制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法

专利名称：制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法
专利说明制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法 本发明涉及一种制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法以及本发明方法中经历过或使用过的相应的中间体和起始化合物。本发明还提供制备相应的中间体和起始化合物的方法。
被特定取代的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物从EP 0 539 588A1中已知为具有杀虫活性的化合物。此外，专利申请WO 2007/115644、WO2007/115643和WO 2007/115646也描述了相应的具有杀虫活性的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物。
通常，烯胺羰基化合物由特窗酸和一种胺根据下面的方案1合成。例如，EP 0 539 588A1和Heterocycles Vol.27，No.8，第1907至1923页(1988)中描述了这种方法。
方案1
此方法的一个具体缺点是需要用无水特窗酸作为起始物质，然而无水特窗酸的制备既不便又昂贵。
例如，特窗酸通常由乙酰乙酸乙酯经过溴化继而氢化制备(参见Synthetic Communication，11(5)，第385至390页(1981))。由乙酰乙酸乙酯生成的特窗酸的总产率小于40％，这使得从工业角度来看该方法相对无吸引力。
CH专利503 722描述了另一种制备特窗酸的方法。在此方法中，4-氯乙酰乙酸乙酯与一种芳香胺反应生成3-芳基氨基巴豆酰内酮，然后通过无机酸处理而释放出特窗酸。此方法的一个缺点是特窗酸的分离仅可通过高真空升华进行，这也使得从工业角度来看该方法也相对没有吸引力。
EP 0 153 615A中描述了另一种制备特窗酸的方法，其中起始物质为2，4-二氯乙酰乙酸酯。该同样是多级且复杂的方法同样仅能得到65％的中等总产率的所需化合物。
Tetrahedron Letters，No.31，第2683和2684页(1974)描述了特窗酸以及相应的烯胺羰基化合物的制备。该文所述的合成方法在下面的方案2中再现。所用的反应物为丁炔二酸二甲酯。
方案2
此方法的缺点是30％的较低总产率并需要使用昂贵的反应物例如氢化铝锂(LiAlH4)作为试剂。
现有技术中还已知一种由特窗酸甲酯制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法(J.Heterocyclic Chem.，21，1753(1984))。对于此方法，所用的起始材料是昂贵的4-溴-3-甲氧基丁-3-烯羧酸酯。
另一种方法由4-氯乙酰乙酸酯进行，其与胺反应(Heterocycles，Vol.27，No.8，1988，第1907至1923页)。生成氨基呋喃的反应在一步中进行。在此步骤中，将胺与冰醋酸一起加入4-氯乙酰乙酸酯的苯溶液中，并将所得混合物回流加热数小时。此合成方法中4-甲基氨基-2(5H)-呋喃酮的产率只有40％。
EP 0 123 095A公开了一种由3-氨基-4-乙酰氧基巴豆酸酯制备特窗酰胺(tetronamide)的方法。3-氨基-4-乙酰氧基巴豆酸酯昂贵且制备不便，所以通过此方法进行在经济上可行的合成是不可能的。
另一种由丙二酸酯和氯乙酰氯制备特窗酸的方法已知于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1972)，No.9/10，第1225至1231页。此方法得到产率43％的想要的目标化合物。
前述国际专利申请WO 2007/115644描述了4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备，例如通过4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基]呋喃-2(5H)-酮与3-溴-1，1-二氯丙-1-烯的反应制备4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3，3-二氯丙-2-烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)-酮(参见制备实施例，方法2，实施例(3))。PCT/EP2007/002386也描述了4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备，例如通过4-[(2-氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮与2-氯-5-氯甲基吡啶的反应制备4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3，3-二氯丙-2-烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)-酮(参见制备实施例，方法3，实施例(4))。所述反应优选地用氢化锂或氢化钠进行。这些底物通常是昂贵的，并且同时因为安全原因而难以处理。相反，在本发明的方法中使用从安全角度来看较简单处理并且便宜的碱，如NaOH。
本发明的一个目的是提供一种新的、经济上可行的制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物和制备用于此方法的起始化合物的方法。
因此本发明提供一种制备通式(IVa)或(IVb)化合物的方法，
