新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以及其制备方法

专利名称：新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以及其制备方法
新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以
及其制备方法本发明涉及新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以及其制备方法。顶复门(phylum des apicomplexes)包括数千种单细胞寄生虫物种，这些寄生虫是主要的感染性疾病的原因，所述感染性疾病包括疟疾(由疟原虫属(Plasmodium)的寄生 虫引起)、弓形体病(鼠弓形体(Toxoplasma gondii))、梨浆虫病(巴贝虫属(Babesia)), 新孢子虫病(新孢子虫属(Neospora))，等等。疟疾是世界上分布最广泛的寄生虫病。所有非地方病的欧洲国家都有所谓的“输 入性疟疾”。存在有超过一百种的疟原虫物种，只有四种寄生于人类三日疟原虫(Plasmodium malariae)、间曰症原虫(Plasmodium vivax)、卵形症原虫(Plasmodium ovale)禾口至今 最有毒力的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) (80 %的致死病例)。感染由按蚊属 (Anopheles)(冈比亚按蚊(Anopheles gambiae))的雌性蚊子进行传播。在20世纪50年代至20世纪60年代，杀昆虫剂(例如，二氯二苯基三氯乙烷 (DDT))的密集使用使得能够大大减少地方流行区。然而，该策略在1969年被放弃了 除了环境的和与公众健康有关的风险外，杀昆 虫剂的密集使用还促进了具有抗性的蚊子株系的出现。关于治疗和预防(Wiesner J.，Ortmann R.，Jomaa H.，Schlitzer M.，New antimalarial drugs. Angew. Chem. Int. Ed. 2003,42, 5274-5293 ；Biagini G. A. , 0’ Neill P.M. , Bray P. G. , Ward S. A. , Current drugdevelopment portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005，5，473-478)，从 18 世纪开始，在拉丁美洲，将金鸡纳 (Cinchona)的树皮用于治疗发热，但是直到1820年才分离出活性分子奎宁(

图1)。1891 年，首个合成的分子被用于就该疾病对人进行治疗该合成的分子为亚甲蓝。随后的进行 研究的那些年岁导致合成出了众多的化合物，例如帕马喹、米帕林和氯喹(1946)。然而， 由于过量使用和也许由于不足的剂量，很快地出现了对于氯喹的首例抗性(Hyde J.E.， Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005，21，494-498)。第二次世界大占戈 和越南战争导致了在原始活性分子的研究中的新的突飞猛进，结果开发出了尤其是氯胍， 然后是乙胺嘧啶和甲氟喹。最后，在1972年，从一年生蒿属植物黄花蒿(Artemisia annua) (其是从公元340年起在中国用于治疗发热的植物)的地上部分中分离出了青蒿素，其是一 种倍半萜内过氧化物_内酯。针对疟疾的新型药物的失败以令人不安的比率出现，例如，对于甲氟喹的抗性在 其作为预防性治疗而引入泰国一些地区后仅5年就出现了，而对于阿托伐醌的抗性还要更 快，在其被推广的同一年就出现了抗性(Biagini G.A.，0’ Neill P.M.，Bray P. G.，Ward S. A. , Currentdrug development portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005，5，473-478)。青蒿素及其衍生物是目前仅有的未导致任何的在寄生虫方面的抗性的化合物。
因此，WHO (http //www, who, int/topics/malaria/fr/, 2007 年 4 月 10 日)竭力 推荐将这些分子与其他化合物联合使用以避免新的抗性现象的出现。然而，这些分子具有 缺点，尤其是其非常低的溶解度。在寄生虫中特异或交叉的抗性现象发展得越来越快(Hyde J. Ε. ,Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005，21，494-498)，有必要找到同时具有原始结构并 且作用于新的生物学靶标的新型分子。正如疟疾一样，弓形体病也是一种寄生虫病，其病原体是一种弓形的原生动 物，即鼠弓形体。由于在全世界到处存在，弓形体病(Montoya J. G. , Liesenfeld 0.， Toxoplasmosis. Lancet 2004，363，1965-1976)是温血动物(哺乳动物和鸟类)中最普遍的 寄生虫感染。弓形体病还是具有三个参与者的疾病寄生虫(鼠弓形体，迄今已知的唯一物 种)；人(中间宿主)；和最后，通常是家猫或野猫(终宿主)。鼠弓形体的发育周期可以是 间接的，其中经过一个或多个中间宿主；但是，它也可以是直接的，即无中间宿主。弓形体病一般是无症状的；尽管如此，鼠弓形体这种寄生虫基本上保持作为机会 病原体而存在，其可以在免疫抑制的、具有脑炎的或具有其他精神病学并发症(定向障碍、 焦虑、抑郁、精神病等)的患者中或者在胎儿中引起严重的疾病。传统地，当弓形体病侵袭具有免疫能力的个体时，不采用任何治疗，除非症状表现 得强烈或持续现有的治疗事实上仅力求在急性期期间抑制寄生虫的增殖，直至获得免疫 性。目前，不存在有针对慢性弓形体病的任何治疗，因为没有任何药物能够消除组织包囊。 最后，市场上存在非常少的分子(图2)_磺胺类。它们对于鼠弓形体是有活性的，其中最常使用的是磺胺嘧啶和磺胺甲嘧 啶。这些化合物的作用方式对于大部分微生物而言是相同的它们与对氨基苯甲酸(PABA， ex-维生素B10)进行竞争，并因此抑制核酸的合成。-乙胺嘧啶。在治疗疟疾中使用时，该抗亚叶酸剂对于鼠弓形体也是有活性的。磺胺嘧啶和乙胺嘧啶协同起作用，并因此构成了针对人类寄生虫的所选择的治 疗只有营养体受到该双重疗法的影响。然而，许多副作用(变态反应，其影响5-15%的患 者)可能是由于该化学疗法而引起的。例如血小板减少和白细胞减少就是这种情况为了 补救这些问题，可以同时施用亚叶酸(甲酰四氢叶酸)。还使用了其他备选的疗法(乙胺嘧啶与砜类、四环素类或大环内酯类(例如螺旋 霉素)相联合)，但是它们仍然是功效不佳的。尽管如此，关于现有的疗法或化学预防的效 用的争论(Kravetz J. D.，Federman D. G. ,Toxoplasmosis in pregnancy. Am. J. Med. 2005， 118，212-216 ；The SYR0C0T(Systematic Review on CongenitalToxoplasmosis)study group， Effectiveness of prenatal treatment forcongenital toxoplasmosis :a meta-analysis of individual patient's data. Lancet 2007，369，115-122)—直在持续， 尤其是关于新生儿治疗。由于目前的治疗具有许多缺点并且对于弓形体病的被囊形式是无效的 ，因而看起 来需要找到同时具较低毒性并且对于寄生虫的慢性阶段具有活性的药物。先验地，尽管对于人存在有药物压力，但至今还未检测到任何抗性现象(Petersen Ε. ,Toxoplasmosis. Semin. Fetal. Neonatal Med. 2007，12，214-223)。可以在实验室中诱导出鼠弓形体对于磺胺类的抗性的情况，然而，风险看起来是低的。2000 ^Ξ, Heilman R^MU, (J. Heilmann, S. Mayr, R. Brun, Τ. Rali, 0. Sticher, Antiprotozoal activity and cytotoxicity of novel1,7-dioxadispiro[5. 1.5.2] pentadeca—9,12-dien—ll_one derivatives fromAmomum aculeatum. Helv. Chim. Acta 2000,83,2939-2945 ;J.Heilmann, R. Brun, S. Mayr, T.Rali, 0.Sticher, Minor cytotoxic andantibacterial compounds from the rhizomes of Amomum aculeatum. Phytochemistry 2001，57，1281-1285)分离出了天然的环氧飞龙掌血内酯类(图3)这些 是具有复杂的三维结构并且呈现出中等的抗癌和抗原生动物(特别是抗疟疾)特性的分 子。本发明的目标之一是提供用于制备药物的新型多螺环化合物，所述药物用于预防 或治疗牵涉属于顶复门的寄生虫的病理学状态。本发明的另一个目标是提供包含至少一种多螺环化合物的药物组合物，其用于预 防或治疗诸如疟疾或弓形体病的病理学状态。本发明的另一个目标是提供制备多螺环化合物的方法。因此，本发明涉及至少一种下述式(I)的多螺环化合物或其生理学上可接受的盐 在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗牵涉属于顶复门的寄生虫的病理学状态 其中-R1表示氢，并且R2表示-CH2COX-R'基团，其中X = N、0、C ；当X = 0时，R’表示具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷 基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = CH2时，R’表示氢，具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和 的烷基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = N时，N可以被R’单取代或者被R’和R”双取代，所述R’和R”相互独立地 表示氢，或者具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或者具有3至 8个碳原子的环烷基；R9 表示· OH 基团，· 0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或 0-C0-包含3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，或者，-R1和R2 —起表示G-I基团 R12和R13相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、氟、 溴和碘；R9 表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱
和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-具有3至8个碳原子 的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20 个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，
基团，其中R”’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、 饱和或不饱和的烷基，· N(R”)(R”，)基团，其中R”和R”，如上所定义，并且，无论R1和R2是什么-R3、R4、R5、R6相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不 饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支 化的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、 氟、溴和碘；-R7和R8相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，NH-具有1至6个碳 原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，NH-具有3至8个碳原子的环烷基基团， NHCO-R基团，其中R可以是具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基 团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，-R10和R11相互独立地表示氢、羟基基团、0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、叔胺，其中所述烷基残基是具有1至8个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的。螺环化合物是具有两个通过同一个碳相连接的环的化合物。因此，术语“多螺环” 是指其中存在有数个通过同一个碳两两相连接的环的分子。当R1表示氢并且R2表示-CH2COX-R'基团时，通式(I)的化合物为二螺环化合 物，其中具有五个原子的杂环⑶的两个碳(CjPC8)连接至两个其他的环㈧和(C)(式 (II)) 所述二螺环化合物具有至少三个不对称中心，其在环(C)的碳C2、C4和C6的水平
上用星号标明。因此，本发明还涉及-所有非对映异构体的混合物，-顺式非对映异构体对[(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)]化合物边和[(2S，4R，6S)禾口 (2R，4S，6R)]化合物U的混合物 化合物边化合物U-反式非对映异构体对[(2S，4S，6R)和(2R，4R，6S)]化合物和[(2S，4S，6S)禾口 (2R，4R，6R)]化合物公的混合物 化合物U化合物旦-顺式外消旋混合物，[(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)]化合物边，-顺式外消旋混合物，[(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)]化合物U，-反式外消旋混合物，[(2S，4S，6R)和(2R，4R，6S)]化合物丛，或-反式外消旋混合物，[(2S，4S，6S)和(2R，4R，6R)]化合物Π。当R1和R2 —起表示G-I基团时，通式(I)的化合物为四螺环化合物，其中具有六 个原子的杂环(C)的两个碳(C8和Cltl)连接至两个其他的环⑶和(D)，其本身各自具有分 别连接至环(A)和(E)的碳原子C6(B)和C12(D)(式(III)) 类似地，所述四螺环化合物具有至少三个不对称中心，其在碳C8、C10和C21的水平 上用星号标明。如对于二螺环化合物一样，本发明因此还涉及-所有非对映异构体的混合物，-顺式非对映异构体对[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]和[(8S，10S，21S)禾口 (8R，10R，21R)]的混合物，或-内消旋化合物(8R，10R,21S)和(8S，10R, 21S)的混合物，-顺式外消旋混合物，[(8R，10S,21S)和(8S，10R, 21R)]，-顺式外消旋混合物，[(8S，10S,21S)和(8R，10R, 21R)]，-内消旋化合物(8R，10R,21S)，或
-内消旋化合物(8S，10S,21R)。当RdnR8、R1Q和R11表示氢时，式(III)的化合物(在所述化合物为内消旋的(即， 8R，10R，21S)的情况下)在携带残基R9的环的水平上具有对称面，因此在该类型的结构中 仅存在有下列的本发明所涉及的化合物-顺式非对映异构体对[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]化合物边和内消旋化合 物[(8R，10R, 21S)]化合物边的混合物 -顺式外消旋混合物，[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]，-内消旋化合物[(8R，10R,21S)]。表述“生理学上可接受的盐”是指，上文所定义的式I的化合物，当它们具有表示 胺的基团R7和/或R8和/或R9时，可以通过无机酸、有机酸或卤代烷在所述胺上的反应而 以季铵的形式存在。允许获得药学上可接受的盐的无机酸的例子包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硝酸、 碳酸、甲酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、高氯酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸。允许获得药学上可接受的盐的有机酸的例子包括但不限于，乙酸、乳酸、丙酸、丁 酸、异丁酸、棕榈酸、马来酸、谷氨酸、羟基马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、辛二酸、 富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、水杨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、羟基萘甲 酸。还包括氨基酸的盐例如精氨酸盐及其等价物，以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖 醛酸的盐及其等价物(参见例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts"，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。允许获得药学上可接受的盐的卤代烷的例子包括但不限于，烷基(其中所述烷基 残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的)或者0-具有3至8个碳 原子的环烷基基团的溴化物、碘化物、氟化物或氯化物。术语“顶复门寄生虫”是指具有细胞器的特征性组合(称为顶端复合体)的寄生 虫。根据另一个实施方案，本发明涉及至少一种下述通式(II)的多螺环化合物的用 途 其中，R3至R8、R1Q至Rn、X和R’如上所定义，并且R9表示OH基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2-CO-烷 基基团、或0-C0-包含3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个 碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的。在一个优选的实施方案中，本发明涉及至少一种下述通式(III)的多螺环化合物 的用途 其中，R3至RjPRltl至R13如上所定义，R9 表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱
和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-具有3至8个碳原子 的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20 个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， R|||基团，其中R”’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、 饱和或不饱和的烷基，
· N(R”) (R”’ )基团，其中R”和R”’如上所定义。根据一个优选的实施方案，上面所定义的所述寄生虫属于疟原虫属的物种，尤其 是三日疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，特别是恶性疟原虫。疟原虫属是寄生性原生动物的属，其由数个物种组成。恶性疟原虫是引起疟疾的这些寄生虫中最危险的，因为它导致最高的死亡率。此 外，它占所有人疟疾感染的80 %和死亡的90 %。根据另一个优选的实施方案，所述寄生虫属于弓形体属(Toxoplasma)，尤其是属 于鼠弓形体这一物种。弓形体属是寄生性原生动物的属，其中鼠弓形体是所属物种之一。鼠弓形体这一 物种的寄生虫的终宿主是猫，虽然该寄生虫可以被各种温血动物(包括人)所携带。根据另外一个优选的实施方案，所述病症为疟疾或弓形体病。疟原虫属的不同物种在人中引起疟疾。该寄生虫通过按蚊(炎热和沼泽地区的蚊 子)叮咬而传播给人，并且在寄生周期期间感染红细胞和肝脏细胞。鼠弓形体这一物种在人中引起弓形体病，这是一种这样的疾病，所述疾病通常是 良性的但可以在其母亲在怀孕期间首次染上该病的胎儿中引起严重甚至致死的疾患。根据另一个方面，本发明涉及下述式(I)的多螺环化合物 其中-R1表示氢，并且R2表示-CH2COX-R'基团，其中X = N、0、C ；当X = 0时，R’表示具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷 基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = CH2时，R’表示氢，具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和 的烷基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = N时，N可以被R’单取代或者被R’和R”双取代，所述R’和R”相互独立地 表示氢，或者具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或者具有3至 8个碳原子的环烷基；R9 表示· OH 基团，· 0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或0-C0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，或者，-R1和R2 —起表示G-I基团 R12和R13相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，O-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，O-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、氟、 溴和碘；R9 表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱
和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-具有3至8个碳原子 的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20 个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，
N=N
