专利名称：取代的芳基*唑和它们的应用的制作方法
取代的芳基噁唑和它们的应用本申请涉及新的取代的芳基噁唑衍生物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或 预防疾病的应用和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，优选对于治疗和/或预防心血 管病和代谢疾病的药物的应用。腺苷，一种嘌呤核苷，存在于所有的细胞中和通过大量生理学和病理生理学刺激 释放。腺苷作为在腺苷5'-单磷酸酯(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸降解期间的中间体胞内 形成，但是它可以由细胞释放，无论在哪种情况下它通过与特定的受体结合作为象荷尔蒙 的物质或者神经递质起作用。在含氧量正常的条件下，在细胞间隙中游离的腺苷的浓度是非常低的。然而，在局 部缺血或者含氧量低的条件下，在受影响的脏器中腺苷的细胞外的浓度显著增加。因此，已 知，例如，腺苷抑制血小板凝聚并且增加对冠状动脉的供血。此外，它对血压，对心率，对神 经递质的释放和对淋巴细胞分化起作用。在脂肪细胞中，腺苷能抑制脂解，因此降低血中游 离脂肪酸和甘油三酯的浓度。腺苷的这些作用的目的是增加受影响脏器的供氧和/或减少这些脏器的代谢作 用以便调整在局部缺血或者含氧量低的条件下脏器的代谢到脏器的供血。腺苷的作用通过特定的受体调节。迄今为止，亚型Al，A2a, A2b和A3是已知的。 根据本发明，“腺苷_受体_选择性的配体”是选择性地与一种或者多种腺苷受体的亚型结 合的物质，因此或者模仿腺苷的作用(腺苷激动剂)或者阻遏它的作用(腺苷拮抗剂)。这些腺苷受体的作用通过信使cAMP胞内调节。在腺苷与A2a或者A2b受体结合 的情况下，胞内cAMP通过与结合膜的腺苷酸环化酶的激活增加，而通过抑制腺苷酸环化酶 腺苷与A1或者A3受体的结合导致胞内cAMP浓度的减少。在心血管系统中，腺苷受体的激活的主要的结果是心动过缓，通过A1受体的心 抗缺血的减弱收缩和保护(“预适应”)，通过A2a和A2b受体的血管的扩张和通过A2b受 体成纤维细胞和平滑肌细胞增殖的抑制。在A1激动剂(优选通过&蛋白偶联)情况下，观察到胞内cAMP浓度的减少(优 选通过毛喉素腺苷酸环化酶的直接预刺激后)。相应地，A2a和A2b激动剂(优选通过&蛋 白偶联)导致细胞中cAMP浓度的增加和A2a和A2b拮抗剂导致细胞中cAMP浓度的减少。 在A2受体情况下，通过毛喉素腺苷酸环化酶直接预刺激无益。在人类中，通过特定的A1激动剂A1受体的激活导致依赖速率的心率的降低，对血 压没有任何影响。因此，选择性的A1激动剂可尤其对于治疗心绞痛和心房纤维性颤动适
口 o通过腺苷或者特定的A2b激动剂A2b受体的激活，通过血管的扩张，导致血压的降 低。血压的降低伴随有反射性的心率增加。增加的心率可以通过使用特定的A1激动剂激 活A1受体降低。选择性的Al/A2b激动剂对血管系统和心率的联合作用因此导致全身血压降低， 没有相关的心率增加。例如对于治疗人类中的高血压可以使用具有这种药理学性质的双重 Al/A2b激动剂。
在脂肪细胞中，Al和A2b受体的激活导致脂解的抑制。因此，Al和Al/A2b激动剂 对脂类代谢的选择性或者联合作用导致游离脂肪酸和甘油三酯的降低。这样，在遭受新陈 代谢的病人中和在糖尿病患者中，降低的脂质导致较低的胰岛素抵抗力和改善的症状。上面提到的受体选择性可以通过该物质对细胞系的作用测定，该细胞系，用相应 cDNA稳定转染后，表达所讨论的受体亚型[参见出版物M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A.Jacobson, G. L. Stiles,"Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Aladenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directedmutagenesis，，，J. Biol. Chem. 267(1992)，10764-10770 页，其公开在此全部 插入作为参考]。该物质对这种细胞系的作用可以通过生化测定胞内信使cAMP监控[看到出 版物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, “Comparative pharmacology of humanadenosine receptor subtypes-characterization of stably transfected receptorsin CHO cells ‘‘， Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998)，1-9页，其公开在此全部插入作为参考]。由现有技术已知的“腺苷_受体_特定的”配体主要是基于天然的腺苷的衍生 物[S.