其中 A为吡啶-2-基或吡啶-4-基，或为任选地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位取代的吡啶-3-基，或为任选地被氯或甲基6-位取代的哒嗪-3-基，或为吡嗪-3-基，或为2-氯吡嗪-5-基，或为任选地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者 A为一种任选地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任选地被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任选地被氟和/或氯取代)或C1-C3-烷磺酰基(其任选地被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基基团， 或者 A为一种
其中 X为卤素、烷基或卤代烷基， Y为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基或氰基， R1为烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代环烷基烷基或芳基烷基， R2为C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，优选为C1-C6烷基，更优选为甲基或乙基，并且 Hal为氯、溴或碘， 所述方法的特征在于 通式(II)的4-卤代乙酰乙酸酯
其中R2和Hal各自如上定义， a)与一种式(IIIa)的胺进行反应生成式(IVa)化合物，
其中R1如上定义； 或者 b)与一种式(IIIb)的胺进行反应生成式(IVb)化合物， H2N-CH2-A(IIIb) 其中A如上定义。
本发明还提供一种制备通式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法
其中 A和R1各自如上定义， 所述方法的特征在于，通式(II)的4-卤代乙酰乙酸酯
其中R2和Hal各自如上定义， a)与一种式(IIIa)的胺进行反应生成式(IVa)化合物，
其中R1如上定义，
然后式(IVa)化合物在存在一种溶剂的情况下进行热环化，生成式(Va)化合物，
并且式(Va)化合物在最后一步中与式(VIa)化合物进行反应生成式(I)化合物； A-CH2-E(VIa) 其中A如上定义并且E为一种离去基团， 或者 b)与一种式(IIIb)的胺进行反应生成式(IVb)化合物， H2N-CH2-A(IIIb) 其中A如上定义
然后式(IVb)化合物在存在一种溶剂的情况下进行热环化以生成式(Vb)化合物
并且式(Vb)化合物在最后一步中与式(VIb)化合物进行反应生成式(I)化合物， R1-E (VIb) 其中R1如上定义并且E为一种离去基团。
可能的离去基团E为卤素，如氯、溴或碘，或活化的羟基化合物如甲磺酰基、甲苯磺酰基或SO2Me。
令人惊奇的是，式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯可在本发明条件下以很好的产率且高纯度制备，由此本发明的方法克服了上文所述的缺点。与现有技术中已知的以4-氯乙酰乙酸酯为原料并使其与胺反应的方法(Heterocycles，Vol.27，No.8，1988，1907-1923)相比，通过本发明方法获得的产率翻倍。与WO 2007/115644中所述的制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法(见上)相比，通过本发明方法获得的产率显著地增加。
本发明还提供式(IVa)或(IVb)的化合物

其中 Hal为氯，并且 R1、A和R2各自如上定义。
本发明方法的产物由总体上由式(I)定义。以下阐明上述式(I)中所示基团的优选的、特别优选的和极特别优选的取代基以及范围。
A优选为6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-哒嗪-3-基、6-甲基-1，4-哒嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5，6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。
R1优选为任选地被氟取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基、C3-C5环烷基、C3-C5环烷基烷基或烷氧基烷基。
A特别优选为6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1，4-哒嗪-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
R1特别优选为甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、环丙基、烷氧基烷基，2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2-氟环丙基。
A极特别优选为6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基或5，6-二氯吡啶-3-基。
R1极特别优选为甲基、乙基、正丙基、正丙-2-烯基、正丙-2-炔基、环丙基、甲氧基乙基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基。
本发明方法可通过下面的方案3a和3b说明 方案3a
方案3b
在本发明的上下文中，“烷基”被定义为直链或支链的C1-12烷基如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基等；优选C1-6烷基，特别优选C1-4烷基。
“烯基”被定义为含有至少一个双键的直链或支链C2-12烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1，3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，4-己二烯基等；优选C2-6烯基，特别优选C2-4烯基。
“炔基”被定义为含有至少一个三键并任选地还含有一或多个双键的C3-12炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基；优选C3-6炔基，特别优选C3-4炔基。
“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“卤代烷基”、“环烷基烷基”、“卤代环烷基烷基”、“芳基烷基”基团和类似基团中的各个烷基组成部分被定义为上述的“烷基”。这也适用于含有烯基或炔基组成部分的基团。