基团，其中R”’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、 饱和或不饱和的烷基，· N(R”) (R”’)基团，其中R”和R”’如上所定义，并且，无论R1和R2是什么-R3、R4、R5、R6相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不 饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支 化的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、 氟、溴和碘；-R7和R8相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，NH-具有1至6个碳 原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，NH-具有3至8个碳原子的环烷基基团， NHCO-R基团，其中R可以是具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基 团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，-R10和R11相互独立地表示氢、羟基基团、0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、叔胺，其中所述烷基残基是具有1至8个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的。在一个优选的实施方案中，上文所定义的多螺环化合物具有下述通式(II) 其中，R3至&、Rltl至Rn、X和R，如上所定义；并且R9表示OH基团、0_烯丙基基 团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、或0-C0-包含3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷 基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的。根据一个实施方案，上文所定义的多螺环化合物具有下述通式(III) 其中，R3至R8和Rltl至R13如上所定义，而R1和R2 —起形成G_1基团，并且R9 表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱
和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-具有3至8个碳原子 的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原 子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，

基团，其中R”’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、
饱和或不饱和的烷基，· N(R”) (R”’ )基团，其中R”和R”’如上所定义。根据一个优选的实施方案，上文所定义的通式(II)的多螺环化合物的取代基R3 至R8和Rltl至R11表示氢，取代基R9表示0H，X = O,并且取代基R’为具有3个碳原子、10个 碳原子或18个碳原子的、线性的、饱和的烷基。-具有3个碳原子的化合物可以相应于非对映异构体(2S，4R，6R)和(2R，4S， 6S)_和(2S，4R，6S)和(2R,4S,6R) Ila的混合物，或者相应于IOa或Ila的外消旋混合 物，或者相应于对映异构体(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之
ο化合物1和&具有下式 IOaIla-具有10个碳原子的化合物相应于非对映异构体(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)_ 和(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)Ub的混合物，或者相应于_或Uh的外消旋混合物，或者 相应于对映异构体(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之一。化合物_和Ilh具有下式 -具有18个碳原子的化合物相应于非对映异构体(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)1^ 和(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)Uc的混合物，或者相应于1或的外消旋混合物，或者 相应于对映异构体(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之一。化合物IOc和Ilc具有下式 根据一个优选的实施方案，上文所定义的通式(III)的多螺环化合物的取代基R3 至R8和Rltl至R13表示氢，并且取代基R9为OH基团、0-C0-烷基基团(其中所述烷基是线性 的并且具有7个碳原子、14个碳原子或16个碳原子)、或烷基基团(其中所述烷基为线性 的2-氧代烷基并且具有15个碳原子)。-其中R9为OH基团的化合物相应于非对映异构体鱼和迆的混合物 4a4b-其中R9为0-C0-具有7个碳原子的烷基基团的化合物相应于非对映异构体■ 和#的混合物 16a16b-其中R9为0-C0-具有14个碳原子的烷基基团的化合物相应于非对映异构体1
和IM的混合物
-其中R9为O-CO-具有16个碳原子的烷基基团的化合物相应于外消旋混合物 16e 16e-其中R9为具有15个碳原子的烷基基团的化合物相应于非对映异构体⑩和 的混合物 根据另一个优选的实施方案，上文所定义的通式(III)的多螺环化合物由对映异 构体(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)的混合物构成。对映异构体(8R，10S, 21S)和(8S，10R, 21R)的混合物相应于上文所呈现的化合物 4a>gK 16a>gK 16c>gK 16e 或 23c。在另一个更优选的实施方案中，上文所定义的通式(III)的多螺环化合物由与对 映异构体(8R，10S，21S)或(8S，10R，21R)之一相混合的内消旋化合物(8R，10R，21S)构成。在另一个更加优选的实施方案中，上文所定义的通式(III)的多螺环化合物由内 消旋化合物(8R，10R，21S)构成，或者由对映异构体(8R，10S，21S)构成，或者由对映异构体(8S, 10R，21R)构成。内消旋化合物(8R，10R，21S)相应于上文所呈现的化合物迆、或_、或IM或 23d。根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种通式(I)的多螺环化 合物作为活性物质，以及与之相联合的药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物以通过口服途径可施用的形式存在， 按照0. lmg/kg/天至100mg/kg/天的活性物质，优选地0. 5mg/kg/天至10mg/kg/天，和更 优选地lmg/kg/天至5mg/kg/天来进行施用。根据另外一个方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法 所述方法包括用氧化剂例如PIFA或PIDA，尤其是PIFA，对下述式(I-Z)的化合物
进行酚氧化的步骤 其中_要么，W表示下述式(II-W)的基团 且X = O 或 N，Y表示氢，并且Z表示· OH 基团，其中R3至R8, R10, R11, X、R，和R”，如上所定义，以便获得通式(II)的化合物，其中X = O或N，并且R9表示OH基团，并且随后任选地包括酰化或烷基化的步骤，以便获得通式(II)的化合物，其中R9 为0-C0-烷基基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或0-C0-包含3至 8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱 和或不饱和的，-要么，W表示下述式(II’-W)的基团 其中所述烷基是具有1至17个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，或者具 有3至8个碳原子的环烷基，且X = C ；Y 表示(Pr3) Si-基团，并且Z表示(Pr3) Si-O-基团，以便获得通式(II)的化合物，其中X = C，并且R9表示OH基团，并且随后任选地包括酰化或烷基化的步骤，以便获得通式(II)的化合物，其中R9 为0-C0-烷基基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或0-C0-包含3至 8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱 和或不饱和的，-要么，W表示III-W基团 并且Z表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和
的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、 O-CH2-CCH基团，其中所述烷基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，· N(R”) (R”’)基团，其中R”和R”’如上所定义，其中R3至RjPRltl至R13如上所定义，以便获得通式(III)的化合物，其中R9表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱
和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、 O-CH2-CCH基团，其中所述烷基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，
· N(R”)(R”，)基团，其中R”和R”，如上所定义，并且，当Z为OH基团(化合物(III-I))时，任选地包括酰化或烷基化的步骤， 以便获得通式(III)的化合物，其中R9为0_烷基基团、0-环烷基基团、0-C0-烷基基团、 O-COCH2CO-烧基基团、O-CH2-CH2-N (CH3) 2 基团、O-CH2-CCH 基团，和/或，当Z表示O-CH2-CCH基团时，任选地包括与N3_R”’进行的加成反应，以便
获得通式(III)的化合物，其中R9为Ov^^/Im、Rl 基团，其中R”’如上所定义。PIFA (双(三氟乙酸)苯基碘鐺)和PIDA (二乙酸苯基碘鐺)都是商业试剂。所述反应在环境温度下在溶剂混合物例如丙酮和水中进行。图4概括了获得化合物(II)(其中X = 0、N，或者X = C)或化合物(III)的各种 可能性。因此，根据Z和W，中间体(I-Z)使得能够获得本发明的所有化合物。当式(II)的化合物的残基R9SOH基团时，可以在弱碱性的条件(例如二甲基氨 基吡啶(DMAP))下，通过在溶剂(尤其是二氯甲烷)中与酸酐、酰氯(在酰化的情况下)或 者与烯丙基商或苄基商(在烷基化的情况下)反应来使所述化合物烷基化或酰化，以便获 得式(II)的化合物，其中R9为0_烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷 基基团、或0-C0-环烷基基团。因此，通过式I-Z(其中Z = 0H)的化合物的酚氧化，以及随后的所获得的式(II) 的化合物(其中R9为OH基团)的烷基化或酰化，而以两个步骤获得这些所述化合物。根据一个优选的实施方案，上文所定义的制备式(II)(其中Χ = 0、Ν)的化合物的 方法包括下列步骤· 使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定义，与下述式(VII)的化合物 进行反应，以便获得下述式(V)的化合物
其中R3至RjPRltl至R11如上所定义，· 使所获得的化合物(V)与化合物R，-X-H(X = 0)或(R，) (R”)-X_H(X = N) 进行反应，其中R’和R”如上所定义，然后用还原剂，尤其是NaBH4或NaBH4和Et3B,或者 Me4NBH(OAc)3进行还原，以便获得式(I-Z)的化合物，其中W表示基团(II-W)；·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(I_Z)进行酚氧 化，以便获得其中R9为OH的化合物II ；· 任选地，对所述其中R9为OH的化合物II进行酰化或烷基化反应，以便获得 通式II的化合物，其中R9表示O-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、或0-C0-环 烷基基团，它们如上所定义。图5显示了详细叙述的上述方法。式(IV)的醛与式(VII)的化合物的反应于_78°C的温度下，在极性溶剂例如THF 中，借助于碱(例如，通过正丁基锂与二异丙胺反应而制备的LDA(二异丙基氨基化锂))在 传统碱性条件下来进行。通过醇或胺来施行的1，3-二氧杂环己烯-4-酮这一环的打开在传统条件下通过 溶剂例如甲苯的加热回流来进行。立体化学的控制可以根据所使用的还原剂在还原步骤处进行-采用诸如NaBH4和Et3B的还原剂导致产生化合物(I_Z)，其中所获得的二醇是顺 式构型的外消旋混合物，-采用诸如Me4NBH(OAc)3的还原剂导致产生化合物(I_Z)，其中所获得的二醇是反 式构型的外消旋混合物。根据另一个实施方案，上文所定义的制备式(II)(其中X = C)的化合物的方法包 括下列步骤·使下述式(VIII)的酯 其中R3至R8如上所定义，与式
的乙酸叔丁酯在碱例如LDA存在下进行反应，以便获得下述式(IX)的化合物 其中R3至R8如上所定义，· 将所获得的化合物(IX)还原，随后与三丙基甲硅烷基氯进行反应，以便产生 下述式(X)的化合物 · 用还原剂例如DIBAL-H对所获得的化合物(X)进行还原，以便产生下述式 (XI)的化合物 ·在所获得的化合物(XI)上进行Wittig反应，以便获得式(I-Z)的化合物，其 中W表示基团(II’ -W)并且Y = (Pr)3Si-;·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(I_Z)进行酚氧 化，以便获得其中R9为OH并且X = C的化合物(II)；
·任选地，对所述其中R9SOH并且X = C的化合物(II)进行酰化或烷基化反 应，以便获得通式(II)的化合物，其中X = C，并且R9表示0-烯丙基基团、0-苄基基团、 0-C0-烷基基团、或0-C0-环烷基基团，它们如上所定义。图6显示了详细描述的制备式(II)(其中X = C)的化合物的方法。式(VIII)的酯与乙酸叔丁酯的反应于_78°C的温度下，在极性溶剂例如THF中，借 助于碱(例如，通过正丁基锂与二异丙胺反应而制备的LDA(二异丙基氨基化锂))在传统 碱性条件下来进行。所获得的化合物(IX)的还原于0°C，在极性质子溶剂例如甲醇中，借助于还原剂 例如NaBH4来进行。随后，将所获得的化合物(X)的醇官能团以及酚用醇和酚官能团的保 护基团进行保护，尤其是通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中三正丙基硅烷氯化物的反应。化合物⑴的酯官能团的还原于_78°C在溶剂例如甲苯中通过还原剂例如 DIBAL-H(二异丁基铝氢化物)来进行。通过在化合物(XI)上进行的Wittig反应来获得所希望的式(I-Z)的化合物，其 中W表示基团(II，-W)并且Y= (Pr)3Si-OWittig试剂(三苯膦的盐)是商业的，或者通过本领域技术人员已知的技术可容 易地获得。Wittig反应在环境温度下在溶剂例如二氯甲烷中进行。根据一个优选的实施方案，上文所定义的制备式(III)的化合物的方法中的化合 物(I-Z)通过经由迈克尔型加成将亲核体加至式(III-3)的化合物上来获得 其中，W表示基团III-W，并且Z表示·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和
的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-如上所定义的烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、 O-CH2-CH2-N (CH3) 2 基团、O-CH2-CCH 基团，· N(R”)(R”’)基团，其中R”和R”’如上所定义，其中，所述化合物(III-3)通过使下述式(III-I)的其中Z = OH的化合物(I_Z)
脱水来获得 其中R11表示氢，其中，民至‘礼。至R13、R”和R”’如上所定义。图7(黑线框)显示了详细描述的制备式(I-Z)(其中Z不同于0H)的化合物的方法。因此，其中Z = OH的化合物(I-Z)是关键的中间体，其使得能够达到化合物 (III-3)以及直接达到其中R9表示OH的式III的化合物。式(III-I)的化合物的脱水反应在酸(尤其是对甲苯磺酸)存在下，在溶剂例如 乙腈中，通过加热回流来进行。通过迈克尔型加成来进行的亲核体的各种加成根据本领域技术人员熟知的技术 来进行-经由有机铜酸盐来进行的烷基基团的加成(CluzeauJ.，Lubellff. D. Conformationally constrained dipeptide surrogates witharomatic side-chains synthesis of 4~aryl indolizidin-9-one amino acidsby conjugate addition to a common a, g-diaminoazelate enoneintermediate J. Org. Chem. 2004,69,1504-1512),-硫醇类的加成(FehrC.，Galindo J. Aldols by Michael addition application of the retro-Michael addition to the slow release of enonesHelv. Chim-Acta 2005，88，2005)，_ 醇类的力口成(Stewart I. C.，Bergman R. G.，Toste F. D. Phosphine-catalyzed hydration and hydroalkoxylation of activatedolefins :use of a strong nucleophile to generate a strong base J. Am. Chem. Soc. 2003,125,8696-8697),_ 胺类的力口成(BartoIi G. ， Bartolacci Μ. ， Giuliani Α. ，MarcantoniE.， Massaccesi Μ. , Torregiani Ε. Improved heteroatom nucleophi1icaddition of electron-poor alkenes promoted by CeCl3. 7xH20/NaIsystem supported on Alumina in solvent-free conditions J. Org. Chem. 2004,70,169-174)。根据另一个实施方案，上文所定义的制备式(III)的化合物的方法中的化合物 (I-Z)(在Z为OH基团的情况下)通过使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定义，与下述式(VI)的化合物 其中Rltl至R13如上所定义，进行反应来获得。图7(粗灰线框)显示了详细描述的制备式(I-Z)(其中Z表示OH基团)的化合 物的方法。式(VI)的化合物通过常规的化学技术来制备，尤其是通过下列过程于_78°C在 THF中LDA的反应，然后添加硅烷例如三甲基硅烷氯化物。所希望的化合物(I-Z)通过使式(IV)的化合物与式(VI)的化合物于_78°C在 BF3. OEt2存在下在非质子溶剂例如二氯甲烷中进行反应来获得。在分离出如此获得的中间 产物后，通过在非质子溶剂例如二氯甲烷中氟化四丁基铵(TBAF)的反应来进行三甲基甲 硅烷的去保护。根据一个优选的实施方案，上文所定义的制备其中R9表示· OH 基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-C0-具有3至8个碳 原子的环烷基基团，其中所述烷基为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和 的，的式(III)的化合物的方法包括下列步骤· 使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定义，与下述式(VI)的化合物 其中Rltl至R13如上所定义，进行反应，以便在用TBAF处理后获得下述式(III-I)的其中Z = OH的化合物 (I-Z) ·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-I)进行酚 氧化，以便获得其中R9为OH的化合物(III)，· 任选地，对所获得的其中R9SOH基团的化合物(III)进行酰化或烷基化 反应，以便获得所希望的通式(III)的化合物，其中R9为O-烯丙基基团、0-苄基基团、 0-C0-烷基基团，O-COCH2CO-烷基基团或0-C0-环烷基基团。图8显示了详细描述的制备式(III)(其中R9为OH基团，或者R9为0_烯丙基基 团、ο-苄基基团、0-C0-烷基基团，O-COCH2CO-烷基基团或0-C0-环烷基基团)的化合物的 方法。根据一个更加优选的实施方案，上文所定义的制备式(III)(其中R9为如上所定 义的烷基基团)的化合物的方法包括下列步骤· 经由迈克尔型加成将亲核体CuXRa加至上面所获得的化合物(ΙΙΙ-3)上， 其中Ra表示如上所定义的烷基基团，以便产生下述式(ΙΙΙ-4)的其中Z = Ra的化合物(I-Z) 其中，R3至R8、R10, R12和R13如上所定义，并且Ra表示如上所定义的烷基基团，·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III_4)进行酚 氧化，以便获得化合物(III)，其中R9为如上所定义的烷基基团。根据一个更加优选的实施方案，上文所定义的制备式(III)(其中R9*N(R”) (R”’ )基团，其中R”和R”’如上所定义)的化合物的方法包括下列步骤· 经由杂迈克尔型加成将亲核体HN(R”)(R”’ )加至上面所获得的化合物 (III-3)上，以便产生下述式(III-5)的其中Z = N(R”)(R”’ )的化合物(I-Z) 其中R3至R8、R10, R12和R13如上所定义，·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-5)进行酚 氧化，以便获得化合物(III)，其中R9为如上所定义的N(R，，) (R，，，)基团。根据另一个实施方案，上文所定义的制备式(III)(其中R9*S(0)-R”基团，其中 R”如上所定义)的化合物的方法包括下列步骤·经由杂迈克尔型加成将亲核体R”SH加至上面所获得的化合物(III-3)上，其 中R”如上所定义，以便产生下述式(III-6)的其中Z = SR”的化合物(I-Z) 其中R3至R8、R10> R12> R13和R”如上所定义，·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III_6)进行酚 氧化，以便获得化合物(III)，其中R9为-S(0)R”基团，其中R”如上所定义。根据一个优选的实施方案，上文所定义的制备式(III)(其中R9为0-如上所定义
的烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团、O / ^ 基团，其中R”’
如上所定义)的化合物的方法包括下列步骤· 经由杂迈克尔型加成将亲核体ROH加至上面所获得的化合物(III-3)上，其 中R为如上所定义的烷基、-CH2-CH2-N(CH3)2基团、-CH2-CCH基团，以便产生下述式(III-2) 的其中Z = OR的化合物(I-Z) 其中R3至R8和R1(1、R12和R13如上所定义，并且R11表示氢，·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-2)进行酚 氧化，以便获得化合物(III)，其中R9为0_如上所定义的烷基基团，O-CH2-CH2-N(CH3)2基 团、O-CH2-CCH 基团，· 任选地，使上面所获得的其中R9为O-CH2-CCH基团的化合物(III)与N3_R”’
进行加成反应，以便获得所希望的式(III)的化合物，其中R9为。^^^!、R|"基团， 其中R”’如上所定义。图9显示了详细描述的制备式(III)(其中R9为烷基基团、NR”R”’基团、S(O)R"
基团、0-烷基基团、O-CH2-CH2-N (CH3) 2基团、O-CH2-CCH基团或O / NM 基团
;
其中R”’如上所定义)的化合物的方法。通式(III)(其中&为0\ 1 \N基团)的化合物通过在硫酸
铜和抗坏血酸钠存在下叠氮化物(N3-R”，)的加成来获得(KolbH.C.，Firm Μ. G.， Sharpless K. B. Click ::: mistry :diverse chemical function from a few good
reactions Ang V Chem. Int. Ed. 2001,40,2004-2021 ；Bock V. D. , Hiemstra H.,
van Maarseveen J. H. Cul-catalysed alkyne-azide “Click，，cycl· ( dition from a
mechanisticand synthetic perspective Eur. J. Org. C/l·:" ’ 2006，51-68)。
附图描述图IA至II显示了以前所使用的抗fK., >子IA 奎宁IB 亚甲蓝 IC 帕马喹ID 米帕林1E:氯喹IF 氯胍IG 乙胺嘧啶IH 甲氟喹II 青蒿素图2A至2M显示了为了治疗弓形心而使用的或者正在研究中的分子2A =R = H，磺胺嘧啶；R = Me，磺先.啼啶2B =PABA2C 亚叶酸2D =R = H,螺旋霉素I ;R = COMe，螺旋霉素II ;R = H，螺旋霉素III2E:甲氧苄胺嘧啶2F:磺胺甲噁唑2G:克拉霉素2H:阿奇霉素21 :22，26-阿扎胆醇(22，26-azasterol) (AZA)2J :24，25 (R，S)-桥亚胺羊毛固醇(EIL)2K :PHNQ-62L :R = H, COPh，COPh (2_Br)， 2M 莫能菌素图3显示了环氧飞龙掌血内酯A、B、C和D的结构。图4显示了获得本发明的化合物的各种可能性A 通过酚氧化获得其中X = 0、N的化合物(II)，B 通过酚氧化获得其中X = C的化合物(II)，C:通过酚氧化获得化合物(III)。图5显示式(II)(其中X = 0或N)的化合物的合成方法A 于_78°C在THF中通过用LDA进行处理来将化合物(VII)加成到化合物(IV) 上，B和C 在甲苯中通过加热回流来将胺或醇加成到化合物(V)上，然后通过NaBH4, NaBH4和Et3B,或者Me4NBH(OAc) 3使所获得的化合物的酮官能团还原，D 在环境温度下，在溶剂混合物例如丙酮和水中，通过氧化剂例如PIFA或PIDA进 行酚氧化，E 任选地，在二氯甲烷中通过与酸酐、酰氯反应来进行酰化反应，或者在溶剂(尤其是二氯甲烷)中用烯丙基氯或苄基氯进行烷基化反应。图6显示了式(II)(其中X = C)的化合物的合成方法A 于_78°C在THF中通过用LDA进行处理来将乙酸叔丁酯加成到化合物(VIII) 上，B 于0°C在甲醇中通过NaBH4使化合物(IX)的酮官能团还原，然后通过保护基团 (尤其是三丙基硅烷氯化物)来保护醇和酚官能团，C 于_78°C在甲苯中通过DIBAL-H来使酯官能团还原，D 在环境温度下在二氯甲烷中用三苯膦的盐进行化合物(XI)的Wittig反应，E 在环境温度下，在溶剂混合物例如丙酮和水中，通过氧化剂例如PIFA或PIDA进 行酚氧化。图7显示了 -黑线框由关键的中间体(I-Z)(其中Z= OH)来制备式(I-Z)(其中Z不同于 0H)的化合物的方法A 在酸(尤其是对甲苯磺酸)存在下，在溶剂例如乙腈中，通过加热回流来进行化 合物(I-Z) (Ζ = 0H)的脱水，B 通过迈克尔型加成将亲核体(CuX-烷基、HS-R”、HO-烷基或HN (R”)(R”，))力口 成到式(III-3)的化合物上的反应；-粗灰线框制备式(I-Z)(其中Z表示OH基团)的化合物的方法C 于_78°C在BF3. OEt2存在下在非质子溶剂例如二氯甲烷中将式(VI)的化合物 加成到式(IV)的化合物上的反应。在分离出如此获得的中间产物后，通过在非质子溶剂例 如二氯甲烷中氟化四丁基铵(TBAF)的反应来进行三甲基甲硅烷的去保护。图8显示了制备式(III)(其中R9为OH基团，或者R9为0-烯丙基基团、0_苄基 基团、0-C0-烷基基团，O-COCH2CO-烷基基团，或者R9为0-C0-环烷基基团)的化合物的方 法A 于-78°C，在THF中，将化合物(VI)加成到醛(IV)上，B 在环境温度下，在溶剂混合物例如丙酮和水中，通过氧化剂例如PIFA或PIDA进 行酚氧化，C:任选地，在二氯甲烷中通过与酸酐、酰氯反应来进行酰化反应，或者在溶剂(尤 其是二氯甲烷)中用烯丙基氯或苄基氯进行烷基化反应。图9显示了制备式(III)(其中R9为烷基基团、NR”R”，基团、S (0) R”基团、0_烷
N二N
基基团、O-CH2-CH2-N (CH3) 2基团、O-CH2-CCH基团或
基团)的化合物的
R"·
方法Α:亲核体(亲核体(CuX-烷基、HS-R，，、HO-烷基或HN (R，，)(R，，，))的加成，B 在环境温度下，在溶剂混合物例如丙酮和水中，通过氧化剂例如PIFA或PIDA进 行酚氧化，C 任选地，在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下进行叠氮化物(N3_R”’ )的加成。图10显示了疟原虫属物种的各种不同的生物学周期。图11显示了对于寄生虫发育的各个不同血液阶段(环形体(armeaux)、营养体和裂殖体)，使用本发明的化合物而获得的结果A 化合物 16cB 化合物 16d实验部分I)化合物的合成3- (4-苄氧基苯基)丙酸⑵在环境温度下，向IN氢氧化钠水溶液(301mL)中添加3_(4_羟基苯基)丙酸 (20. Og, 0. 12mol)和苄基溴(21. 5mL，0. 18mol)在155mL THF中所形成的溶液。最后，添加 相转移催化剂Bu4NHSO4 (155mg，0. 45mmol)。将反应介质搅拌过夜，然后于80°C加热1小时。 在冷却之后，缓慢添加150mL的IN HCl水溶液。在用CH2Cl2进行萃取后，将有机相通过 MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(CH2Cl2直至CH2Cl2/MeOH 95 5)，从而得到白色固体形式的化合物2(30.4g，0. 12mol，99% )。 C16H16O3M = 256. 3g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 2. 63 (t, J = 7. 7Ηζ，2Η) ；2. 88 (t, J = 7. 7Ηζ，2Η)； 5. 02(s，2H) ；6. 90 (d, J = 8. 6Hz，2H) ；7. 11 (d, J = 8. 6Hz，2H) ；7. 28-7. 44(m，5H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 29. 9 ；36. 1 ；70. 2 ；115. 1 ；127. 7 ；128. 1 ；128. 8 ； 129. 4 ；132. 7 ；137. 2 ；157. 5 ；179. 6。HRMS (ESI+) =C16H16O3Na m/z 计算值为 279. 0997 ；测定值为 279. 0999。5-(4-苄氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(①在氩气下和于_78°C，向酸2(30. 41g，0. 12mol)在300mL无水CH2Cl2中所形成的溶 液之中逐滴添加草酰氯(20. 4mL, 0. 24mol)。在反应没有自动开始的情况下，添加2滴DMF。 在环境温度下搅拌3小时后，将反应介质在真空下进行浓缩，从而给出黄色油。同时，在氩 气下和于0°C，向Meldrum酸(17. 10g，0.12mol)在115mL无水CH2Cl2中所形成的溶液之中 逐滴添加无水吡啶(19. 2mL，0. 24mol)。在0°C下搅拌1小时后，缓慢添加以在55mL无水 CH2Cl2中的溶液形式的先前获得的酰氯。添加反应介质(在0°C下16小时，随后在环境温 度下2小时)，然后通过添加IN HCl水溶液来进行猝灭。在用CH2Cl2进行萃取后，将有机相 通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。使如此获得的橘黄色油(以在ISOmL无 水乙醇中的溶液形式)回流2. 5小时。然后，将反应介质在真空下进行浓缩。在硅胶上进 行纯化(环己烷/AcOEt 9 1)，从而得到无色油形式的化合物2(23.748，0.0711101，61%)。 C20H22O4M = 326. 4g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1. 26(t, J = 7. 2Hz,3H) ；2· 79-2. 92 (m，4H) ；3. 41 (s, 2H) ；4. 17 (q, J = 7. 2Hz,2H) ；5. 03 (s, 2H) ；6. 89 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 09 (d, J = 8. 4Hz, 2H) ；7. 28-7. 45 (m, 5H)。匪R13C(100MHz,CDCl3) δ = 14. 2 ；28. 7 ；44. 8 ；49. 6 ；61. 5 ；70. 1 ；115. 0 ；127. 6 ； 128. 0 ；128. 7 ；129. 4 ；133. 0 ；137. 2 ；157. 4 ；167. 2 ；202. 1。元素分析=C20H22O4 计算值C 73. 60，H 6. 79 ；测定值:C 73. 88，H 6. 99。5-(4-羟基苯基)-3-氧代戊酸乙酯⑷在环境温度下，向经保护的酚2(23. 74g，0. 07mol)在320mLAc0Et中所形成的溶液 之中添加2. Og 10% Pd/c。将反应介质在H2气氛下搅拌过夜，随后将其在Gelite 上进行 过滤，用AcOEt进行洗涤。然后，将滤液在真空下进行浓缩，从而给出无色油形式的所期望 的产物4(17. 02g，0. 07mol,99% )。将该粗产物用于后续步骤而无需其他纯化。 C13H16O4M = 236. 3g. mo Γ1NMR 1H(^oMHzjCDCI3) δ = 1· 26 (t，J = 7· 1Hz，3Η) ；2· 80-2. 86 (m，4Η) ；3. 43 (s, 2H) ；4. 18 (q, J = 7. 1Hz，2H) ；6. 75 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 01 (d, J = 8. 4Hz,2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；28. 8 ；45. 0 ；49. 6 ；61. 8 ；115. 6 ；129. 6 ； 132. 4 ；154. 4 ；167. 6 ；202. 8。质量(IE):m/z(% ) 236 [M] +(94)，190(42)，164(66)，147(92)，108(100)。HRMS(IE) =C13H16O4 m/z 计算值为 236. 1049 ；测定值为 236. 1070。{2-[2-(4-羟基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙酸乙酯(H)在氩气下和在环境温度下，向β-酮酸酯i(17.02g，0.07mol)和1，3_丙二硫醇 (7. 30mL,0. 07mol)在90mL无水CH2Cl2中所形成的溶液之中逐滴添加10. ImL BF3. 0Et2。在 搅拌过夜后，通过添加90mL的IN NaOH水溶液来猝灭反应介质。在用CH2Cl2进行萃取后， 将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/ AcOEt 85 15)，从而得到无色油形式的化合物11(18. 64g，0. 06mol，79% )。
C16H22O3S2M = 326. 5g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 29 (t, J = 7·2Ηζ，3Η) ； 1· 84-1. 96 (m，1H)； 2. 05-2. 14 (m, 1H) ；2. 30-2. 36 (m, 2H) ；2. 73-2. 84 (m, 4H) ；3. 04 (ddd, J = 14. 0，10. 8,4. 8Hz, 2H) ；3. 12 (s，2H) ；4. 18 (q, J = 7. 2Hz,2H) ；6. 76 (d, J = 8. 8Hz,2H) ；7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14.4 ；25. 1 ；26. 6 ；27. 1 ；41. 9 ；43. O ；50. 2 ；61. 1 ； 115. 5 ；129. 8 ；133. 6 ； 154. 2 ； 169. 4。质量(IE):m/z ( % ) 326 [M] + (37), 251 (10), 239 (20), 219 (85), 205 (42), 145 (52), 107(100)。HRMS(IE) =C16H22O3S2 m/z 计算值为 326. 1010，；测定值为 326. 1034。化合物4’的备诜合成路线3- (4-羟基苯基)-丙酸乙酯(4，-1)在搅拌下，向商业的3-(4-羟基苯基)-丙酸(13. 08g ；78. 79mmol)在IOOmL乙醇中 所形成的溶液之中添加4滴浓HCl。将反应介质在145°C浴中加热回流过夜。蒸发掉乙醇， 并添加乙酸乙酯。有机相用饱和NaHCO3溶液以及用NaCl溶液进行洗涤。在通过MgSO4进行 干燥并蒸发之后，获得一种油。后者通过Kugelrohr进行蒸馏(150_175°C;1. 2mmbar)。获得 结晶的透明油，从而得到白色固体形式的所期望的化合物1^1(13. Sg ；71. Immol ；90%)o C11H14O3M = 194g. mo Γ1Rf = 0.31(1 4乙酸乙酯/环己烷)UV :278，224，199nm。IR vmax (膜，cnf1) :3391，2983，1709，1615，1517，1447，1374，1225，1036。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 1. 22 (t, J = 7·2Ηζ，3Η，-OCH2CH3), 2. 59 (t, J = 7. 9Ηζ，2Η，2χΗ3)，2· 86 (t, J = 7. 9Hz，2H，2xH2)，4· 12 (q, J = 7. 2Hz，2H，-OCH2CH3)，6· 75 (d, J = 8. 5Hz,2H, 2xH2，) ,7. 01 (d, J = 8. 5Hz,2H, 2xH3，)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 (-OCH2CH3) , 30. 21 (C3) , 36. 5 (C2),60. 9 (-OCH2CH3), 115. 5(2xC2' )，129. 4 (2xC3，), 132. 1(C1，)，154.5(C4，)，174.2(C1)。
LRMS (ESI+) :m/z ) 217 (26) [M+Na]+，107 (100)。
5- (4-羟基苯基)-3-氧代戊酸叔丁酯(il^)在氮气气氛下，在IOOmL烧瓶中放入处于无水THF(25mL)中的二异丙胺(4. 65mL ； 33. Ommol ；5当量)。使溶液冷却至_20°C，并逐滴添加处于己烷(13. 5mL ；33. Ommol ；5当量) 中的2. 5 M n-BuLi.然后，将溶液在0°C下搅拌15分钟，随后冷却至-78°C。逐滴注入乙 酸叔丁酯(2. 74mL ；33. Ommol ；5当量)。30分钟后，用注射器逐滴注入处于无水THF(15mL) 中的酯11^1(1. 29g ；6. 6mmol)。将反应混合物在_78°C下搅拌30分钟，随后在0°C下再搅 拌30分钟。通过添加15mL乙酸来终止反应。溶液用50mL饱和K2CO3溶液进行洗涤。产 物用3X100mL乙酸乙酯进行萃取，用MgSO4进行干燥，并随后蒸发掉溶剂。在经过色谱柱 (AcOEt/环己烷1 3)之后，分离出黄饩油形式的产物4’ -2(1.36r:78% )0 C15H20O4M = 264g. mo Γ1Rf = 0. 23(1 3乙酸乙酯/环己烷)IR Vmax (膜，cnT1) :3457，3403，3331，2978，2932，1738，1713，1614，1597，1516， 1454，1368，1323，1263，1161，1080，951，831，768CHT1。UV :286，280，224，205nm。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 1· 47 (s，9Η，-OC (CH3) 3)，2· 78-2. 82 (m，4Η，2χΗ4， 2xH5)，3· 34(s，2H，2xH2)，6· 75 (d, J = 8. 3Hz，2H，2xH3，)，6· 99 (d, J = 8. 3Hz，2H，2xH2，)。13C 匪R (75MHz，CDCl3) δ = 27. 8 (-0C (CH3) 3)，28. 5 (C5)，44. 7 (C4)，50. 6 (C2)， 81. 6 (-0C (CH3) 3)，115. 3(2xC3，)，129. 2(2xC2，)，131. 9(C4，)，154. 3 (Cl' )，166. 7 (Cl)。LRMS (DCI，NH3+ 异 丁 烧)m/z ( % ) 282 (6) [M+NH4]265 (5) [M+H]226 (39), 209(43)，107(100)。{2-[2-(4-羟基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙酸乙酯(H)在氩气下和在环境温度下，在IOOml烧瓶中添加处于无水CH2Cl2 (IlmL)中的酯 4，-2(1· 118g，4. 23mmol)、1. 3-丙二硫醇(456mg，4. 23mmol)和 0. 82mL BF30Et2。在搅拌 2 小 时(不应超过的最大持续时间，以便不会获得不希望的产物)后，通过添加8mL的IN NaOH 来终止反应。用8mL的IN HCl来使介质再酸化。在用CH2Cl2随后用AcOEt进行萃取后，将 有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。将产物直接用于后续步骤。将上面所获得的酸引入到具有40mL乙醇以及10滴浓HCl的烧瓶中。将反应混合 物在145°C浴中搅拌和加热回流2夜。在蒸发和经过色谱柱(AcOEt/环己烷1. 5 8. 5)之 后，分离出无色油形式的酯11(0. 709g)，从分子开始计的产率为51.3%。{2-[2-(4-羟基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙醛⑴