-A. Poulsen 禾口 R. J. Quinn, "Adenosine receptors :Newopportunities for future drugs",Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)，619—641 页]。然而，具有这类结 构的腺苷配体中的大多数具有它们的作用不是真正地受体_特定的，它们的活性小于天然 的腺苷的活性或者它们口服后仅仅具有非常弱的活性的缺点。因此，它们主要仅仅用于实 验目的。WO 01/25210, WO 02/070484和WO 02/070485公开了作为腺苷受体配体用于治疗 病症的取代的2-硫代-或者2-氧基-3，5-二氰基-4-苯基-6-氨基吡啶。WO 03/053441 具体描述了作为腺苷Al受体的选择性配体的特别取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-苯 基-6-氨基吡啶，和WO 2006/027142要求保护作为双重腺苷Al/A2b激动剂用于治疗高血 压和其它的心血管病症的取代的苯基氨基噻唑衍生物。然而，人们发现这些化合物的一些 具有缺点，这些缺点相对它们的物理化学性质，例如它们的溶解性和/或成配方能力，或者 相对它们的体内性质，例如它们的药效动力学性状，它们的剂量-活性关系和/或它们的代 谢途径。此外，WO 01/62233公开了多种吡啶和嘧啶衍生物和它们作为腺苷受体调质的应 用。在EP 1 302 463-A1中要求保护作为依赖钙的钾通道开启工具用于治疗泌尿疾病的取 代的3，5- 二氰基吡啶。WO 2004/054505要求保护作为MK 2抑制剂用于治疗TNFa-调节的 病症的氨基氰基吡啶衍生物的应用。在US 2005/0182105中描述了作为雄激素受体调质的 4-芳基_或者4-杂芳基-取代的氨基氰基吡啶的应用。本发明的目的是提供新的化合物，其作为腺苷Al受体的选择性的激动剂或者作 为腺苷Al和A2b受体的选择性的双重激动剂并且其本身适于治疗和/或预防特别是心血 管疾病，例如高血压，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭和心房纤维性颤动，新陈代谢的综合征， 糖尿病和异常脂肪血症和适于在移植和外科手术期间保护脏器，和其另外与由现有技术已 知的化合物相比具有改进的治疗性质。本发明提供了具有下式(I)的化合物
权利要求
具有下式(I)的化合物其中A代表O或者S，R1代表氢或者(C1 C4) 烷基，R2代表氢或者可以被羟基，(C1 C4) 烷氧基或者最高被氟三次取代的(C1 C4) 烷基或者R1和R2彼此连接和连同它们连接的碳原子形成环丙烷或者环丁烷环，R3代表氢，卤素或者(C1 C4) 烷基，R4和R5是相同的或者不同的并且彼此独立地代表氢或者可以被相同的或者不同的选自以下的取代基一 或者二取代的(C1 C6) 烷基羟基，(C1 C4) 烷氧基，氨基，一 (C1 C4) 烷基氨基，二 (C1 C4) 烷基氨基，羧基，(C1 C4) 烷氧基羰基和4 ～7 元杂环，其中提到的杂环包含一个或者两个选自N，O和S的环杂原子并且对它说来可以被相同的或者不同的选自以下的取代基一 或者二取代(C1 C4) 烷基，羟基，氧代和(C1 C4) 烷氧基，或者R4和R5连同它们连接的氮原子形成4 ～7 元杂环，其包含进一步的选自N，O和S的环杂原子并且其可以被相同的或者不同的选自以下的取代基一 或者二取代(C1 C4) 烷基，羟基，氧代和(C1 C4) 烷氧基，和(i)R6代表(C6 C10) 芳基或者具有最高三个选自N，O和S的环杂原子的5 ～10 元杂芳基，该基团可以在每一种情况下被相同的或者不同的选自以下的取代基一 三取代卤素，硝基，氰基，(C1 C4) 烷基，三氟甲基，羟基，(C1 C4) 烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一 (C1 C4) 烷基氨基羰基，(C1 C4) 烷氧基羰基和羧基，和R7代表氢，氟，氯，(C1 C4) 烷基，三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基羰基，羧基或者苯基，其中(C1 C4) 烷基可以被羟基或者(C1 C4) 烷氧基取代和苯基可以被卤素，氰基，(C1 C4) 烷基或者三氟甲基取代，或者(ii)R6代表氢或者(C1 C4) 烷基和R7代表苯基或者具有最高两个选自N，O和S的环杂原子的5 或者6 元杂芳基，该基团可以在每一种情况下被相同的或者不同的选自以下的取代基一 或者二取代卤素，氰基，(C1 C4) 烷基和三氟甲基，或者它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。FPA00001009034000011.tif
