12. 67))。 虽然本发明已参考其具体实施例加以描述，但所属领域的技术人员应了解，可在
不背离本发明的真实精神和范畴的情况下做出各种修改且可代入等效物。此外，为使特定
情境、物质、相关组成、方法、方法步骤适应本发明的目的、精神和范畴，可做出诸多修饰。所
有这类修饰都打算属于随附权利要求书的范畴内。此外，上文中所列举的所有公开案、专
利和专利文献都以全文引用的方式并入本文中，其并入程度如同以引用的方式单独并入一般。
1权利要求
一种制备化学名称为3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的式1化合物或其盐的方法所述方法包含(a)用非反应气体净化包含式3化合物和酸的反应容器其中P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基，(b)向所述反应容器中添加钯金属催化剂；(c)用氢气净化所述反应容器；和(d)以小于约0.5个大气压的压力向所述反应容器供应氢气，使得所述反应容器内的总压力小于约1.5个大气压，以产生式1化合物或其盐。F2008800242022C00011.tif,F2008800242022C00012.tif
2. 根据权利要求1所述的方法，其中P1为苄基。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述酸为盐酸。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述方法进一步包含将步骤(d)的产物转化为结 晶型。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述式l化合物的盐中外型异构体的百分比小于 约0. 5%。
6. —种制备化学名称为3-内-(S-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的式1化合 物或其盐的方法所述方法包含(a)使式5化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基且-0RX表示磺酸根离去基团，与式4化合物<formula>formula see original document page 3</formula>在钯催化剂和膦配体存在下接触<formula>formula see original document page 3</formula>以提供式3化合物(b)用非反应气体净化包含式3化合物和酸的反应容器； (C)向所述反应容器中添加钯金属催化剂；(d) 用氢气净化所述反应容器；禾口(e) 以小于约0. 5个大气压的压力向所述反应容器供应氢气，使得所述反应容器内的 总压力小于约1. 5个大气压，以产生式1化合物或其盐。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中P1为苄基且-0RX为三氟甲烷磺酸根。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(a)中，所述钯催化剂为乙酸钯(II)或三 (二亚苄基丙酮)二钯(O)，且所述膦配体为l，l'-双(二苯基膦基)-二茂铁、四氟硼酸 三环己基膦或l，5-双(二苯基膦基)戊烷。
9. 根据权利要求7所述的方法，其中所述酸为盐酸，且其中所述方法进一步包含将步 骤(e)的产物转化为所述式1化合物的结晶盐酸盐。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述式1化合物的盐中外型异构体的百分比小于 约0. 5%。
11. 一种制备化学名称为3-内-(8-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的式l化 合物或其盐的方法所述方法包含在钯金属催化剂存在下，氢化化学名称为3-(8-氮杂双环[3. 2. 1] 辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺的式2化合物或其酸式盐且当所述式2化合物呈游离碱形式时，在酸存在下，氢化所述式2化合物或其酸式盐， 以提供式1化合物或其盐。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述方法是在酸存在下进行，且所述产物为所 述式1化合物的盐。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述酸为盐酸，且所述产物为所述式1化合物的盐酸盐。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述方法进一步包含使所述式1化合物的盐酸 盐结晶。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述式1化合物的盐中外型异构体的百分比小 于约O. 5%。
16. —种制备式3化合物的方法在钯催化剂和膦配体存在下接触，以提供式3化合物。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中P1为苄基且-Off为三氟甲烷磺酸根。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中在步骤(a)中，所述钯催化剂为乙酸钯(II)或 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，且所述膦配体为1 ， 1'-双(二苯基膦基)_ 二茂铁、四氟硼 酸三环己基膦或l，5-双(二苯基膦基)戊烷。
19. 一种式2化合物其中P1为氨基保护基，所述方法包含 (a)使式5化合物其中-Off表示磺酸根离去基团，与式4化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其化学名称为3-(8-氮杂双环[3
20. —种式3化合物2.1]辛烯-3-基)苯甲酰胺。其中P1为氨基保护基。
21. 根据权利要求20所述的化合物，其中P1为苄基或叔丁氧羰基。
22. —种式5化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中P1为苄基且-0RX为磺酸根离去基团。
23. —种增加3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺样本的内型取向的 立体特异性的方法，所述样本包含超过约10%的3-外-(S-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3-基) 苯甲酰胺，其中3-内-(8-氮杂双环[3. 2.1]辛-3-基)苯甲酰胺与3-外-(8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺都呈盐形式，所述方法包含(a) 加热所述3-内-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺样本与醇的混合物直 到观察到完全溶解，以产生反应溶液；(b) 冷却所述反应溶液，添加3-内-(8-氮杂双环[3. 2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的晶 种，且搅拌直到观察到沉淀物；禾口(c) 添加2-甲基四氢呋喃到所述反应溶液中且搅拌直到沉淀实质上完成，以提供包 含少于约2%的3-外-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的3-内-(8-氮杂双环 [3. 2.1]辛-3-基)苯甲酰胺。
全文摘要
本发明提供一种通过在受控条件下氢化氨基受保护的3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺中间物，来制备3-内-(S-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的有效方法，其中氨基保护基可通过催化氢化作用去除。
文档编号C07D451/02GK101743245SQ200880024202
公开日2010年6月16日 申请日期2008年7月15日 优先权日2007年7月20日
发明者丹尼尔·D·朗, 于颖, 皮埃尔-让·科尔松, 约安娜·斯特贾德斯 申请人:施万制药