在氩气下于_78°C，向酯11(3. 32g，10. 2mmol)在80mL无水甲苯中所形成的溶液之 中逐滴添加1.5M DIBAL-H在甲苯(14. 2mL，21. 3mmol)中的商业溶液。在该温度下搅拌20 分钟后，通过添加17mL MeOH来猝灭反应介质。在回到环境温度(1小时)后，添加INNaOH水 溶液。在用AcOEt进行萃取后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。 在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEtS 2)，从而得到白色固体形式的醛丄(2.098，7.4讓01， 73% )。 C14H18O2S2M = 282. 4g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1. 92-2. 18(m，2H) ；2. 22-2. 30 (m, 2H) ；2. 72-2. 80 (m, 2H) ；2. 85-2. 93(m，4H) ；2.94 (d，J = 2. 6Hz，2H) ；6.77 (d，J = 8. 4Hz，2H) ；7.04 (d，J = 8. 4Hz,2H) ；9. 82 (t, J = 2. 6Hz, 1H)。匪R13C (100MHz，CDCl3) δ = 24. 7 ；26. 3 ；30. 0 ；42. 7 ；49. 3 ；50. 5 ；115. 6 ；129. 7 ； 133. 2 ； 154. 2 ；200. 5。质量(IE):m/z(% ) 282 [M] +(8), 264 [M-H2Oj +(8), 207 (5), 175(21), 107(100) 元素分析=C14H18O2S2计算值=C 59. 54，H 6. 42 ；测定值=C 59. 32，H6. 51。实施例1 6- (2-羟基-3- {2- [2~ (4-羟基苯基)_乙基]_ [ 1，3] - 二噻烷_2_基}-丙 基)-2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧杂环己烯-4-酮⑤的制备在该制备中所使用的醛丄具有下述结构 在氩气下和于0°C，向二异丙胺(0. 25mL, 1. 77mmol)在5mL无水THF中所形成的溶 液之中逐滴添加0. 7mL的IM n-BuLi在己烷中的溶液。在0°C下搅拌20分钟后，于_78°C向 反应介质中缓慢添加2，2，6-三甲基-1，3-二氧杂环己烯-4-酮(210mg，1.49mmOl)。在该 温度下搅拌45分钟后，向介质中添加醛1 (200mg，0. 71mmol)。在_78°C下搅拌40分钟后，让 反应介质回到环境温度，随后通过添加饱和NH4Cl水溶液(直至大约pH 7)来猝灭反应。在 用醚进行萃取后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行 纯化(环己烷/AcOEt 6 4)，从而得到白色漆形式的所期望的化合物(240mg，0.57mmol， 80% )。 C21H28O5S2M = 424. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 69 (s, 3H,-CH3) ； 1. 70 (s, 3H,-CH3) ； 1· 90-2. 06 (m， 3H) ； 2. 11-2. 20 (m, 1H) ；2· 25-2. 46 (m，4H) ；2. 65-2. 82 (m，6H) ；4. 28-4. 33 (m, 1H) ；5.35 (s， 1H) ；6. 79 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 05 (d, J = 8. 4Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 24. 7 (2C) ；25. 4 ；26. 1 ；26. 3 ；29. 7 ；41. 8 ；42. 1 ； 44. 6 ；51. 7 ；65. 8 ；95. 3 ； 106. 8 ；115. 5 ；129. 5 ；133. 1 ； 154. 2 ；161. 4 ； 168. 8。质量(ESI+):m/z(% ) 463 [M+K] +(6)，447 [M+Na] +(56)，389 [M-C3H60+Na]+ (100)。HRMS (ESI+) =C21H28O5NaS2 m/z 计算值为 447. 1276 ；测定值为 447. 1270。实施例2 :(5R)_ 和(5S)-5_ 羟基-6-{2-[2-(4_ 羟基苯基)_ 乙基]_[1，3] 二噻 烷-2-基}-3-氧代己酸丙酯(紐)的制备向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在15mL无水甲苯中所形成的溶液之中添加商业 的1-丙醇(142mg，2. 36mmol)。使反应介质达到110°C 9小时，然后在真空下进行浓缩。在 硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 6 4)，从而得到无色油形式的所期望的β-酮酸酯的外 消旋混合物(233mg，0. 55mmol，46% )。该产物实际上是处于平衡的两种化合物(β-酮酸 酯和其相应的烯醇形式)以91 9的比例的混合物。 C21H30O5S2M = 426. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 94 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1· 61-1. 72 (m，2Η)； 1. 86-2. 05 (m, 3Η) ；2. 13-2. 30 (m, 2H) ；2. 34 (dd, J = 15. 2,8. 8Hz, 1H) ；2. 65 (dd, J = 16. 8,4. 8Hz, 1H) ；2. 69-2. 98 (m，7H) ；3.51 (d，J = 1·6Ηζ，2Η) ；4.10 (t，J = 6. 8Hz，2H)； 4. 46-4. 54 (m, 1H) ；6. 75 (d, J = 8. 4Hz，2H) ；7. 04 (d, J = 8. 4Hz，2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.4 ；21. 9 ；25. 0 ；26. 1 ；26. 4 ；29. 6 ；41. 9 ；43. 9 ； 50. 0 ；50. 3 ；51. 9 ；65. 2 ；67. 3 ；115. 5 ；129. 6 ；133. 3 ； 154. 3 ；167. 5 ；202. 4。质量(ESI+):m/z( % )449[M+Na] + (25)，409[Μ+Η_Η20] + (8)。HRMS(IE) =C21H3OO5S2 m/z 计算值为426. 1535 ；测定值为426. 1574。实施例3:(3R,5S)_ 和(3S，5R) _3，5-二羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸丙酯(8a)的制备
在环境温度下和在氩气下，向酮紐(200mg，0. 47mmol)在2. 6mL无水THF中所形成 的溶液之中添加1. OmL的IM BEt3在己烷中的商业溶液，随后添加1. OmL无水MeOH。在环境 温度下搅拌1小时后，使反应介质冷却至_78°C，随后一次性添加NaBH4(37mg，0. 98mmol)。 在搅拌2小时后，于_78°C通过添加甲醇性缓冲液(tamponm6thanolique) (pH = 7，AcONa/ AcOH)来猝灭反应介质。在环境温度下搅拌过夜后，将反应介质进行浓缩，接纳在饱和K2CO3 水溶液中，随后用AcOEt进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真 空下进行浓缩。然后，将残留物接纳在MeOH中，并在环境温度下搅拌过夜。在蒸发掉MeOH 后，在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到无色油形式的具有顺式构型的二 醇的外消旋混合物(135mg，0. 31mmol,67% )。 C21H32O5S2M = 428. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 93 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1. 47-1. 54 (m，1H)；
1.60-1. 77(m,3H) ； 1. 87-2. 06 (m, 3H) ；2. 10-2. 20 (m, 1H) ；2. 21-2. 30 (m, 1H) ；2. 35 (dd, J = 15. 4,9. 0Hz, 1H) ；2. 48 (dd, J = 16. 0，4. 8Hz，1H) ；2. 55 (dd, J = 16. 0，7. 6Hz，1H)；
2.61-2. 70 (m, 1H) ；2. 73-3. 00 (m, 5H) ；4. 06 (t, J = 6. 8Hz,2H) ；4. 24-4. 36 (m, 2H) ；6. 76 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 03 (d, J = 8. 4Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10. 5 ；22. 0 ；24. 9 ；26. 1 ；26. 4 ；29. 8 ；41. 9 ；42. 0 ； 43. 1 ；45. 0 ；51. 9 ；66. 6 ；68. 4 ；69. 1 ；115. 6 ；129. 6 ；133. 1 ；154. 5 ；172. 6。质量(ESI+):m/z(% )451[M+Na] + (100)，429[Μ+Η] + (1)，197(20)。HRMS(IE) =C21H32O5S2 m/z 计算值为 428. 1691 ；测定值为 428. 1713。实施例4 :(2S,4R,6R)_ 和(2R，4S，6S) -(4_ 羟基-11-氧代-1，7_ 二氧杂二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸丙酯(IOa)以及(2S，4R，6S)_ 和(2R，4S， 6R)-(4-羟基-11-氧代-1，7-二氧杂二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙酸丙 酯aiw的制备在黑暗中，向顺式二醇坠(120mg，0. 28mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中 所形成的溶液之中一次性添加PIFA(385mg，0. 90mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，通 过添加饱和NaHCO3溶液来猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4 进行干燥，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/Ac0Et5 5)，从而得到无色 油形式的所期望的产物 IOa (16mg, 48 μ mo 1,17 % )和 Ila (20mg, 59 μ mol, 21 % )。 C18H24O6M = 336. 4g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 96 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1. 47-1. 56 (m，1H)； 1. 63-1. 73(m,2H) ；1. 80-1. 87 (m, 1H) ； 1. 91-2. 06 (m，4H) ；2· 17-2. 25 (m，1H) ；2. 30-2. 39 (m, 1H) ；2. 44-2. 55(m，2H) ；4. 01—4. 08 (m，1H) ；4. 10—4. 20 (m，2H) ；4. 60—4. 68 (m，1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 1,2. 0Hz, 1H) ；6. 19 (dd, J = 10. 1,2. OHz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 1,3. OHz, 1H)； 7. 16 (dd, J = 10. 1,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.6 ；22. 2 ；34. 2 ；37. 7 ；38. 8 ；39. 1 ；41. O ；62. 7 ； 64. 7 ；66. 4 ；80. 3 ； 109. 1 ；127. 3 ；127. 6 ；148. 7 ；151. 6 ；171. 4 ；185. 6。质量(ESI+):m/z(% ) 359 [M+Na] +(100), 319 [M+H-H20]+ (3), 107(41) HRMS(IE) =C18H24O6 m/z 计算值为 336. 1573 ；测定值为 336. 1565。 C18H24O6M = 336. 4g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 96 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1· 58-1. 72 (m，4Η)； 1. 87-2. ll(m，4H) ；2. 26-2. 36 (m, 1H) ；2. 48 (dd, J = 15. 5,4. 2Hz, 1H) ；2. 64 (dd, J = 15. 5，
9.2Ηζ，1Η) ；2. 72-2. 79 (m, 1H) ；4. 01-4. 13 (m，2H) ；4. 37—4. 48 (m，2H) ；6. 11 (dd, J = 10.2， 3. 6Hz, 1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 2,3. 6Hz, 1H) ；6. 77 (dd, J = 10. 2,3. OHz, 1H) ；6. 91 (dd, J =
10.2,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.6 ；22. 2 ；35. 3 ；35. 7 ；37. 3 ；40. 4 ；41. 1 ；64. 9 ； 66. 5 ；66. 9 ；78. 1 ； 108. 9 ；127. 2 ；127. 4 ；149. 3 ；152. 2 ；171. 6 ；185. 9。质量(ESI+):m/z(% )359[M+Na] + (100)，319[Μ+Η-Η20] + (3)，107(39)。HRMS(IE) =C18H24O6 m/z 计算值为 336. 1573 ；测定值为 336. 1567。实施例5 :(5R)_ 和(5S)-5-羟基-6-{2-[2-(4-羟基苯基)_ 乙基]-[1，3]-二噻 烷-2-基} -3-氧代己酸癸酯(迎)的制备向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在17mL无水甲苯中所形成的溶液之中添加商业 的1-癸醇(373mg，2. 36mmol)。使反应介质达到110°C 6小时，然后在真空下进行浓缩。在 硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2至7 3)，从而得到无色油形式的β-酮酸酯的外消旋混合物(387mg，0. 74mmol，63% )。该产物实际上是处于平衡的两种化合物(β _酮酸 酯和其相应的烯醇形式)以93 7的比例的混合物。 C28H44O5S2M = 524. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 20-1. 38 (m，14H)；
1.59-1. 68(m，2H) ； 1. 87-2. 06 (m，3H) ；2. 13-2. 28 (m，2H) ；2.34 (dd，J = 15. 2，8. 8Hz，1H)；
2.62 (dd, J = 17. 2,4. 6Hz, 1H) ；2. 67-2. 98 (m, 7H) ；3. 50 (d, J=L 6Hz，2H) ；4. 13 (t，J = 6. 8Hz,2H) ；4. 45-4. 52 (m, 1H) ；6. 75 (d, J = 8. 0Hz，2H) ；7. 05 (d, J = 8. 0Hz，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 6 ；24. 9 ；25. 8 ；26. O ；26. 3 ；28. 4 ；29, 2-29. 5 ；31. 8 ；41. 7 ；43. 8 ；49. 9 ；50. 2 ；51. 8 ；65. 1 ；65. 8 ；115. 4 ；129. 6 ；133. 3 ；154. 1 ； 167. 4 ；202. 3。质量(FAB+，NBA):m/z ) 547 [M+Na] + (25)，524 [M] +(63)，507 (82)，239 (100)。HRMS (ESI+) =C28H44O5NaS2 m/z 计算值为 547. 2528 ；测定值为 547. 2522。实施例6:(3S,5R)_ 和(3R，5S) _3，5_ 二羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸癸酯(8b)的制备在环境温度下和在氩气下，向酮迎(360mg，0. 69mmol)在4. OmL无水THF中所形成 的溶液之中添加1. 44mL的IM BEt3在己烷中的商业溶液，随后添加1. 7mL无水MeOH。在环境 温度下搅拌1小时后，使反应介质冷却至_78°C，随后一次性添加NaBH4(54mg，1. 44mmol)。 在搅拌2小时后，于_78°C通过添加甲醇性缓冲液(pH = 7,Ac0Na/Ac0H)来猝灭反应介质。 在环境温度下搅拌过夜后，将反应介质进行浓缩，接纳在饱和K2CO3水溶液中，随后用AcOEt 进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。然后，将 残留物接纳在MeOH中，并在环境温度下搅拌3小时。在蒸发掉MeOH后，在硅胶上进行纯化 (环己烷/AcOEt 8 2至7 3)，从而得到无色油形式的具有顺式构型的二醇的外消旋混 合物(311mg，0. 59mmol,86% )。 C28H46O5S2M = 526. 8g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23—1. 35 (m，14H)；1. 49(ddd, J = 14. 4,3. 4,2. 8Hz, 1H) ； 1. 57—1. 66 (m，2H) ；1. 71(ddd, J = 14. 4，9. 6，9. 6Hz， 1H) ； 1. 89-2. 06(m，3H) ；2. 11—2. 31 (m，2H) ；2. 36 (dd, J = 15. 2，9. 2Hz，1H) ；2. 46 (dd, J = 16. 0,4. 8Hz, 1H) ；2. 53 (dd, J = 16. 0,8. 0Hz, 1H) ；2. 62-2. 71 (m，1H) ；2. 73-3. OO (m,5H)； 4. 09 (t, J = 6. 6Hz，2H) ；4. 24-4. 34 (m, 2H) ；6. 76 (d, J = 8. 4Hz，2H) ；7. 04 (d, J = 8. 4Hz, 2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 6 ；24. 8 ；25. 8 ；26. O ；26. 3 ；28. 5 ；29， 2-29. 7 ；31. 8 ；41. 8 ；41. 9 ；43. O ；44. 9 ；51. 8 ；65. O ；68. 2 ；68. 9 ；115. 5 ；129. 5 ；133. 1 ； 154. 3 ；172. 5。质量(FAB+，NBA):m/z ) 549 [M+Na] + (46)，526 [M] +(50)，255 (100)，239 (94)。HRMS (ESI+) =C28H46O5S2K m/z 计算值为 565. 2424 ；测定值为 565. 2421。实施例7 :(2S,4R,6R)_ 和(2R，4S，6S) -(4_ 羟基-11-氧代-1，7_ 二氧杂二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸癸酯(IOb)以及(2S，4R，6S)_ 和(2R，4S， 6R)-(4-羟基-11-氧代-1，7-二氧杂二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙酸癸 酯(Uh)的制备在黑暗中，向顺式二醇迎(265mg，0. 50mmol)在27. 8mL丙酮/水(9 1)混合物 中所形成的溶液之中一次性添加PIFA (630mg，1. 46mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，通 过添加饱和NaHCO3溶液来猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4 进行干燥，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 6 4)，从而得到无 卢,油形式的所期望的产物 10b(38mg,87ymol,17% ) ^P lib (32mg, 74 μ mol, 15% )。 C25H38O6M = 434. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·0Ηζ，3Η) ； 1· 20-1. 38 (m，14H)； 1. 47-1. 56 (m, 1H) ； 1. 60-1. 70 (m，2H) ； 1. 79-1. 87 (m，1H) ； 1· 91-2. 06 (m，4H) ；2. 16-2. 24 (m, 1H) ；2. 29-2. 39 (m, 1H) ；2. 43-2. 55 (m, 2H) ；4. 03-4. 11 (m, 1H) ；4. 12-4. 20 (m, 2H)； 4. 58-4. 68 (m, 1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 0，2. OHz, 1H) ；6. 19 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H)； 6. 76 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz, 1H) ；7. 16 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 6 ；25. 9 ；28. 6 ；29, 3-29. 5 ；31. 8 ；34. 0 ； 37. 4 ；38. 6 ；38. 8 ；40. 8 ；62. 5 ；64. 5 ；64. 8 ；80. 0 ；108. 9 ；127. 0 ；127. 4 ；148. 4 ；151. 4 ； 171. 2 ；185. 4。质量(ESI+):m/z(% ) 457 [M+Na] +(100), 399 (12), 107(11) HRMS (ESI+) =C25H38O6Na m/z 计算值为 457. 2566 ；测定值为 457. 2564。
C25H38O6M = 434. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 37 (m，14H)；
1.58-1. 75(m，4H) ；1.87-2. ll(m，4H) ；2. 29(ddd, J = 12. 0，7. 8，4. 4Hz，1H) ；2. 47 (dd, J = 15. 2,4. 2Hz, 1H) ；2. 64 (dd, J = 15. 2，9. 2Hz，1H) ；2. 75(ddd，J = 13. 0，7. 3，1. 6Hz，1H)； 4. 08 (t, J = 12. OHz, 1H) ；4. 10(t, J = 12. OHz, 1Η) ；4. 37-4. 47 (m, 2Η) ；6. 10(dd, J = 10. 4， 3. 5Hz, 1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 4,3. 5Hz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 4,2. 9Hz, 1H) ；6. 91 (dd, J = 10. 4,2. 9Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 2 ；26. 2 ；28. 9 ；29. 5-29. 9 ；32. 1 ； 35. 3 ；35. 7 ；37. 3 ；40. 4 ；41. 1 ；64. 9 ；65. 1 ；66. 9 ；78. 1 ；108. 8 ；127. 3 ；127. 4 ；149. 2 ； 152. 2 ；171. 6 ；185. 8。质量(ESI+):m/z(% ) 457 [M+Na] +(100)，399(8)，107(14)。HRMS (ESI+) =C25H38O6Na m/z 计算值为 457. 2566 ；测定值为 457. 2561。实施例8:(3S,5S)_ 和(3R，5R) _3，5-二羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸癸酯(9b)的制备于0°C，向 Me4NBH(0Ac)3(752mg，2. 86mmol)在 10mLMeCN/Ac0H(4 1)混合物中形 成的悬浮液之中逐滴添加酮迎(375mg，0. 72mmol)在6mL MeCN/CH2Cl2 (2 1)混合物中所 形成的溶液。在0°C下搅拌3小时后，将反应介质在AcOEt中进行稀释，随后倒入至20mL混 合的酒石酸钠和酒石酸钾的饱和水溶液中。在通过棉花过滤出所形成的沉淀后，进行相分 离，并且将水相用AcOEt再次进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并 在真空下进行浓缩。在二氧化硅柱上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2至7 3)，从而得到 无色油形式的具有反式构型的二醇的外消旋混合物(297mg，0. 56mmol,79% )。顺式/反式(2 8)混合物。 C28H46O5S2M = 526. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6. 6Hz, 3H) ；1. 23-1. 35 (m, 14H) ；1. 57-1. 70 (m,4H) ；1. 87-2. 07 (m,3H) ；2. 09-2. 19 (m, 1H) ；2. 20-2. 30 (m, 1H)；