“环烷基”被定义为C3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；优选C3-6环烷基。
“芳基”被定义为含有6-14个碳原子的芳香基团；优选苯基。
“芳基烷基”被定义为，例如，苄基、苯乙基或α-甲基苄基；优选苄基。
“卤素”被定义为氟、氯、溴或碘；优选氟或氯。
“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代环烷基”、“卤代环烷基烷基”基团和类似基团中的每个卤素组成部分被定义为上述的“卤素”。
依照本发明使用的4-卤代乙酰乙酸酯为通式(II)化合物
其中R2为C1-C12-烷基、C5-C8芳基或烷基芳基，优选为C1-C6烷基，更优选为甲基或乙基，并且Hal为Cl、Br或I，优选Cl或Br，更优选Cl。
所述4-卤代乙酰乙酸酯化合物市售可得或者可容易地通过文献记载的方法制备(Organic Syntheses(1973)，53，1882；美国专利No 4,468,356)。
所述4-卤代乙酰乙酸酯可在存在一种溶剂的情况下或以本体方式与式(IIIa)或(IIIb)的胺反应以生成式(IVa)或(IVb)的化合物。优选在一种溶剂中进行所述反应。合适的溶剂选自，例如，脂族和芳香族烃，如正己烷、苯、甲苯和二甲苯，其可被氟和氯原子取代(如二氯甲烷(methylenechloride，dichloromethane)、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯)；醚类，如乙醚、苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、乙二醇二甲醚(dimethylglycol)或THF；腈类如甲基腈、丁基腈或苯基腈；以及醇类如乙醇或异丙醇。优选的溶剂为甲苯或甲苯与乙醇的混合物。
式(IIIa)和(IIIb)的胺市售可得或者可通过文献记载的方法制备(参见2-氟乙胺美国专利4030994(1977)；3-氟正丙基胺US 6252087B1；3，3-二氟丙-2-烯基胺盐酸盐WO 2001/007414A1；3，3-二氯丙-2-烯基胺DE2747814；2-氯-2-氟环丙基胺、2，2-二氯环丙基胺K.R.Gassen，B.Baasner，J.Fluorine Chem.49，127-139，1990；其中R1为烷基的式(IIIa)或(IIIb)化合物、伯胺参见例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，vol.XI/1，4th ed.1957，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，第648页；M.L.Moore in“The Leuckart Reaction”于Organic Reactions，vol.5，2nd ed.1952，New York，John Wiley&Sons，Inc.London中)。
式(IVa)和(IVb)化合物以一种E/Z混合物的形式存在。

为使式(II)化合物与式(IIIa)或(IIIb)的胺反应，可任选地加入一种路易斯酸作为催化剂。路易斯的实例为乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸。优选使用乙酸。
式(III)的胺也可以盐的形式使用。这使得可免除或减少路易斯酸的添加。
式(II)化合物与式(IIIa)或(IIIb)的胺的反应可在降低的压力、标准压力或升高的压力下且在-20℃到200℃的温度下进行；优选地在标准压力下且在-20℃到60℃、更优选地10℃-40℃、最优选地10℃-30℃的温度下进行该反应。因此本发明还提供一种制备式(IVa)或(IVb)化合物或制备式(I)化合物的方法，其中式(II)化合物在-20℃到60℃下与式(IIIa)的胺或式(IIIb)的胺反应。反应时间介于0.5-10小时之间；更长的反应时间没有不利影响。所述溶剂可通过蒸馏或在介于20℃到35℃的温度下减压而除去。
将式(IVa)或(IVb)化合物环化为式(Va)或(Vb)化合物的反应可在一种惰性溶剂中进行。合适的溶剂选自，例如，脂族和芳香族烃，如正己烷、苯、甲苯和二甲苯，其可被氟和氯原子取代(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯)；醚类，如苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、乙二醇二甲醚或THF；腈类如甲基腈、丁基腈或苯基腈；优选甲苯。
将式(IVa)或(IVb)化合物环化为式(Va)或(Vb)化合物的反应可在降低的压力、标准压力或升高的压力下且在-20℃到200℃、优选40℃到150℃的温度下进行。因此本发明还提供一种制备式(I)化合物的方法，其中在40℃到150℃下将式(IVa)化合物热环化至式(Va)化合物，并且将式(IVb)化合物热环化至式(Vb)化合物。反应时间介于1-10小时之间；更长反应时间没有不利影响。
式(Va)或(Vb)化合物通过结晶或通过除去溶剂而分离。
式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯通过使式(Va)化合物与式(VIa)化合物反应或通过使式(Vb)化合物与式(VIb)化合物反应而制备。
一些式(VIa)化合物市售可得，一些是已知的并可通过已知方法获得(例如，2-氯-5-氯甲基-1，3-噻唑DE 3 631 538(1988)，EP 446 913(1991)，EP 780 384(1997)、EP 775 700(1997)、EP 794 180(1997)、WO 9 710 226(1997)；6-氯-3-氯甲基吡啶DE 3 630 046A1(1988)、EP 373 464A2(1990)、EP 373 464A2(1990)、EP 3 934 53A2(1990)、EP 569 947A1(1993)；6-氯-3-溴甲基吡啶I.Cabanal-Duvillard等人，Heterocycl.Commun.5，257-262(1999)；6-溴-3-氯甲基吡啶、6-溴-3-羟甲基吡啶美国专利5 420 270A(1995)；6-氟-3-氯甲基吡啶J.A.Pesti等人，J.Org.Chem.65，7718-7722(2000)；6-甲基-3-氯甲基吡啶EP 302389A2、E.v derEycken等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 25，928-937(2002)；6-三氟甲基-3-氯甲基吡啶WO 2004/082616A2；2-氯-5-氯甲基吡啶JP 05239034A2)。