2.权利要求1的具有式(I)的化合物，其中 A代表0或者S，R1代表氢或者甲基，R2代表氧，甲基，羟基甲基，甲氧基甲基或者三氟甲基， R3代表氢，氟或者甲基，R4代表氢或者可以被相同的或者不同的选自羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基， 一 -(C1-C4)-烷基氨基，二 - (C1-C4)-烷基氨基，羧基和4- 6-元杂环的取代基一-或者二 取代的(C1-C4)-烷基，其中提到的杂环包含一个或者两个选自N和0的环杂原子并且对它说来可以被相同的 或者不同的选自甲基，羟基和甲氧基的取代基一 _或者二取代， R5代表氢或者甲基， 或者R4和R5连同它们连接的氮原子形成4- 6-元杂环，其可以包含进一步的选自N禾口 0 的环杂原子并且其可以被相同的或者不同的选自以下的取代基一-或者二取代甲基，羟 基和甲氧基， 和⑴R6代表苯基，吡啶基或者噻吩基，其可以在每一种情况下被相同的或者不同的选自以 下的取代基一一三取代氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧 基，一 -(C1-C4)-烷基氨基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基和羧基， 禾口R7代表氢，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基羰基，羧基或者可以被氟或者氯取 代的苯基， 或者( ) R6代表氢， 禾口R7代表可以被相同的或者不同的选自以下的取代基一-或者二取代的苯基氟，氯，氰 基，甲基和三氟甲基，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.权利要求1或者2的具有式(I)的化合物，其中 A代表0或者S，R1代表氢或者甲基，R2代表氢，甲基，羟基甲基或者三氟甲基，R3代表氢或者氟，R4代表氢或者可以被相同的或者不同的选自羟基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基 氨基和二乙基氨基的取代基一-或者二取代的(C1-C4)-烷基， R5代表氢或者甲基， 或者R4和R5连同它们连接的氮原子形成氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基或者哌啶子基环，其 中每个可以被羟基取代，或者形成吗啉代环，R6代表苯基或者噻吩基，其在每一种情况下可以被相同的或者不同的选自以下的取代 基一 _或者二取代氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基和羧基， 禾口R7代表氧，甲基，三氟甲基，甲氧基羰基或者羧基， 和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.制备在权利要求1-3任何一项中定义的具有下式(I)的化合物的方法，其特征在于 具有下式(II)的化合物
5.在权利要求1-3任何一项中定义的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
6.在权利要求1-3任何一项中定义的化合物对于制备用于治疗和/或预防高血压，冠 心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的药物的应用。
7.在权利要求1-3任何一项中定义的化合物对于制备用于治疗和/或预防糖尿病，新 陈代谢综合征和异常脂肪血症的药物的应用。
8.包含与一种或者多种惰性的、无毒的、药学合适的助剂结合的在权利要求1-3任何 一项中定义的化合物的药物。
9.包含在权利要求1-3任何一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或者多种选 自以下的进一步的活性化合物结合改进脂类代谢的活性化合物，抗糖尿病药，抗高血压药 和抗血栓药。
10.权利要求8或者9的药物，用于治疗和/或预防高血压，冠心病，急性冠状动脉综合 征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤。
11.权利要求8或者9的药物，用于治疗和/或预防糖尿病，新陈代谢综合征和异常脂肪血症。
12.使用有效量的至少一种在权利要求1-3任何一项中定义的化合物或者在权利要求 8-10任何一项中定义的药物治疗和/或预防在人和动物中的高血压，冠心病，急性冠状动 脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的方法。
13.使用有效量的至少一种在权利要求1-3任何一项中定义的化合物或者在权利要求 8，9和11任何一项中定义的药物治疗和/或预防在人和动物中的糖尿病，新陈代谢综合征 和异常脂肪血症的方法。
全文摘要
本申请涉及新的取代的芳基噁唑衍生物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，优选对于治疗和/或预防心血管病和代谢疾病的药物的应用。
文档编号C07D413/12GK101939317SQ200880100206
公开日2011年1月5日 申请日期2008年7月17日 优先权日2007年7月27日
发明者A·瓦卡洛波洛斯, B·阿雷特-科珀, D·朗, D·梅博姆, F·塞斯梅尔, J·科德尼奇, K·滋梅曼恩, P·内尔, W·赫斯奇 申请人:拜耳先灵制药股份公司