2.32-2. 47 (dd, J= 15. 8,9. 3Hz, 1H) ；2. 51-2. 56 (m, 2H) ；2. 60-2. 70 (m, 1H) ；2. 73-2. 86 (m,3H) ；2. 88-3. 02(m，2H) ；4. 10 (t, J = 6·8Ηζ，2Η) ；4. 33-4. 42 (m, 2Η) ；6.74 (d，J = 7. 8Hz, 2H) ；7. 02 (d, J = 7. 8Hz，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 8 ；25. 0 ；26. 0 ；26. 2 ；26. 5 ；28. 7 ； 29. 4-29. 9 ；32. 0 ；41. 7 ；42. 2 ；43. 3 ；44. 9 ；52. 1 ；65. 2 ；65. 7 ；66. 2 ；115. 6 ；129. 7 ；133. 3 ； 154. 4 ；173. 0。质量(ESI+):m/z(% ) 565 [M+K] +(8), 549 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C28H46O5NaS2 m/z 计算值为 549. 2684 ；测定值为 549. 2683。实施例9 :(2S,4S,6R)_ 和(2R，4R，6S) -(4_ 羟基-11-氧代-1，7_ 二氧杂二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸癸酯(12b)以及(2S，4S，6S)-和(2R，4R， 6R)-(4-羟基-11-氧代-1，7-二氧杂二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙酸癸 酯(1选)的制备向反式二醇迪(270mg，0. 51mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中所形成的溶 液之中一次性添加PIFA(705mg，1. 64mmol)。在环境温度下搅拌10分钟后，通过添加饱和 NaHCO3溶液来猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥， 并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 7 3至5 5)，从而得到无色 油形式的所期望的产物 12b(36mg,84ymol,16% )和 13b (38mg, 88 μ mol, 17% )。 C25H38O6M = 434. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 20—1. 39 (m，15H)； 1. 58-1. 70(m，3H) ； 1. 94-2. 12 (m，4H) ；2. 18-2. 25 (m，1H) ；2. 30-2. 37 (m，1H) ；2. 44-2. 57 (m， 2H) ；4. 02-4. 10 (m, 1H) ；4. 12-4. 21 (m, 2H) ；4. 28-4. 36 (m, 1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 0，1. OHz, 1H) ；6. 16 (dd, J = 10. 0，1. OHz, 1H) ；6. 77 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H) ；7. 08 (dd, J = 10. 0， 3. OHz，1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 8 ；29. 5-29. 7 ；32. 1 ；34. 7 ； 38. 8 ；40. 2 ；41. 1 ；42. 7 ；65. 1 ；66. 0 ；79. 4 ； 109. 0 ；127. 1 ；127. 4 ；149. 3 ；152. 2 ；171. 4 ； 185. 8。质量(ESI+):m/z(% )473[M+K] + (8)，457[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C25H38O6Na m/z 计算值为 457. 2566 ；测定值为 457. 2559。 C25H38O6M = 434. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 38 (m，15H)； 1. 59-1. 70(m，2H) ； 1. 77—1. 90 (m，2H) ； 1. 98—2. 10 (m，2H) ；2. 14(ddd, J = 12. 4,4. 4Hz,
1.2Hz, 1H) ；2. 24-2. 34 (m, 1H) ；2. 45-2. 54(m，2H) ；2. 67 (dd, J = 15. 6,8. 8Hz, 1H)； 3. 87-3. 96 (m，2H) ；4. 04-4. 15(m，2H) ；6. 11 (dd, J = 9. 4,2. OHz, 1Η) ；6. 13 (dd, J = 10.4，
2.OHz, 1Η) ；6. 77 (dd, J = 9· 4，2. 9Hz, 1Η) ；6. 90 (dd, J = 10. 4，2. 9Hz, 1Η) ·匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 5-29. 7 ；32. 1 ；33. 6 ； 35. O ；40. O ；41. O ；43. 3 ；65. 2 ；66. 7 ；68. 5 ；78. 5 ；109. 4 ；127. 4 ；127. 7 ；148. 8 ；151. 5 ； 171. 4 ；185. 7。质量(ESI+):m/z(% )473[M+K] + (7)，457[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C25H38O6Na m/z 计算值为 457. 2566，；测定值为 457. 2565。实施例10 (2S，4S，6S)-和(2R，4R，6R) - (4-乙酰氧基 _11_ 氧代 _1，7_ 二氧杂二 螺[5. 1. 5. 2]十五碳-9，12- 二烯-2-基)-乙酸癸酯(Mh)的制备在环境温度下和在氩气下，向醇1^(15. Omg,0. 03mmol)在ImL CH2Cl2中所形成的 溶液之中添加DMAP (5. Img, 0. 04mmol)和乙酸酐(4. 2mg,0. 04mmol)。在环境温度下搅拌过 夜后，通过添加IN HCl水溶液来猝灭反应介质，然后用CH2Cl2进行萃取。合并有机相，通过 MgSO4进行干燥，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而 得到无色油形式的所期望的产物(9. 8mg，0. 02mmol,61% )。 14bC27H40O7M = 476. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 45 (m，15H)； 1. 59-1. 67(m，2H) ； 1. 84—1. 96 (m，2H) ；2. 00-2. 11 (m,5H) ；2. 15(ddd, J = 12. 4,4. 4Hz, 1. 2Hz, 1H) ；2. 25-2. 34 (m, 1H) ；2. 46-2. 58(m，2H) ；2. 65 (dd, J = 16. 0,9. OHz, 1Η)；
3.93-4. 01(m，lH) ；4. 04-4. 15 (m，2H) ；4. 90-4. 99 (m，1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 4，2. 0Hz，1H)； 6. 13(dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 74(dd, J = 10. 4,3. OHz, 1Η) ；6. 89(dd, J = 10. 0,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；21. 4 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 5-29. 7 ；32. 1 ；33. 5 ；35. O ；36. 2 ；39. 7 ；40. 9 ；65. 2 ；68. 3 ；68. 6 ；78. 7 ；109. 1 ；127. 5 ；127. 8 ；148. 6 ； 151. 2 ；170. 6 ；171. 0 ；185. 5。HRMS (ESI+) =C27H40O7Na m/z 计算值为 499. 2672 ；测定值为 499. 2670。实施例11 :2_癸基氧基羰基甲基-11-氧代-1,7-二氧杂二螺[5. 1.5.2]十五 碳-9，12- 二烯-4-醇庚酸酯α逊)的制备于0°C和在氩气下，向醇1^(14.811^，0.0311111101)在ImL无水CH2Cl2中所形成的 溶液之中添加DMAP (4. 2mg，0. 03mmol)，庚酰氯(6. 2mg，0. 04mmol)，随后为三乙胺(4. 2mg，
0.(Mmmol)。在0°C下搅拌0. 5小时和在环境温度下4小时后，通过添加IN HCl水溶液来猝 灭反应介质。在用CH2Cl2进行萃取后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下 进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 85 15)，从而得到无色油形式的所期望的 酯(14. Omg,0. 03mmol,75% )。 C32H50O7M = 546. 7g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 0. 88 (m, 6Η) ； 1· 23-1. 38 (m，21Η) ； 1· 55-1. 70 (m，5H)；
1.94-2. 16 (m, 4H) ；2. 17-2. 39 (m, 4H) ；2. 43-2. 56 (m, 2H) ；4. 02-4. 10 (m, 1H) ；4. 12-4. 19 (m, 2H) ；4. 36-4. 44 (m, 1H) ；5. 15-5. 25 (m，1H) ；6. 09 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 16 (dd, J = 10. 0，2. 0Hz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H) ；7. 08 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；14. 3 ；22. 7 ；22. 9 ；25. 1 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 0 ； 29. 5-29. 7 ；31. 6 ；32. 1 ；34. 7 ；36. 6 ；38. 8 ；39. 2 ；41. 0 ；65. 1 ；65. 7 ；67. 6 ；79. 6 ；108. 8 ； 127. 1 ；127. 5 ； 149. 2 ；152. 0 ；171. 4 ；173. 2 ；185. 8。质量(ESI+):m/z(% ) 585 [M+K] +(7), 569 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C32H50O7Na m/z 计算值为 569. 3454 ；测定值为 569. 3449。实施例12 (5R)-和(5S) _5_羟基_6_ {2_ [2_ (4-羟基_3，5- 二甲氧基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-3_氧代己酸癸酯伍i上)的制备1)起始化合物5’的制备4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯甲醛(5，_1)向KOH(3. 69g，65. 8mmol)在40mL水中所形成的溶液之中分多个部分地添加商业 的醛(6. Og, 32. 9mmol)和苄基溴(5. 9mL，49. 4mmol)在70mL THF中所形成的溶液。然后， 添加催化量的Bu4NHSO4(0. 56g，1. 6mmol)，随后将反应介质在环境温度下搅拌过夜。在用CH2Cl2进行萃取后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，随后在真空下进行浓缩。在二 氧化硅柱上进行纯化(环己烷/AcOEt 85 15)，从而得到白饩固体形式的酵5’-1 (8. 43g, 31. 0mmol,94% )。 C16H16O4M = 272. 3g. moF1分析按照文献(BennettC. J.，Caldwell S. Τ.，McPhail D. B.，MorriceP. C.， Duthie G. G.，Hartley R. C.，Bioorg. & Med. Chem. 2004，12，2079—2098)。3-氧代-4-(三苯基正膦亚基)丁酸乙酯(5，-2)在环境温度下，向商业的4-氯-3-氧代丁酸乙酯(18. 81g，114. 3mmol)在200mL 无水THF中所形成的溶液之中添加三苯膦(30. Og, 114. 3mmol)。使反应介质回流18小时， 然后在真空下进行浓缩。将所获得的油接纳在蒸馏水中，随后用醚进行洗涤。然后，用饱 和NaHCO3水溶液对水相进行碱化(直至pH 8)。在用AcOEt进行萃取后，合并有机相，通过 MgSO4进行干燥，过滤，随后在真空下进行浓缩。通过在醚中重结晶来进行纯化，从而在过滤 和干燥后得到微黄饩固体形式的化合物5’ -2(14. 96g，38. 0mmol,34% )。 C24H23O3PM = 390. 4g. mo Γ1分析按照文献(Sun K. Μ.，Dawe R. D.，Carbohydrate Research 1987，171， 35-47)。5-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(5’ _3)在氩气下和在环境温度下，向ιΗ膦亚基化物5，-2(6. 09g,15.61mmol)在25mL DMPU和30mL无水THF中所形成的溶液之中添加NaH(l. 32g，33. Ommol，60 %，在油中)。 在环境温度下搅拌20分钟后，向反应介质中缓慢添加以在IOmL THF中的溶液形式的醛 5，-1(2. 50g，9. 18mmol)。在环境温度下搅拌50分钟后，使反应介质达到40°C 1. 5小时。 在环境温度下搅拌过夜后，通过添加饱和NH4Cl水溶液来猝灭反应介质。在用Et2O进行萃 取后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环 己烷/AcOEt 9 1)，从而得到微黄色油形式的化合物5’ -3(2. 33g，6. 06mmol,66% )。它
实际上是与相应的烯醇形式处于平衡的Z和E异构体的混合物。 c22h24o6M = 384. 4g. moF1质量(FAB+，NBA):m/z ) 385 [M+H]+ (46)，293 (100)。5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(5，_4)在环境温度下，向化合物5，-3(578mg, 1. 50mmol)在12mLAc0Et中所形成的溶液之 中添加80mg 5% Pd/c。将反应介质在H2气氛下搅拌过夜，随后将其在Gelite 上进行过 滤，用AcOEt进行洗涤。然后，将滤液在真空下进行浓缩，从而给出无色油形式的所期望的 产物^l^(423mg，1. 42mmol,95% )。将该粗产物用于后续步骤而无需其他纯化。 C15H20O6M = 296. 3g. mo Γ1NMR 1H(^oMHzjCDCI3) δ = 1· 25 (t，J = 7. 1Hz，3Η) ；2· 81—2. 86 (m，4H) ；3. 43 (s, 2H) ；3. 84(s，6H) ；4. 18 (q, J = 7. 1Ηζ，2Η) ；6. 41(s，2H)。匪R13C(100MHz，CDCl3) δ = 14. 0 ；29. 5 ；44. 7 ；49. 3 ；56. 1 ；61. 2 ； 104. 9 ；131. 5 ； 133. 0 ； 147. 0 ；167. 1 ；202. 1。HRMS(IE) =C15H20O6 m/z 计算值为 296. 1260 ；测定值为 296. 1253。{2- [2- (4-羟基-3，5_ 二甲氧基苯基)_乙基]_ [1，3] - 二噻烷_2_基}-乙酸乙酯 (51^5)在氩气下和在环境温度下，向β-酮酸酯^l^(550mg，1.9mmOl)和1，3_丙二硫 醇(0. 19mL, 1. 9mmol)在3mL无水CH2Cl2中所形成的溶液之中逐滴添加0. 26mL BF3. OEt20 在搅拌过夜后，通过添加3mL的IN NaOH水溶液来猝灭反应介质。在用CH2Cl2进行萃取后， 将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/ Ac0Et7 3)，从而得到白色漆形式的化合物5’ ~5(576mg, 1. 5mol,80% )。 C18H26O5S2M = 386. 5g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 29 (t, J = 7·0Ηζ，3Η) ； 1· 85-1. 98 (m，1H)； 2. 08-2. 16 (m, 1H) ；2. 32-2. 39 (m, 2H) ；2. 74-2. 86 (m, 4H) ；3. 06 (ddd, J = 14. 8，10. 8，2. 8Hz, 2H) ；3.11 (s，2H) ；3.88 (s，6H) ；4. 18 (q, J = 7. OHz, 2H) ；6. 46(s，2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14.4 ；25. 1 ；26. 6 ；30. 7 ；41. 9 ；42. 9 ；50. 2 ；56. 4 ； 60. 8 ；105. 3 ；132. 8 ；133. 1 ； 147. 1 ； 169. 9。质量(ESI+):m/z(% )425[M+K] + (21)，409[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C18H26O5NaS2 m/z 计算值为 409. 1119 ；测定值为 409. 1112。{2- [2- (4-羟基-3，5_ 二甲氧基苯基)-乙基]_ [ 1，3] - 二噻烷_2_基}-乙醛(1’)在氩气下和于-78°C ,向酯5’-5 (1. 42r, 3. 7mmol)在35mL无水甲苯中所形成的溶 液之中逐滴添加4. 6mL的1. 7M DIBAL-H在甲苯中的商业溶液。在该温度下搅拌15分钟后， 通过添加5mL MeOH来猝灭反应介质。在回到环境温度(1小时)后，添加IN NaOH水溶液。 在用AcOEt进行萃取后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶 上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到黄色油形式的醛1(8531^，2.5讓01，68%)。 C16H22O4S2M = 342. 5g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1. 91-2. 08 (m, 2H) ；2. 25-2. 30 (m, 2H) ；2. 74-2. 78 (m, 2H) ；2. 83-2. 94(m，4H) ；2.96 (d，J = 2·8Ηζ，2Η) ；3.87(s，6H) ；6.40(s，2H) ；9.82 (t，J = 2. 8Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 24. 6 ；26. 2 ；30. 8 ；42. 5 ；49. 1 ；50. 2 ；56. 3 ；105. 0 ； 132. 1 ；133. 1 ；147. 1 ； 199. 7。质量(ESI+):m/z(% ) 397 [M+MeOH+Na] +(100), 365 [M+Na] +(34) 6-(2_ 羟基-3-{2-[2_(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)_ 乙基]-[1，3]_ 二噻 烷-2-基} _丙基)_2，2- 二甲基-[1，3] - 二氧杂环己烯-4-酮(t)在氩气和于0°C，向二异丙胺(0. 87mL, 6. 23mmol)在18mL无水THF中所形成的溶 液之中逐滴添加2. 5mL的2. 5M n-BuLi在己烷中的溶液。在0°C下搅拌20分钟后，于_78°C向反应介质中缓慢添加2，2，6-三甲基-1，3-二氧杂环己烯-4-酮(744mg，5. 23mmol)。在 该温度下搅拌45分钟后，向介质中添加醛il(853mg，2. 49mmol)。在_78°C下搅拌40分钟 后，让反应介质回到环境温度，随后通过添加饱和NH4Cl水溶液(直至大约pH 7)来猝灭反 应。在用AcOEt进行萃取后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。 在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 6 4)，从而得到微黄色漆形式的化合物^l(384mg，
0.79mmol，32%，未经优化的)。 C23H32O7S2M = 484. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 68(s,3H) ；1.69(s，3H) ； 1· 90—2. 07 (m，3H)；
2.12-2. 22 (m, 1H) ；2. 25-2. 40 (m，3H) ；2. 45 (dd, J = 14. 4,8. OHz, 1H) ；2. 65-3. 02 (m，6H)；
3.87(s，6H) ；4. 29-4. 36 (m，1H) ；5. 36(s，lH) ；6. 42(s，2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 24.6 ；24. 7 ；25. 4 ；26. 1 ；26. 3 ；30. 8 ；41. 9 ；42. 0 ； 44. 6 ；51. 7 ；56. 3 ；65. 7 ；95. 2 ；105. 1 ；106. 6 ；132. 4 ；133. 0 ；147. 1 ；161. 1 ； 168. 7。2)起始化合物上的制备向酚衍生物^l(370mg，0. 76mmol)在14mL无水甲苯中所形成的溶液之中添加商 业的1-癸醇(363mg，2. 29mmol)。使反应介质达到110°C 6小时，然后在真空下进行浓缩。 在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2至7 3)，从而得到无色油形式的β-酮酸酯的 外消旋混合物(273mg，0.47mmol，61% )。该产物实际上是处于平衡的两种化合物(β-酮 酸酯和其相应的烯醇形式)以94 6的比例的混合物。 C30H48O7S2M = 584. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 38 (m，14H)；