制备式(VIa)化合物的通用方法再现于下面的方案4中， 方案4
E为卤素，例如氯、溴、碘；甲磺酰基、甲苯磺酸基或SO2Me A如上定义。
例如，杂环羧酸(A-COOH)可通过文献记载的方法转化为相应的杂环羟甲基化合物(A-CH2-OH)，继而通过文献中的方法转化为活化的杂环羟甲基化合物(A-CH2-E，E＝甲苯磺酸基、甲磺酰基)或杂环卤代甲基化合物(A-CH2-E，E＝卤素)。所述杂环卤代甲基化合物也可使用已知于文献的合适卤化剂由相应的含有甲基基团的杂环(A-CH3)获得。
式(VIb)化合物中的一些可市售可得(参见例如，氯二氟甲烷、1-溴-2-氟乙烷、2-溴-1，1-二氟乙烷、2-溴-1-氯-1-氟乙烷、1-溴-3-氟丙烷、3-溴-1，1-二氟丙-1-烯)或通过文献记载的方法(参见例如，3-溴-1，1-二氯丙-1-烯WO 8800183A1(1988)；其中E为卤素如氯、溴和碘的通式(VIb)化合物Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，vol.V/3，GeorgThieme Verlag Stuttgart，第503页和vol.V/4第13、517页；其中E为甲磺酰基的通式(VIb)化合物Crossland，R.K.，Servis，K.L.J.Org.Chem.(1970)，35，3195；其中E为甲苯磺酸基的通式(VIb)化合物Roos，A.T.等人，Org.Synth.，Coll.Vol.I，(1941)，145；Marvel，C.S.，Sekera，V.C.Org.Synth.，Coll.Vol.III，(1955)，366)获得。
合适的离去基团E是在一般反应条件下具有合适离核性的基团。例如，卤素如氯、溴或碘，或者甲磺酰基、甲苯磺酸基或SO2Me被指定为合适的离去基团。优选氯、溴和甲磺酰基。
所述反应优选地在碱的存在下进行。合适的碱为通常用于所述反应的有机和无机碱。优选使用的碱选自，例如，碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨基化物、醇盐、乙酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐。特别优选氨基化钠、氢化钠、二异丙氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯。极特别优选氢氧化钠和氢氧化钾。因此本发明还提供一种制备式(I)化合物的方法，其中在氢氧化钠和氢氧化钾的存在下，式(Va)化合物与式(VIa)化合物反应生成式(I)化合物，并且式(Vb)化合物与式(VIb)化合物反应生成式(I)化合物。还优选叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺，吡啶，烷基吡啶如2-甲基-5-乙基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)和二氮杂二环十一碳烯(DBU)。
所用的碱与式(Va)或(Vb)的特窗酰胺的摩尔比为，例如，0.5-10、优选为0.9-6、更优选为1.0-2。原则上可使用更多量的碱，但这并非为优选的实施方案并且由于经济原因而不利。
所用的式(VIa)或(VIb)的烷基化试剂与式(Va)或(Vb)的特窗酰胺的摩尔比为，例如，0.5-3、优选为0.9-2、更优选为1.0-1.5。原则上可使用更多量的烷基化试剂，但这并非是优选的实施方案并且由于经济原因而不利。
如果合适，在式(Va)或(Vb)的特窗酰胺与式(VIa)或(VIb)的烷基化试剂的反应中，可使用一种相转移催化剂，例如季铵或鏻化合物。
式(Va)或(Vb)的特窗酰胺可与式(VIa)或(VIb)的烷基化试剂以本体方式或在一种溶剂中反应；优选地在一种选自一般反应条件下呈惰性的常规溶剂的溶剂中进行反应。优选脂族烃、脂环族烃或芳香烃，例如，石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃，例如，氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、甲基-THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；或它们的混合物。
式(Va)或(Vb)的特窗酰胺与式(VIa)或(Vb)的烷基化剂的反应可在降低的压力、标准压力或升高的压力下且在0℃到150℃的温度下进行；优选地在标准压力和10-90℃的温度下实现该反应。反应时间介于1-30小时之间；更长反应时间没有不利影响。
式(D的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的最终纯化可通过常规纯化方法进行。优选地通过结晶来进行纯化。
本发明还提供式(IVa)和(IVb)的化合物，其中Hal为Cl。


本发明的制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯以及其制备起始原料的方法在下面的实施例中进行了描述，这些实施例进一步阐明了上面的描述。然而，这些实施例不应以限制性方式解释。
制备实施例 实施例1 向300g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于519ml甲苯和200ml乙醇的溶液中加入20.8ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入188.7g的33％甲胺的乙醇溶液。随后，将所述混合物在室温下搅拌8小时，然后在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为91％的328g 4-氯-3-(甲基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于92％的产率)。
1H NMR(CDCl3，298K)δ1.25t(3H)，3.01d(3H)，4.00s(1H)，4.10q(2H)，4.67s+4.96s(1H)E/Z，8.22s(1H；NH) 实施例2 向30g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于90ml甲苯和30ml乙醇的溶液中加入2ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入8.9g乙胺。随后，将所述混合物在室温下搅拌6小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为88％的37.7g 4-氯-3-(乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于98％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.16m(6H)，2.81q+2.96q(2H)E/Z，3.32q(2H)，4.32s(2H)，4.43s+4.70s(1H)E/Z 8.3-9.3宽的(1H，NH) 实施例3 向100g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入7ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入37.3g正丙胺。随后，将所述混合物在室温下搅拌9小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为76％的140.6g 4-氯-3-(正丙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于88％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.92t(3H)，1.16t(3H)，1.56m(2H)，3.26q(2H)，4.00m(2H)，4.31s(2H)，4.44s+4.72s(1H)E/Z，7.7-8.8宽的(1H，NH) 实施例4 向100g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入7ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入38.3g异丙胺。随后，将所述混合物在室温下搅拌5小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为70％的141.8g 4-氯-3-(异丙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于82％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.16t(3H)，1.21d(6H)，3.26q(2H)，4.00m(1H)，4.34s(2H)，4.44s+4.69s(1H)E/Z，7.7-9.0宽峰(1H，NH) 实施例5 向100g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入6.7ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入48.3g正丁胺。随后，将所述混合物在室温下搅拌8小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为89％的136.6g 4-氯-3-(正丁基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于94％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.92t(3H)，1.16t(3H)，1.35m(2H)，1.52m(2H)，3.29q(2H)，4.01m(2H)，4.44s+4.72s(1H)E/Z，7.7-8.5宽的(1H，NH) 实施例6 向100g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入6.7ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入47.4g异丁胺。随后，将所述混合物在室温下搅拌8小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为79％的140.8g 4-氯-3-(异丁基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于86％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.91t(3H)，0.93t(3H)，1.17t(3H)，1.78m(1H)，3.12t(2H)，4.02q(2H)，4.31s(2H)，4.44s+4.69s(1H)E/Z，8.0-8.5宽峰(1H，NH) 实施例7 向100g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入6.7ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入46.5g 2-甲氧基乙基胺。