1.59-1. 68(m，2H) ； 1. 87-2. 09 (m，3H) ；2. 15-2. 30 (m，2H) ；2. 36 (dd, J = 15. 6，9. 2Hz，1H)；
2.67-3. 03(m，8H) ；3. 51(s，2H) ；3. 87(s，6H) ；4. 12 (t, J = 6. 8Hz，2H) ；4. 47-4. 54 (m，1H)； 6. 45(s，2H)。
NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；22. 8 ；25. 0 ；26. 0 ；26. 2 ；26. 4 ；28. 6 ； 29. 3-29. 6 ；32. 0 ；42. 0 ；43. 9 ；50. 1 ；50. 4 ；51. 8 ；56. 4 ；65. 1 ；65. 8 ；105. 2 ；132. 8 ；133. 0 ； 147. 1 ；167. 2 ；202. 3。质量(ESI+):m/z(% )623[M+K] + (6)，607[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C30H48O7NaS2 m/z 计算值为 607. 2739 ；测定值为 607. 2737。实施例13 :(3S,5R)_ 和(3R，5S) _3，5_ 二羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基 _3，5_ 二甲氧基 苯基)-乙基]-[1，3] - 二噻烷-2-基}-己酸癸酯(Ol的制备在环境温度下和在氩气下，向酮上(260mg，0. 44mmol)在2. 6mL无水THF中所形 成的溶液之中添加0. 99mL的IM BEt3在己烷中的商业溶液，随后添加ImL无水MeOH。在环境 温度下搅拌1小时后，使反应介质冷却至_78°C，随后一次性添加NaBH4(35mg，0. 93mmol)。 在搅拌2小时后，于_78°C通过添加甲醇性缓冲液(pH = 7,Ac0Na/Ac0H)来猝灭反应介质。 在环境温度下搅拌过夜后，将反应介质进行浓缩，接纳在饱和K2CO3水溶液中，随后用AcOEt 进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。然后，将 残留物接纳在MeOH中，并在环境温度下搅拌3小时。在蒸发掉MeOH后，在硅胶上进行纯 化(环己烷/AcOEt 6 4)，从而得到无色油形式的具有顺式构型的二醇的外消旋混合物 (227mg，0. 39mmol,87% )。 C30H50O5S2M = 586. 8g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·2Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 38 (m，14H)；
1.52-1. 79(m，4H) ； 1. 91—2. 09 (m，3H) ；2. 13—2. 32 (m，2H) ；2.36 (dd，J = 15. 2，9. 2Hz，1H)；
2.44-2. 57 (m, 2H) ；2. 63-2. 73 (m, 1H) ；2· 75-3. 03 (m，5H) ；3.88(s，6H) ；4. 09 (t, J = 6. 4Hz, 2H) ；4. 26-4. 36(m，2H) ；6. 43(s，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 8 ；25. 1 ；26. O ；26. 3 ；26. 5 ；28. 7 ； 29. 4-29. 7 ；31. 1 ；32. O ；41. 9 ；42. 2 ；43. 4 ；45. 3 ；52. O ；56. 5 ；65. 1 ；68. 3 ；68. 9 ；105. 2 ； 132. 8 ；133. 2 ；147. 2 ；172. 5。质量(ESI+):m/z(% )625[M+K] + (4)，609[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C30H50O7NaS2 m/z 计算值为 609. 2896 ；测定值为 609. 2892。实施例14 :(2S,4R,6R)_ 禾口 (2R，4S，6S) - (4_ 羟基 _3，5-二 甲氧基-11-氧代 _1， 7-二氢杂二螺[5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸癸酯(10’ b)以及(2S，4R， 6S)-和(2札45，61 )-(4-羟基-3，5-二甲氧基-11-氧代-1，7-二氧杂二螺[5. 1.5. 2]十五 碳-9，12- 二烯-2-基)-乙酸癸酯an上)的制备在黑暗中，向顺式二醇上(180mg，0. 30mmol)在6. 6mL丙酮/水(9 1)混合物中所形成的溶液之中一次性添加PIFA(422mg，0. 98mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，通 过添加饱和NaHCO3溶液来猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4 进行干燥，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 4 6至3 7)，从 而得到无饩油形式的所期望的产物10’ b(39mg,80umol,26% )和11，b (17mg, 34 μ mol, 11% )0 C27H42O8M = 494. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·4Ηζ，3Η) ； 1· 20-1. 38 (m，14H)； 1. 47-1. 56 (m, 1H) ； 1. 58—1. 69 (m，2H) ； 1. 78-1. 85 (m，1H) ； 1. 91—2. 06 (m，4H) ；2. 20 (dd, J = 11. 2,7. 2Hz, 1H) ；2. 36—2. 54 (m，3H) ；3. 67(s，3H) ；3. 81(s，3H) ；4. 02—4. 13 (m，2H)； 4. 14-4. 18(m，lH) ；4. 63-4. 72 (m，1H) ；5. 66 (d，J = 2. 2Hz，1H) ；6. 32 (d，J = 2. 2Hz，1H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 2 ；28. 9 ；29, 5-29. 9 ；32. 1 ；36. 0 ；37. 8 ；39. 0 ； 39. 2 ；40. 9 ；56. 2 ；55. 5 ；62. 7 ；64. 8 ；64. 9 ；82. 0 ；108. 2 ；116. 5 ；120. 0 ；148. 9 ；149. 4 ； 171. 5 ；176. 9。HRMS (ESI+) =C27H42O8Na m/z 计算值为 517. 2777 ；测定值为 517. 2767。 C27H42O8M = 494. 6g. mo Γ1匪R1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6· 8Hz，3Η，3χΗ10”)；1. 21-1. 38 (m, 14Η，2χΗ3”，2χΗ4”，2χΗ5”，2χΗ6”，2χΗ7”，2χΗ8”，2χΗ9”) ；1. 56-1. 72 (m，4Η，2χΗ2”，H3a，H3b)；
1.91 (dd, J = 14. 0,3. 6Hz, 1H, H5a) ； 1. 99-2. 14 (m，3H，H15a，H5b，H14a) ；2. 32-2. 43 (m， 1H, H14b) ；2. 50 (dd, J = 15. 4,4. OHz, 1H, H2，a) ；2. 65 (dd, J = 15. 4,9. 2Hz, 1H, H2，b)；
2.74-2. 81(m, lH,H15b) ；3. 67 (s, 3H,-OCH3) ；3. 68 (s, 3H,-OCH3) ；4. 02-4. 14 (m，2H，2χΗ1”)； 4. 38-4. 49 (m, 2H, H4, H2) ；5. 68 (d, J = 2. 4，1H, H9) ；5. 94 (d, J = 2. 4Hz, 1H, H13)。
匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 2 ；28. 9 ；29. 5-29. 7 ；32. 1 ；35. 9 ； 37. 4 ；40. 7 ；41. 2 ；55. 4 ；65. 0 ；65. 1 ；66. 6 ；79. 7 ；108. 2 ；116. 8 ；119. 7 ；149. 0 ；149. 3 ； 171. 4 ；176. 2。HRMS (ESI+) =C27H42O8Na m/z 计算值为 517. 2777 ；测定值为 517. 2775。实施例15 :(5R)_ 和(5S)-5-羟基-6-{2-[2-(4-羟基苯基)_ 乙基]-[1，3]-二噻 烷-2-基}-3-氧代己酸十八醇酯(起)的制备向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在16mL无水甲苯中所形成的溶液之中添加商业 的1-十八醇(956mg，3. 53mmol)。使反应介质达到110°C 6小时，然后在真空下进行浓缩。 在二氧化硅柱上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2至7 3)，从而得到无色油形式的β-酮 酸酯的外消旋混合物(480mg，0. 75mmol，64% )。该产物实际上是处于平衡的两种化合物 (β-酮酸酯和其相应的烯醇形式)以9 1的比例的混合物。 C36H60O5S2M = 637. 0g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 33 (m，30Η)；
1.59-1. 68(m，2H) ； 1. 88-2. 07 (m，3H) ；2. 14-2. 27 (m，2H) ；2. 34 (dd, J = 15. 0，8. 8Hz，1H)；
2.61 (dd, J = 17. 2,4. 6Hz, 1H) ；2. 69-2. 99 (m，7H) ；3.50 (d，J = 2. 0Hz，2H) ；4. 13 (t，J = 6. 8Hz,2H) ；4. 44-4. 52 (m, 1H) ；6. 75 (d, J = 8. 6Hz,2H) ；7. 06 (d, J = 8. 6Hz,2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 7 ；24. 9 ；25. 8 ；26. 0 ；26. 3 ；28. 4 ； 29. 2-29. 7 ；31. 9 ；41. 7 ；43. 8 ；49. 9 ；50. 2 ；51. 8 ；65. 0 ；65. 8 ；115. 4 ；129. 6 ；133. 4 ； 154. 0 ； 167. 4 ；202. 2。质量(FAB+,NBA) :m/z ) 659 [M+Na] + (6)，636 [M] +(4)，511 (74)，239 (100)。HRMS(IE) =C36H60O5S2 m/z 计算值为 636. 3882 ；测定值为 636. 3845。实施例16 :(3S,5R)_ 和(3R，5S) _3，5_ 二羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸十八醇酯(8c)的制备在环境温度下和在氩气下，向酮起(450mg，0. 71mmol)在4. OmL无水THF中所形成 的溶液之中添加1. 48mL的IM BEt3在己烷中的商业溶液，随后添加1. 7mL无水MeOH。在环境 温度下搅拌1小时后，使反应介质冷却至_78°C，随后一次性添加NaBH4(56mg，1. 48mmol)。 在搅拌2小时后，于_78°C通过添加甲醇性缓冲液(pH = 7,Ac0Na/Ac0H)来猝灭反应介质。 在环境温度下搅拌过夜后，将反应介质进行浓缩，接纳在饱和K2CO3水溶液中，随后用AcOEt 进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。然后，将残 留物接纳在MeOH中，并在环境温度下搅拌3天。在蒸发掉MeOH后，在硅胶上进行纯化(环 己烷/AcOEt 9 1至7 3)，从而得到无色油形式的具有顺式构型的二醇的外消旋混合物 (257mg，0. 40mmol,57% )。
C36H62O5S2M = 639. Og. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 35 (m，30H)； 1. 45-1. 51(m, 1H) ； 1. 57-1. 66 (m, 2H) ； 1· 68-1. 75 (m，1H) ； 1. 90—2. 06 (m，3H) ；2· 11-2. 31 (m， 2H) ；2. 36 (dd, J = 15. 2,8. 8Hz, 1H) ；2. 47 (dd, J = 16. 0,4. 8Hz, 1H) ；2. 53 (dd, J = 16. 0， 7. 8Ηζ，1Η) ；2. 62-2. 71(m，lH) ；2. 73-3. Ol (m，5H) ；4. 09 (t, J = 7. 0Hz，2H) ；4. 23-4. 40 (m， 2H) ；6. 77 (d, J = 8. 6Hz,2H) ；7. 04 (d，J = 8. 6Hz，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 7 ；24. 8 ；25. 9 ；26. O ；26. 3 ；28. 5 ； 29. 2-29. 7 ；31. 9 ；41. 8 ；41. 9 ；43. O ；44. 9 ；51. 8 ；65. O ；68. 2 ；68. 9 ；115. 5 ；129. 5 ；133. 1 ； 154. 3 ；172. 5。质量(ESI+):m/z(% )677[M+K] + (7) ,661 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C36H62O5NaS2 m/z 计算值为 661. 3936 ；测定值为 661. 3941。实施例17 :(2S,4R,6R)_ 和(2R，4S，6S) -(4_ 羟基-11-氧代-1，7_ 二氧杂二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸十八醇酯(IOc)以及(2S，4R，6S)_和(2R， 45，6幻-(4-羟基-11-氧代-1，7-二氧杂二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙 酸十八醇酯(ll￡)的制备向顺式二醇坠(180mg，0. 28mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中所形成的溶 液之中一次性添加PIFA(388mg，0. 90mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，通过添加饱和 NaHCO3溶液来猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥， 并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到无色油形式的 所期望的产物 10c(30mg,55ymol,19% )和 U￡(22mg，40 μ mol，14% )。 C33H54O6M = 546. 8g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1. 22-1. 39 (m，30H)； 1.51(ddd，J= 13·6，12·0，2·8Ηζ，1Η) ； 1. 60-1. 68 (m，2H) ； 1. 80-1. 86 (m, 1H) ； 1. 91-2. 05 (m,4H) ；2. 16-2. 24(m, 1H) ；2. 29-2. 38 (m, 1H) ；2. 42-2. 55 (m, 2H) ；4. 03-4. 10 (m, 1H)； 4. 11-4. 20(m，2H) ；4. 60-4. 67 (m, 1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 19 (dd, J = 10. 0， 2. 0Hz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz, 1H) ；7. 16 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 5 ；29. 6-29. 9 ；32. 1 ；
34.2 ；37. 7 ；38. 8 ；39. 1 ；41. 0 ；62. 7 ；64. 7 ；65. 1 ；80. 3 ；109. 0 ；127. 3 ；127. 7 ；148. 6 ； 151. 6 ；171. 4 ；185. 5。质量(ESI+):m/z (% ) 569 [M+Na]+ (100), 529 [Μ+Η-Η20]+ (4), 511 (20) HRMS(IE) =C33H54O6 m/z 计算值为 546. 3920 ；测定值为 546. 3901。 C33H54O6M = 546. 8g. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·0Ηζ，3Η) ； 1· 22—1. 40 (m，30H)； 1. 58-1. 72(m,4H) ； 1· 87—2. 13 (m，4H) ；2. 19-2. 37 (m, 1H) ；2· 44—2. 57 (m，1H) ；2. 64 (dd, J = 15. 2,9. 2Hz, 1H) ；2. 72-2. 79 (m, 1H) ；4· 03-4. 18 (m，2H) ；4· 37—4. 47 (m，2H) ；6. 11 (dd, J = 10. 0,3. 0Hz, 1H) ；6. ll(dd,J= 10.0,3. ΟΗζ,ΙΗ) ；6. 76 (dd，J = 10. 0，3. OHz，1H) ；6. 90 (dd, J = 10. 0,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 2 ；28. 9 ；29. 5 ；29. 6-29. 9 ；32. 1 ；
35.4 ；35. 7 ；37. 4 ；40. 5 ；41. 1 ；65. O ；65. 1 ；67. O ；78. 1 ；108. 8 ；127. 5 ；149. 2 ；152. 1 ； 171. 2 ；185. 8。质量(ESI+):m/z (% ) 569 [M+Na]+ (100), 529 [Μ+Η-Η20]+ (20) ,511 (38) HRMS(IE) =C33H54O6 m/z 计算值为 546. 3920 ；测定值为 546. 3922。实施例18 :(3S,5S)_ 和(3R，5R) _3，5-二羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸十八醇酯(9c)的制备于0°C，向 Me4NBH(OAc) 3 (330mg, 1. 26mmol)在 3. 75mLCH3CN/AcOH(4 1)混合物中 形成的悬浮液之中逐滴添加酮起(200mg，0. 31mmol)在2. 25mL CH3CN/CH2C12(2 1)混合 物中所形成的溶液。在0°C下搅拌3小时后，将反应介质在AcOEt中进行稀释，随后倒入至 20mL混合的酒石酸钠和酒石酸钾的饱和水溶液中。在通过棉花过滤出所形成的沉淀后，进 行相分离，并且将水相用AcOEt再次进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过 滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到无色油形 式的具有反式构型的二醇的外消旋混合物(169mg，0. 26mmol,84% )。顺式/反式(2 8)混合物。 C36H62O5S2M = 639. Og. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23—1. 35 (m，30H)； 1. 58-1. 74(m，4H) ； 1.86-2. 10(m，3H) ；2. 09-2. 30 (m，2H) ；2. 32-2. 55 (m，3H) ；2. 56-3. 01 (m， 6H) ；4.09 (t，J = 6. 8Hz，2H) ；4. 33-4. 43 (m，2H) ；6.74 (d，J = 8. 6Hz，2H) ；7. 04 (d, J = 8. 6Hz，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 8 ；25. 0 ；26. 0 ；26. 2 ；26. 4 ；28. 7 ； 29. 4-29. 8 ；32. 1 ；41. 7 ；42. 1 ；43. 2 ；44. 8 ；52. 1 ；65. 2 ；65. 7 ；66. 1 ；115. 6 ；129. 6 ；133. 1 ； 154. 5 ；173. 0。质量(ESI+):m/z( % ) 661 [M+Na] + (88)，639 [M+H] + (3)，107 (100)。HRMS (ESI+) C36H62O5NaS2 m/z 计算值为 661. 3936 ；测定值为 661. 3931。实施例19 :(2S,4S,6R)_ 和(2R，4R，6S) -(4_ 羟基-11-氧代-1，7_ 二氧杂二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸十八醇酯(12c)以及(2S，4S，6S)-和(2R， 4札61 )-(4-羟基-11-氧代-1，7-二氧杂二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙 酸十八醇酯(1並)的制备向反式二醇起(150mg，0. 23mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中所形成的溶 液之中一次性添加PIFA(323mg，0. 75mmol)。在环境温度下搅拌10分钟后，通过添加饱和 NaHCO3溶液来猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥， 并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到无色油形式的 所期望的产物 12c(20n^，37ymol，16% )和 13c (20mg，37 μ mol，16% )。 C33H54O6M = 546. 8g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 89 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1. 23-1. 39 (m，31H)； 1. 52-1. 80(m，3H) ； 1. 95-2. 13 (m，4H) ；2. 17-2. 26 (m，1H) ；2. 29-2. 38 (m，1H) ；2. 43-2. 58 (m， 2H) ；4, 04-4. 21(m,3H) ；4. 29-4. 36 (m, 1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 17 (dd, J = 10. 0，2. OHz, 1Η) ；6. 77 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η) ；7. 09 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η)。
匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14.4 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 5-29. 9 ；32. 1 ；34. 7 ； 38. 8 ；40. 2 ；41. 1 ；42. 7 ；65. 1 ；66. 0 ；79. 4 ；109. 0 ；127. 1 ；127. 4 ；149. 2 ；152. 2 ；171. 4 ； 185. 8。HRMS(IE) =C33H54O6 m/z 计算值为 546. 3920 ；测定值为 546. 3912。 C33H54O6M = 546. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 89 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23—1. 38 (m，31H)； 1. 58-1. 73(m，2H) ； 1. 78—1. 91 (m，2H) ； 1. 99—2. 10 (m，2H) ；2. 15(ddd, J = 12. 4,4. 4Hz,
1.2Hz, 1H) ；2. 25-2. 35 (m, 1H) ；2. 46-2. 55(m，2H) ；2. 67 (dd, J = 15. 6,8. 8Hz, 1H)； 3. 88-3. 97 (m, 2H) ；4. 05-4. 16(m，2H) ；6. 11 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 14 (dd, J = 10. O,
2.OHz, 1Η) ；6. 78 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η) ；6. 91 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 4 ；22. 9 ；26. 2 ；28. 9 ；29. 5 ；29. 6-29. 9 ；32. 2 ； 33. 6 ；35. O ；40. O ；41. O ；43. 3 ；65. 2 ；66. 8 ；68. 5 ；78. 5 ；109. 4 ；127. 4 ；127. 7 ；148. 8 ； 151. 5 ；171. 4 ；185. 6。HRMS (ESI+) =C33H54O6Na m/z 计算值为 569. 3818 ；测定值为 569. 3799。实施例20 :(5R)_ 和(5S) _5_ 羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基苯基)-乙基]-[1，3] - 二噻 烷-2-基}-3_氧代己酸1-癸基十一醇酯(M)的制备向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在15mL无水甲苯中所形成的溶液之中添加商业 的11-二i^一醇(736mg，2. 36mmol)。使反应介质达到110°C 9小时，然后在真空下进行浓 缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到无色油形式的β-酮酸酯的外消 旋混合物(279mg，0.41mmol，35% )。该产物实际上是处于平衡的两种化合物(β-酮酸酯 和其相应的烯醇形式)以88 12的比例的混合物。 C39H66O5S2M = 679. lg. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·0Ηζ，6Η) ； 1· 20—1. 34 (m，32Η)；
1.50-1. 58(m，4H) ； 1. 88—2. 08 (m，3H) ；2. 15-2. 31 (m，2H) ；2. 33 (dd, J = 15. 2，8. 8Hz，1H)；
2.59 (dd, J = 17. 2,4. 4Hz, 1H) ；2. 68-2. 99 (m，7H) ；3. 48 (d, J = 4. 4Hz,2H) ；4. 44-4. 52 (m，1H) ；4. 92 (quint.，J = 6. 2Hz，1H) ；6. 75 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 06 (d, J = 8. 4Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 1 ；25. 5 ；26. 2 ；26. 5 ；29. 5-29. 8 ； 32. 1 ；34. 1 ；41. 9 ；44. 0 ；50. 4 ；50. 5 ；52. 1 ；65. 2 ；76. 4 ；115. 6 ；129. 8 ；133. 7 ；154. 2 ； 167. 3 ；202. 5。质量(ESI+):m/z(% ) 701 [M+Na] +(100), 679 [M+H] + (ll)
HRMS(IE) =C39H66O5S2 m/z 计算值为 678. 4352 ；测定值为 678. 4365。实施例21 :(3S，5R)_ 禾口 (3R，5S) _3，5_ 二羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸1-癸基十一醇酯(M)的制备在环境温度下和在氩气下，向酮M(250mg，0. 37mmol)在2. 6mL无水THF中所形 成的溶液之中添加0. 77mL的IM BEt3在己烷中的商业溶液，随后添加1. OmL无水MeOH。 在环境温度下搅拌1小时后，使反应介质冷却至_78°C，随后一次性添加NaBH4(37mg，
0.98mmol)。在搅拌2小时后，于_78°C通过添加甲醇性缓冲液(pH = 7，AcONa/AcOH)来猝 灭反应介质。在环境温度下搅拌过夜后，将反应介质进行浓缩，接纳在饱和K2CO3水溶液中， 随后用AcOEt进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓 缩。然后，将残留物接纳在MeOH中，并在环境温度下搅拌过夜。在蒸发掉MeOH后，在硅胶 上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到无色油形式的具有顺式构型的二醇的外消旋 混合物(249mg，0. 37mmol,99% )。 C39H68O5S2M = 681. lg. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·0Ηζ，6Η) ； 1· 19—1. 34 (m，32Η)；
1.47-1. 56(m，5H) ；1. 67-1. 76 (m, 1H) ； 1. 89—2. 08 (m，3H) ；2. 12—2. 31 (m，2H) ；2. 36 (dd, J = 15. 2,8. 8Hz, 1H) ；2. 46 (dd, J = 15. 8，4. 8Hz，1H) ；2. 53 (dd, J = 15. 8，7. 6Hz，1H)；
2.62-2. 71 (m, 1H) ；2. 74-2. 99 (m，5H) ；4. 25-4. 34 (m，2H) ；4. 91 (quint. , J = 6. OHz, 1Η)； 6. 76 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η) ；7. 04 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 1 ；25. 5 ；26. 2 ；26. 5 ；29. 5-29. 9 ； 32. 0 ；34. 2 ；42. 1 ；43. 2 ；45. 1 ；52. 1 ；68. 5 ；69. 1 ；75. 4 ；115. 7 ；129. 7 ；133. 4 ；154. 4 ； 172. 5。质量(ESI+):m/z(% ) 703 [M+Na] +(100), 681 [M+H] + (6) HRMS(IE) =C39H68O5S2 m/z 计算值为 680. 4508 ；测定值为 680. 4531。实施例22 (2S，4R，6R)-和(2R，4S，6S) - (4-羟基 _11_ 氧代 ，7_ 二 氧杂二 螺[5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸1_癸基i^一醇酯(IOd)以及(2S，4R， 6S)-和(2R，4S，6R)-(4-羟基-11-氧代-1，7-二氧杂二螺[5. 1.5.2]十五碳 _9，12-二 烯-2-基)-乙酸ι-癸基十一醇酯aid)的制备
在黑暗中，向顺式二醇M(230mg，0. 34mmol)在12. 2mL丙酮/水(9 1)混合物 中所形成的溶液之中一次性添加PIFA (465mg，1. 08mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，通 过添加饱和NaHCO3溶液来猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4 进行干燥，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 9 1)，从而得到无 色油形式的所期望的产物！M(24mg，41ymol，12% )和 lid(22mg, 37 μ mol, 11 % )。 C36H60O6M = 588. 9g. moF1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 87 (t, J = 7·2Ηζ，3Η) ；0. 88(t, J = 6. 8Hz, 3H) ；1. 20-1. 36 (m, 32H) ；1. 48-1. 56 (m,5H) ；1. 79-1. 86 (m, 1H) ；1. 91-2. 05(m,4H)； 2. 14-2. 22 (m, 1H) ；2. 28-2. 36 (m, 1H) ；2. 45-2. 49 (m, 2H) ；4. 12-4. 19 (m, 1H) ；4. 61-4. 69 (m, 1H) ；4. 93 (quint.，1H) ；6.10 (dd，J = 10. 2,2. OHz, 1H) ；6.20 (dd，J = 10. 0,2. OHz, 1H)； 6. 75 (dd, J = 10. 2，2. 8Hz, 1H) ；7. 16 (dd, J = 10. 0，2. 8Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 6 ；29. 5 ；29. 8 ；32. 1 ；34. 2 ；34. 5 ； 37. 6 ；38. 9 ；39. 1 ；41. 2 ；62. 8 ；64. 8 ；75. 0 ；80. 3 ；109. 1 ；127. 3 ；127. 7 ；148. 6 ；151. 7 ； 171. 2 ；185. 6。质量(ESI+):m/z(% ) 611 [M+Na] +(100), 571 [M+H-H20]+ (2) HRMS(IE) =C36H60O6 m/z 计算值为 588. 4390 ；测定值为 588. 4380。 C36H60O6M = 588. 9g. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，6Η) ； 1· 20—1. 34 (m，32Η)； 1. 48-1. 57(m，4H) ； 1. 60-1. 67 (m，2H) ； 1. 87-2. 11 (m，4H) ；2. 31-2. 40 (m，1H) ；2. 45 (dd, J = 15. 8,4. 2Hz, 1H) ；2. 63 (dd, J = 15. 8，9. 0Hz，1H) ；2. 73-2. 80 (m，1H) ；4. 36-4. 48 (m，2H)； 4. 89 (quint.，J = 6. 4Hz, 1Η) ；6. 09 (dd, J = 10. 2,2. OHz, 1Η) ；6. 11 (dd, J = 10. 2,2. OHz, 1Η) ；6. 76 (dd, J = 10. 2，3. IHz, 1Η) ；6. 92 (dd, J = 10. 2，3. IHz, 1Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 6 ；29. 3 ；29. 7-29. 8 ；32. 1 ；34. 3 ； 35. 4 ；35. 7 ；37. 3 ；40. 5 ；41. 2 ；64. 9 ；66. 7 ；75. 1 ；78. 1 ；108. 8 ；127. 3 ；127. 4 ；149. 2 ；152. 2 ；171. 2 ；185. 8。质量(ESI+):m/z(% ) 611 [M+Na] +(100), 571 [M+H-H20]+ (3) HRMS (ESI+) =C36H60O6Na m/z 计算值为 611. 4288 ；测定值为 611. 4297。 实施例23 5-羟基-6- {2- [2~ (4-羟基苯基)_乙基]_ [ 1，3] - 二噻烷_2_基} _3_氧 代己酸二己基酰胺(紐)的制备向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在15mL无水甲苯中所形成的溶液之中添加二正 己基胺(655mg，3. 53mmol)，随后使反应介质达到110°C。在该温度下搅拌6小时后，将反应 介质在真空下进行浓缩。在二氧化硅柱上进行纯化(环己烷/AcOEt 95 5至85 15)， 从而得到无色油形式的所期望的酰胺(293mg，0. 53mmol,45%)0该化合物实际上是处于平 衡的两种化合物(β-酮酰胺化合物和其相应的烯醇形式)以8 2的比例的混合物。 C30H49NO4S2M = 551. 9g. mo Γ1匪R1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 84 (2t, J = 6· 8Hz，3Η，3χΗ6，) ；0. 93 (2t, J = 6· 8Ηζ，3Η，3χΗ6，)；1· 23-1. 35(m，12Η，4χΗ3，，4χΗ4，，4χΗ5，)；1· 48-1. 60(m，4Η，4χΗ2，)； 1. 85-2. 07(m,3H, -SCH2CH2-, H6a) ；2. 10-2. 50 (m，4H，2xHl”，H6b, H4a) ；2. 64-3. 01 (m，7H， 2x H2”，H4b，2x-SCH2_) ；3. 12-3. 22 (m，2H，2xHl’)；3. 23-3. 42 (m，2H，2xHl’)；3.54(s，2H， 2xH2) ；4. 36-4. 46 (m, 1H, H5) ；6. 76 (d, J = 8. 2Hz，2H，2xH3”，)；7.02 (d，J = 8·2Ηζ，2Η， H2”，)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 7 ；25. 1 ；26. 2 ；26. 5 ；26. 6-29. 7 ；31. 6 ； 31. 7 ；41. 4 ；43. 8 ；46. 4 ；48. 9 ；49. 4 ；50. 6 ；52. 2 ；65. 3 ；115. 9 ；129. 7 ；133. 1 ；154. 8 ； 166. 9 ；203. 7。质量(ESI+):m/z(% ) 590 [M+K] +(5), 574 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C30H49NO4NaS2 m/z 计算值为 574. 3001 ；测定值为 574. 2991。实施例24 3,5~ 二羟基-6-{2-[2-(4_ 羟基苯基)-乙基]_[1，3]_ 二 噻 烷-2-基}-己酸二己基酰胺(也)的制备在0°C下，向NaBH4(50mg，l. 32mmol)在9mL MeOH中形成的悬浮液之中添加酮 6e(242mg,0. 44mmol)在6mL CH2Cl2中所形成的溶液。在0°C下搅拌3小时后，通过添加饱 和NH4Cl水溶液来猝灭反应介质。在将反应介质在CH2Cl2和H2O的混合物中进行稀释后，将 其用CH2Cl2进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。 在二氧化硅柱上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到黄色油形式的所期望的醇的4 种不可分开的非对映异构体的混合物(173mg，0. 03mmol,76% )。 C30H51NO4S2M = 553. 9g. mo Γ1质量(DCI，NH3+异丁烷):m/z) 576 [M+Na] +(18)，554 [M+H] + (21)，428 (100)。实施例25 (2S，4R，6R)-和(2R，4S，6S) -N，N- 二 己基 _2_ (4_ 羟基 _11_ 氧代-1， 7- 二氧杂二螺[5. 1. 5. 2]十五碳-9，12- 二烯-2-基)-乙酰胺(1迎)的制备在黑暗中，向 二醇Z^(120mg，0. 22mmol)在5. 5mL丙酮/水(10 1)混合物中所形成的溶液之中一次性 添加PIFA (298mg，0. 69mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，通过添加饱和NaHCO3溶液来 猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4进行干燥，并在真空下进 行浓缩。在硅胶上进行纯化(CH2Cl2/Me0H99 1)，从而得到无色油形式的所期望的主要产 物(11π^，24μπι01，11% )(未分离到其他形成的化合物)。 C27H43O5NM = 461. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 87 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ；0. 90(t, J = 6. 8Hz, 3Η) ；1. 24-1. 35 (m, 12Η) ；1. 47-1. 65 (m,6H) ； 1. 85-2. 05 (m,4H) ；2. 08-2. 17 (m, 1H)；
2.24-2. 33 (m, 2H) ；2.62 (dd，J = 14. 8,9. 4Hz, 1H) ；3· 13-3. 23 (m，2H) ；3. 30-3. 38 (m, 1H)；
3.43-3. 51 (m, 1H) ；4. 13-4. 18 (m, 1H) ；4. 69-4. 78 (m, 1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 0，1. 8Hz, 1H)； 6. 19(dd, J = 10. 0，1. 8Hz, 1H) ；6. 75(dd, J = 10. 0,3. OHz, 1Η) ；7. 22(dd, J = 10. 0,3. OHz, 1Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；22. 8 ；26. 7 ；26. 9 ；28. 2 ；29. 5 ；31. 8 ；34. 2 ； 38. 0 ；38. 8 ；39. 1 ；39. 2 ；46. 7 ；48. 6 ；63. 7 ；64. 9 ；80. 2 ；109. 0 ；127. 2 ；127. 5 ；148. 8 ； 152. 2 ；170. 1 ；185. 7。质量(ESI+):m/z(% ) 500 [M+K] +(6), 484 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C27H43NO5Na m/z 计算值为 484. 3039 ；测定值为 484. 3040。实施例26 (5R)-和(5S) _5_羟基(4_羟基苯基)_6_ {2_ [2~ (4_羟基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己-3-酮(3)的制备