随后，将所述混合物在室温下搅拌8小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为88％的140.8g 4-氯-3-(2-甲氧基乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于95％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.16t(3H)，3.27d(2H)，3.37s(3H)，3.46d(2H)，3.99m(2H)，4.32s(2H)，4.49s+4.72s(1H)E/Z，7.7-8.5宽峰(1H，NH) 实施例8 向100g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于300ml甲苯和100ml乙醇的溶液中加入6.7ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入65.7g苄胺。随后，将所述混合物在室温下搅拌8小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为50％的157.8g 4-氯-3-(苄基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于52％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.11t(3H)，3.95q(2H)，4.24d(2H)，4.34s(2H)，4.44s+4.72s(1H)E/Z，7.20-7.40m(5H)，8.3-8.8宽峰(1H，NH) 实施例9 向2.1g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于12ml甲苯的溶液中加入0.15ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入溶解在4ml乙醇中的2g 2-氯-5-(氨基甲基)吡啶。随后，将所述混合物在室温下搅拌8小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为86％的4.2g 4-氯-3-([[6-氯吡啶-3-基]甲基]氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于98％的产率)。
1H NMR(CDCl3，298K)δ1.26t(3H)，3.98s(2H)，4.13q(2H)，4.56d(2H)，4.79s+4.99s(1H)E/Z，7.35d(1H)，7.64d(1H)，8.35d(1H)，8.5-8.7宽峰(1H，NH) 实施例10 向197.2g 4-氯乙酰乙酸乙酯溶于1080ml甲苯的溶液中加入13.3ml乙酸。在10℃-30℃下，一边冷却一边逐滴加入溶解在360ml乙醇中的100g 2，2-二氟乙胺。随后，将所述混合物在室温下搅拌8小时，并在低至35℃的温度下减压除去溶剂。获得纯度为93％的278g 4-氯-3-(2，2-二氟乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(这对应于98％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.17t(3H)，3.73m(2H)，4.04q(2H)，4.36s(2H)，4.84s(1H)，6.03t+6.16t+6.31t(1H，CHF2)，8.2-8.4t(宽峰)(1H，NH) 实施例11 将328.8g 4-氯-3-(甲基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(实施例1)悬浮在519g甲苯中并将此悬浮液在回流条件下加热4小时。随后，将所述悬浮液冷却至20℃，将固体过滤出来并用150ml甲苯和用150ml乙醇洗涤。获得纯度为95％的142g 4-(甲基氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于71％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ2.71d(3H)，4.50s(1H)，4.60s(2H)，7.2-7.7宽峰(1H，NH) 实施例12 将37.5g 4-氯-3-(乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(实施例2)悬浮在86.5g甲苯中并在回流条件下加热2小时。随后，将所述混合物冷却至20℃并减压除去溶剂。获得纯度为74％的25.5g 4-(乙基氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于75％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ1.12t(3H)，3.07m(2H)，4.51s(1H)，4.60s(2H)，7.4-7.7宽峰(1H，NH) 实施例13 将140g 4-氯-3-(正丙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(实施例3)溶解在216g甲苯中并将此溶液在回流条件下加热2小时。随后，将所述混合物冷却至20℃并减压除去溶剂。获得纯度为86％的100.3g 4-(正丙基氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于89％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.89t(3H)，1.51m(2H)，3.00q(2H)，4.52s(1H)，4.60s(1H)，7.4-7.6宽峰(1H，NH) 实施例14 将50g 4-氯-3-(正丁基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(实施例5)溶解在86g甲苯中并将此溶液在回流条件下加热2小时。随后，将所述混合物冷却至20℃并减压除去溶剂。获得纯度为86％的40.7g 4-(正丁基氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于99％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.89t(3H)，1.33m(2H)，1.50m(2H)，3.01q(2H)，4.51s(1H)，4.59s(2H)，7.4-7.7宽峰(1H，NH) 实施例15 将140g 4-氯-3-(异丁基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(实施例6)溶解在216g甲苯中并将此溶液在回流条件下加热2小时。随后，将所述混合物冷却至20℃并减压除去溶剂。获得纯度为87％的104g 4-(异丁基氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于92％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ0.89d(6H)，1.79m(1H)，2.84t(2H)，4.52s(1H)，4.61s(2H)，7.4-7.7宽峰(1H，NH) 实施例16 将157g 4-氯-3-(苄基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(实施例8)溶解在259g甲苯中并将此溶液在回流条件下加热4小时。随后，将所述混合物冷却至20℃，将固体过滤出来并用100ml甲苯洗涤。获得纯度为92％的109g 4-(苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于86％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ4.27d(2H)，4.58s(1H)，4.67s(2H)，7.26-7.45m(5H)，7.9-8.2宽峰(1H，NH) 实施例17 将18.8g 4-氯-3-([[6-氯吡啶-3-基]甲基]氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(实施例9)溶解在86g甲苯中并将此溶液在回流条件下加热9小时。随后，将所述混合物冷却至20℃并减压除去溶剂。获得纯度为96％的16.1g 4-([[6-氯吡啶-3-基]甲基]氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于87％的产率)。
1H NMR(CDCl3，298K)δ4.33d(2H)，4.66s(1H)，4.72s(2H)，6.5-6.7宽的(1H，NH)，7.32d(1H)，7.63d(1H)，8.34d(1H) 实施例18 将280g 4-氯-3-(2，2-二氟乙基氨基)丁-2-烯羧酸乙酯(实施例10)溶解在709g甲苯中并将此溶液在回流条件下加热4小时。随后，将所述混合物冷却至20℃，将固体过滤出来并用100ml甲苯洗涤。获得纯度为97％的183g 4-(二氟乙基氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于96％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ3.44-3.59m(2H)，4.65s(1H)，4.77s(2H)，6.60t+6.14t+6.28t(1H，CHF2)，7.4-7.9宽峰(1H，NH) 实施例19 首先在室温下将30g 4-(甲基氨基)呋喃-2(5H)-酮(实施例11)投入450ml二甲氧基乙烷中。随后，加入12.6g氢氧化钠，并在40℃下计量加入225g 2-氯-5-(氯甲基)吡啶于二甲氧基乙烷中的20％溶液。将此混合物在50℃下再搅拌6小时。减压下基本除去溶剂并将剩余物与300ml水混合。将固体过滤出来，用150ml水洗涤并在减压下干燥。获得纯度为94％的58.7g 4-([[6-氯吡啶-3-基]甲基](甲基)氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于87％的产率)。
1H NMR(DMSO d6，298K)δ2.88s(3H)，4.47s(2H)，4.74s(1H)，4.89s(2H)，7.52d(1H)，7.78d(1H)，8.37s(1H) 实施例20 首先在室温下将6.3g 4-(苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(实施例16)投入75ml二甲氧基乙烷中。随后，加入1.1g氢氧化钠，并在40℃下计量加入25.5g 2-氯-5-(氯甲基)吡啶于二甲氧基乙烷中的20％溶液。将此混合物在50℃下再搅拌6小时。减压下基本除去溶剂并将剩余物与50ml水和50ml二氯甲烷混合。除去有机相，并将水相用50ml二氯甲烷再萃取一次。将合并的二氯甲烷相经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。获得8g4-{苄基[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基}呋喃-2(5H)-酮(这对应于85％的产率)。
1H NMR(乙腈-d3)δ4.40(s，4H)，4.71(s，1H)4.87(s，2H)7.23(d，J＝7.37Hz，2H)7.28-7.33(m，1H)7.33-7.38(m，3H)7.61(dd，J＝8.25，2.64Hz，1H)8.20(d，J＝2.20Hz，1H) 实施例21 首先在室温下将6.3g 4-(苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(实施例16)投入75ml二甲氧基乙烷中。随后，加入1.3g氢氧化钠，并在40℃下计量加入34.4g2-氯-5-(氯甲基)-1，3-噻唑于二甲氧基乙烷中的15％溶液。将此混合物在50℃下再搅拌6小时。减压下基本除去溶剂并将剩余物与50ml水和50ml二氯甲烷混合。除去有机相，并将水相用50ml二氯甲烷再萃取一次。将合并的二氯甲烷相经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。获得6.9g 4-{苄基[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}呋喃-2(5H)-酮(这对应于71％的产率)。
实施例22 首先在室温下将6.3g 4-(苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(实施例16)投入75ml二甲氧基乙烷中。随后，加入1.1g氢氧化钠，并在40℃下计量加入4g苄基氯。将此混合物在50℃下再搅拌7小时。减压下基本除去溶剂并将剩余物与50ml水和50ml二氯甲烷混合。除去有机相，并将水相用50ml二氯甲烷再萃取一次。将合并的二氯甲烷相经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。获得5.6g 4-(二苄基氨基)呋喃-2(5H)-酮(这对应于68％的产率)。
权利要求
1.制备式(IVa)或(IVb)的化合物的方法，
其中
A为吡啶-2-基或吡啶-4-基，或为任选地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位取代的吡啶-3-基，或为任选地被氯或甲基6-位取代的哒嗪-3-基，或为吡嗪-3-基，或为2-氯吡嗪-5-基，或为任选地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者
A为一种任选地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任选地被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任选地被氟和/或氯取代)或C1-C3-烷磺酰基(其任选地被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基基团，
或者
A为一种
基团
其中
X为卤素、烷基或卤代烷基，
Y为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基或氰基，
R1为烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代环烷基烷基或芳基烷基，
R2为C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，优选为C1-C6烷基，更优选为甲基或乙基，并且
Hal为Cl、Br或I，优选为Cl或Br，更优选为Cl，
所述方法的特征在于，
通式(II)的4-卤代乙酰乙酸酯
其中R2和Hal各自如上定义
a)与一种式(IIIa)的胺进行反应生成式(IVa)化合物，
其中R1如上定义，
或者
b)与式(IIIb)的胺进行反应生成式(IVb)的化合物，
H2N-CH2-A(IIIb)
其中A如上定义。
2.制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法，
其中A和R1各自如权利要求1中所定义，
所述方法的特征在于，
通式(II)的4-卤代乙酰乙酸酯，
其中
R2为C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，优选为C1-C6烷基，更优选为甲基或乙基，并且
Hal为Cl、Br或I，优选为Cl或Br，更优选为Cl，
a)与式(IIIa)的胺进行反应生成式(IVa)化合物，
其中R1如上定义，
然后式(IVa)化合物在存在一种溶剂的情况下进行热环化，生成式(Va)化合物，
然后式(Va)化合物在最后一步中与式(VIa)化合物进行反应以生成化合物(I)，
A-CH2-E (VIa)
其中A如上定义并且E为一种离去基团；
或者
b)与式(IIIb)的胺进行反应以生成式(IVb)化合物，
H2N-CH2-A (IIIb)
其中A如上定义，
然后式(IVb)化合物在存在一种溶剂的情况下进行热环化以生成式(Vb)化合物，
式(Vb)化合物在最后一步中与式(VIb)化合物进行反应生成化合物(I)，
R1-E(VIb)
其中R1如上定义并且E为一种离去基团。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于式(II)化合物与式(IIIa)的胺或式(IIIb)的胺在-20℃到60℃下反应。
4.权利要求2或3的方法，其特征在于式(IVa)化合物热环化成式(Va)化合物，以及式(IVb)化合物热环化成式(Vb)化合物在40℃到150℃下进行。
5.式(IVa)化合物，
其中
Hal为氯，
R1为C1-C12-烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基、烷氧基或卤代环烷基烷基并且
R2为C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，优选为C1-C6烷基，更优选为甲基或乙基。
6.式(IVb)化合物，
其中
Hal为氯，
R2为C1-C12-烷基、C5-C8芳基或芳基烷基，优选为C1-C6烷基，更优选为甲基或乙基，并且
A为吡啶-2-基或吡啶-4-基，或为任选地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基6-位取代的吡啶-3-基，或为任选地被氯或甲基6-位取代的哒嗪-3-基，或为吡嗪-3-基，或为2-氯吡嗪-5-基，或为任选地被氯或甲基2-位取代的1，3-噻唑-5-基，或者
A为一种任选地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-C4-烷基(其任选地被氟和/或氯取代)、C1-C3-烷硫基(其任选地被氟和/或氯取代)或C1-C3-烷磺酰基(其任选地被氟和/或氯取代)取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基或1，2，5-噻二唑基基团，
或者
A为一种
基团，
其中
X为卤素、烷基或卤代烷基，并且
Y为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基或氰基。
全文摘要
本发明涉及一种制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法以及本发明方法中经历过或使用过的相应的中间体或起始化合物。
文档编号C07C229/30GK101801913SQ200880107481
公开日2010年8月11日 申请日期2008年9月5日 优先权日2007年9月18日
发明者N·卢, J-D·海因里希 申请人:拜尔农作物科学股份公司