在氩气下和于-78 °C，向醛l(200mg，0. 71mmol)和三甲基甲硅烷烯醇化物 2 (546mg, 1. 77mmol)在IOmL无水CH2Cl2中所形成的溶液之中逐滴添加0. 22mL BF3. OEt20 在该温度下搅拌2小时后，添加另外的2X0. 5当量的硅烯醇醚。在搅拌1小时后，在环境 温度下通过添加IOmL的IN NaOH水溶液来猝灭反应介质。在用AcOEt进行萃取后，将有机 相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。然后，将残留物溶解在CH2Cl2中，随后 于0°C添加2当量的TBAF。在搅拌1小时后，添加饱和的NH4Cl水溶液。在用AcOEt进行 萃取后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在二氧化硅柱上进行 纯化(环己烷/AcOEt 7 3)，从而得到无色油形式的所期望的化合物(266mg，0.60mmol， 84% )。 C24H30O4S2M = 446. 6g. mo Γ1NMR 1H(^OMHzjMeOD) δ = 1. 80-1. 95 (m，2Η) ；2· 01-2. 23 (m，4Η) ；2· 50-2. 87 (m， 8Η) ；4.42 (s，1Η) ；6. 62-6. 72 (m，4H) ；6. 92-7. 03 (m，4H)。匪R13C(100MHz, MeOD) δ = 26.4 ；26. 8 ；27. 0 ；29. 7 ；30. 7 ；43. 1 ；45. 4 ；46. 3 ； 52. 3 ；53. 2 ；66. 4 ；116. 1 ；130. 2 ；130. 3 ；133. 1 ； 134. 2 ；156. 3 ；156. 5 ；211. 4。质量(IE):m/z( 446 [M] + (I)，428 (4)，239 (100)，107 (70)。HRMS (ESI+) C24H30O4NaS2 m/z 计算值为 469. 1483 ；测定值为 469. 1489。实施例27 i(8R，10S，21S)_ 禾口 (8S，10R，21R)-21-羟基-7，9，11-三氧杂四 螺[5. 1. 1. 1. 512. 210· 38· 26] 二十四碳-1,4,13，16- 二 烯-3，15- (4a)以及(8R，10R， 21S)-21-羟基-7，9，11-三氧杂四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210· 38· 26] 二十四碳-1，4，13，16-二 烯-3，15-酮(坠)的制备向酚衍生物3(217mg，0.49mmol)在18mL丙酮/H20(9 1)混合物中所形成的溶 液之中添加PIFA (1. 25g，2. 92mmol)。在搅拌过夜后，通过添加饱和NaHCO3水溶液来猝灭反 应介质。在用AcOEt进行萃取后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行 浓缩。在二氧化硅柱上进行纯化(CH2Cl2/MeOH 98 2)，从而得到无色油形式的可分开的 非对映异构体紐(35mg，0. 09mmol, 19% )和迎(20mg，0. 06mmol, 11% )。 C21H22O6M = 370. 4g. moF1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1· 91-2. 42 (m，10H) ；2. 49-2. 56 (ddd，J = 12. 4,6. 8, 2. OHz, 1H) ；2. 60-2. 67 (m, 1H) ；4. 21—4. 29 (m，1H) ；6. 12-6. 21 (m,4H) ；6. 74-6. 80 (m, 2H)； 6. 85 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η) ；6. 91 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 35.0 ；35. 2 ；38. 6 ；39. 6 ；41. 8 ；42. 6 ；63. 6 ；78. 9 ； 109. O ；110. 2 ；127. 3 ；127. 4 ；127. 7 ；127. 8 ；148. 4 ； 148. 6 ；150. 3 ；150. 6 ；185. 2。质量(DCI，ΝΗ3+异丁烧)m/z( % ) 388 [M+NHj +(7)，371 [M+H] + (12)，353 (30)， 316(39) ,288(100)。HRMS(IE) =C21H22O6 m/z 计算值为 370. 1416 ；测定值为 370. 1421。 C21H22O6M = 370. 4g. mo Γ1匪R1HgoomHzJDCI3) δ = 1.77(dd，J= 12. 8，10. 4Hz，2H) ；2. 03—2. 10 (m，2H)； 2. 16-2. 23 (m, 2H) ；2. 25-2. 37 (m，6H) ；4. 38-4. 47 (m，1H) ；6. 09-6. 16(m，4H) ；6. 75 (dd, J = 10. 2，2. 8Hz,2H, HI) ；7. 02 (dd, J = 10. 2，2. 8Hz,2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 35. 3 ；40. 4 ；44. 2 ；62. 0 ；79. 8 ；110. 1 ；127. 5 ； 127. 7 ；149. 3 ；150. 6 ；185. 5。质量(DCI，ΝΗ3+异丁烷):m/z ( % ) 388 [M+NHj + (56) ,371 [M+H] + (37)，353 (99)， 316(43)，288 (89)，107(100)。HRMS(IE) =C21H22O6 m/z 计算值为 370. 1416 ；测定值为 370. 1423。实施例28 :(8R, 10S,21S)_ 和(8S，10R，21R) _7，9，11-三氧杂四螺 [5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四碳 _1，4，13，16-二烯-3，15-酮-21-醇庚酸酯(1紐)的制 备于0°C和在氩气下，向醇包(29. 7mg,0. 08mmol)在2mL无水CH2Cl2中所形成的溶液之中添加 DMAP(9. 8mg，0. 08mmol)，庚酰氯(14. 3mg，0. lOmmol)，随后为三乙胺(9. 7mg，
0.lOmmol)。在0°C下搅拌0. 5小时和在环境温度下4小时后，通过添加IN HCl水溶液来猝 灭反应介质。在用CH2Cl2进行萃取后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下 进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 7 3)，从而得到无色油形式的所期望的酯 (21. 6mg，0. 04mmol,56% )。 C28H34O7M = 482. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·2Ηζ，3Η) ； 1. 22-1. 36 (m，6H)；
1.55-1. 65(m，2H) ； 1. 94-2. 38 (m，12H) ；2. 52 (ddd，J = 12. 8，7. 2，3. 6Hz，1H) ；2. 76-2. 83 (m， 1H) ；5. 18-5. 26 (m, 1H) ；6· 11-6. 21 (m，4H) ；6. 72-6. 78 (m, 2H) ；6. 85 (dd, J = 10. 0,2. 8Hz, 1H) ；6. 92 (dd, J = 10. 0，2. 8Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；22. 7 ；25. 1 ；29. 0 ；31. 6 ；34. 7 ；35. 5 ；38. 4 ； 39. 8 ；39. 9 ；66. 1 ；78. 9 ；79. 6 ； 109. 2 ；110. 1 ；127. 6 ；127. 8 ；127. 9 ；128. 2 ；148. 8 ；149. 9 ； 151. 0 ；173. 4 ；185. 3 ；185. 5。实施例29 :(8R,10R,21S)-7,9,11-三氧杂四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四 碳-1,4,13，16- 二烯-3，15-酮-21-醇庚酸酯(16b)的制备于0°C和在氩气下，向醇迆(17mg，0. 05mmol)在ImL无水CH2Cl2中所形成的溶液之 中添加 DMAP (6mg，0.05mmol)，庚酰氯(8mg，0. 06mmol)，随后为三乙胺(6mg，0. 06mmol)。在 0°C下搅拌0. 5小时和在环境温度下4小时后，通过添加IN HCl水溶液来猝灭反应介质。在 用CH2Cl2进行萃取后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅 胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 7 3)，从而得到无色油形式的所期望的酯(7mg，14 μ mol， 30% )。 C28H34O7M = 482. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 37 (m，6Η)；
1.55-1. 65(m，2H) ； 1. 87 (dd, J = 13. 5，8. 0Hz，2H) ；2. 04-2. 19 (m，4H) ；2. 26-2. 38 (m，6H)；
2.49 (dd, J = 13. 5,5. 4Hz，2H) ；5. 32-5. 40 (m, 1H) ；6. 09-6. 17(m，4H) ；6. 75 (dd, J = 10. 0， 2. 8Hz,2H, HI) ；7. 03 (dd, J = 10. 2，2. 8Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；22. 7 ；25. 1 ；29. O ；31. 6 ；34. 8 ；35. 4 ；39. 6 ； 40. 2 ；65. 4 ；79. 6 ； 109. 3 ；127. 6 ；127. 7 ；149. 2 ；150. 7 ；173. 1 ；185. 4。质量(ESI+):m/z(% ) 521 [M+K] +(14), 505 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C28H34O7Na m/z 计算值为 505. 2202 ；测定值为 505. 2204。实施例30 :(8R, 10S,21S)_ 和(8S，10R，21R) _7，9，11-三氧杂四螺 [5. 1. 1. 1.512. 210. 38. 26] 二十四碳 _1，4，13，16-二烯-3，15-酮-21-醇十四烷酸酯(逾) 的制备于0°C和在氩气下，向醇钽(31. 0mg，0. 08mmol)在3mL无水CH2Cl2中所形成的 溶液之中添加DMAPdO. Omg,0. 08mmol)，十四烷酰氯(25. Omg,0. IOmmol)，随后为三乙胺 (10. Img, 0. IOmmol)。在0°C下搅拌0. 5小时和在环境温度下4小时后，通过添加IN HCl水 溶液来猝灭反应介质。在用CH2Cl2进行萃取后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并 在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 7 3)，从而得到无色油形式的所 期望的酯(26. 7mg，0. 05mmol,55% ) C35H48O7M = 580. 8g. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 34 (m，20H)；1. 55-1. 65(m,2H) ； 1. 94-2. 38 (m, 12H) ；2. 52(ddd, J = 12. 8,7. 6,3. 6Hz, 1H) ；2. 80 (ddd, J = 12. 8,7. 2,2. 0Hz, 1H) ；5. 18-5. 27 (m, 1H) ；6. 11-6. 20(m,4H) ；6. 72-6. 77 (m, 2H)； 6. 85 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H) ；6. 92 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 1 ；29. 3-29. 9 ；32. 1 ；34. 6 ；35. 4 ；
38.3 ；39. 8 ；39. 9 ；66. 1 ；78. 9 ；79. 6 ；109. 2 ；110. 1 ；127. 6 ；127. 7 ；127. 9 ；128. 2 ； 148. 7 ； 148. 8 ； 149. 9 ；151. O ；173. 4 ；185. 3 ；185. 4。质量(ESI+):m/z(% )619[M+K] + (15)，603[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C35H48O7Na m/z 计算值为 603. 3298 ；测定值为 603. 3295。实施例31 :(8R，10R，21S)-7，9，11_ 三氧杂四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四 碳_1，4，13，16-二烯-3，15-酮-21-醇十四烷酸酯(g)的制备于0°C和在氩气下，向醇迆(12. Img, 0. 03mmol)在ImL无水CH2Cl2中所形成的溶 液之中添加DMAP (3. 9mg,0. 03mmol)，十四烷酰氯(10mg，0. 04mmol)，随后为三乙胺(4. Omg,
0.(Mmmol)。在0°C下搅拌0. 5小时和在环境温度下4小时后，通过添加IN HCl水溶液来猝 灭反应介质。在用CH2Cl2进行萃取后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下 进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 7 3)，从而得到无色油形式的所期望的酯 (13. 7mg，0. 02mmol,72% )。 C35H48O7M = 580. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 35 (m，20Η)；
1.55-1. 65(m，2H) ；1. 87 (dd, J = 13. 5,8. 2Hz,2H) ；2. 03-2. 18 (m，4H) ；2. 26-2. 36 (m，6H)；
2.49 (dd, J= 13. 5,5. 2Hz,2H) ；5. 33-5. 40 (m, 1H) ；6. 09-6. 16 (m, 4H) ；6. 75 (dd, J = 10. 0， 2. 8Hz,2H) ；7. 03 (dd, J = 10. 0，2. 8Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 1 ；29. 0-29. 9 ；32. 1 ；34. 7 ；35. 4 ；
39.6 ；40. 2 ；65. 4 ；79. 6 ；109. 3 ；127. 6 ；127. 7 ；149. 2 ；150. 7 ；173. 1 ；185. 5。质量(ESI+):m/z(% )619[M+K] + (14)，603[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C35H48O7Na m/z 计算值为 603. 3298 ；测定值为 603. 3299。实施例32 :(8R, 10S,21S)_ 和(8S，10R，21R) _7，9，11-三氧杂四螺 [5. 1. 1. 1.512. 210. 38. 26] 二十四碳-1，4，13，16-二烯-3，15-酮-21-醇 3-氧代十六烷酸酯 (16e)的制备1)中间化合物Π的制备5-(1_羟基亚十三烷基)-2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧杂环己烷_4，6_ 二酮(H)
于0°C，向 Meldrum 酸(10. 60g，73. 5mmol)在 70mL 无水 CH2Cl2 中所形成的溶液 之中添加14. 3mL吡啶。在该温度下搅拌15分钟后，逐滴添加商业的十四烷酰氯(18. 16g， 73. 5mmol)，以便温度保持低于10°C。在0°C下搅拌2小时和在环境温度下1小时后，将反应 介质用50mL的2N HCl溶液进行洗涤，随后用2X50mL水进行洗涤。在用饱和NaCl水溶液 进行最后一次洗涤后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。通过添加 无水乙醇并随后让其在冰箱中过夜来使所获得的油结晶。然后，过滤出固体，并随后用冷的 无水乙醇进行漂洗，然后进行干燥，从而得到白色固体形式的化合物11(21. 25g，59. 9mmol, 81% )。 C20H34O5M = 354. 5g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 0· 88 (t，J = 7. 2Hz，3Η，3χΗ14，)； 1. 24-1. 43 (m, 20Η, 2χΗ4，，2χΗ5，，2χΗ6，，2χΗ7，，2χΗ8，，2χΗ9，，2χΗ10，，2χΗ11，，2χΗ12，，2χΗ13，) ；1. 65-1. 72(m, 2Η，2χΗ3，)； 1· 74(s，6H，2x-CH3) ；3· 07 (t，J = 7· 6Ηζ，2Η，2χΗ2，)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 (C14，)； 22. 7 (C13，)； 26. 1 (C3，)； 26. 8 (2x-CH3) ；29. 2-29. 6(C4，，C5，，C6，，C7，，C8，，C9，，C10，，Cll，) ；31. 9(C12，)； 35. 7(C2，) ；91. 2(C5) ； 104. 7(C2) ； 160. 2 ；170. 6 (C4 禾口 C6) ；198. 3 (Cl，)。质量(FAB+，NBA):m/z ) 355 [M+H]+ (5)，297 (100)。2)化合物16e的制备使醇包(50mg，0.14mmol)和衍生物 H(48mg，0. 14mmol)在 2mL 无水 THF 中所形成 的溶液回流6小时。将反应介质在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到无色油形式的所期望的酯1^(30.41^，0.05讓01，36%)。 C37H5OO8
M = 622. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 32 (m，20H)； 1. 53-1. 62(m,2H) ； 1. 97-2. 27 (m，10H) ；2. 45-2. 54 (m，3H) ；2. 75-2. 82 (m, 1H) ；3.44(s，2H)；
5.25-5. 34 (m, 1H) ；6. 11-6. 21 (m，4H) ；6. 72-6. 78 (m，2H) ；6.84 (dd，J = 9. 6，3. OHz，1H)；
6.92 (dd, J = 10. 0,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；23. 7 ；29. 2-29. 8 ；32. 1 ；35. 4 ；38. 4 ； 39. 6 ；39. 9 ；43. 5 ；49. 4 ；67. 3 ；78. 9 ；79. 7 ；109. 1 ；109. 9 ；127. 6 ；127. 8 ；127. 9 ；128. 2 ； 148. 7 ； 148. 8 ；149. 8 ；150. 9 ； 166. 8 ；185. 2 ；185. 4 ；202. 9。实施例33 :(8R, 10S,21S)~ 禾口 (8S，10R，21R) (7，9，11-三氧杂四螺 [5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四碳 _1，4，13，16-四烯-3，5-二酮-21-基)-十五碳-2-酮 (23c)以及(8R，10R，21R)-1-(7，9，11-三氧杂四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210· 38· 26] 二十四碳_1，4， 13，16-四烯-3，5-二酮-21-基)-十五碳-2-酮(内消旋的制备1)下述化合物的制备3-[4_(四氢吡喃-2-基氧基)_苯基]-丙酸乙酯(丛)向酯4，-1(3. Og; 15. 5mmol)在CH2Cl2 (25mL)中所形成的溶液之中添加3，4_ 二 氢-2H-吡喃(1. 95g ；23. 2mmol)和催化剂PPTS (774mg ；3. 02mmol)。让反应处于搅拌下，同 时在具有洗脱剂系统(AcOEt/环己烷1 9)的TLC板上进行监测。在环境温度下搅拌3 小时后，用NaCl进行洗涤，并用AcOEt进行萃取。将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并 在真空下进行浓缩。在经过色谱柱(AcOEt/环己烷1.5 8.5)之后，分离出黄色油形式的 经保护的酯边(3. 99g ； 14. 4mmol ；93% ) C16H22O4M = 278g. mo Γ1Rf = 0. 29(1 9乙酸乙酯/环己烷)UV :280，273，222，202nm。IRvmax(膜，cnT1) :2943，1735，1510，1235，1202，1038，969，921。1HwrgoomHzJDCI3) δ = 1. 23 (t, J = 7. 1Ηζ,3Η,-OCH2CH3), 1. 55-1. 69 (m, 3Η, H5a”，H4a”，H4b”)，1. 81-1. 88 (m，2H, H5b”，H3a”)，1. 99 (m, 1H, H3b”)，2. 57 (t，J = 7. 9Hz, 2H，2xH3)，2. 88 (t, J = 7. 9Hz，2H，2xH2)，3. 60 (m, 1H, H6a”)，3. 90 (m, 1H, H6b”)，4. 12 (q, J =7. IHz，2H，-OCH2CH3)，5. 37(brs, 1H, H2”)，6. 97 (d, J = 8. 5Hz，2H，2xH2，)，7. 10 (d, J = 8.5Hz，2H，2xH3，)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 (-OCH2CH3)，19. 0 (C5，，)，25. 4 (C4，，)， 30. 3 (C3 ”)，30. 5 (C3)，36. 3 (C2)，60. 5 (-OCH2CH3)，62. 2 (C6 ”)，96. 6 (C2 ”)，116. 6 (2xC2，)， 129. 3(2xC3' )，133. 8 (Cl，)，155. 7(C4，), 173. 1 (Cl)。
LRMS (ESI+) :m/z ) 301 (100) [M+Na]+，195 (43)。2)下述化合物的制备{2-氧代-4-[4-羟基-苯基吡喃-2-基氧基]-丁基}_膦酸二乙酯(边)于-78°C，向甲基膦酸二乙酯(4. 79g ；37. 8mmol)在无水THF(20mL)中所形成的溶 液之中添加处于己烷(15mL，36. 5mmol)中的2. 5M n_BuLi。在该添加过程中观察到白色混 浊。在搅拌45分钟后，添加在THF(15mL)中制备的酯丛(3. 5g ； 12. 6mmol)的溶液。在搅拌 2小时后，通过添加30mL NH4Cl来中和反应，随后用AcOEt (3 X 50mL)进行萃取。然后，将回 收的有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(AcOEt/ 环己烷1 1)，从而得到黄色油形式的酯1^(3. 33g;8.67mmol ;69%)。 C19H29O6PM = 384g. mo Γ1Rf = 0. 16(1 1乙酸乙酯/环己烷)UV :280，274，222，202nm。IR vmax (膜，cnT1) :2942，2872，1715，1510，1392，1236，1023，968。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 1. 32 (t, J = 7. 1Hz，6H，2x_0CH2CH3)，1. 56-1. 72 (m, 3H，H5a，，，H4a，，，H4b，，)，1. 83-1. 88 (m，2H，H3a，，，H5b，，)，2. 00 (m, lH，H3b，，)，2. 85 (m, 2H, 2xH3)， 2. 93 (m，2H，2xH4)，3. 06 (d, J = 22. 8Hz，2H，2xHl)，3. 59 (m, 1H, H6a，，)，3. 91 (m，1H，H6b，，)， 4. 12 (q, J = 7. l，4H，2x-0CH2CH3)，5. 37(brs，1H，H2，，)，6. 96 (d，J = 8. 6Hz，2H，2xH2，)， 7. 09 (d, J = 8. 6Hz，2H，2xH3，)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 16. 1 (2x_0CH2CH3)，18. 6 (C5，，)，25. 0 (C4，，)， 28. 4(C4)，30. 1(C3，，)，42. 2(d，J = 126Hz, Cl)，45. 4 (C3)，61. 7 (2x_0CH2CH3)，62. 2 (C6，，)， 96. 2(C2，，)，116. 3(2xC2，)，129. 0(2xC3，)，133. 4(C1，)，155. 2(C4，) ,200. 9(d, J = 6Hz, C2)。LRMS (ESI+) :m/z ) 407 (100) [M+Na]+，301 (72)。3)下述化合物的制备(2- {2- [4-(四氢吡喃-2-基氧基)_苯基]_乙基]_ [1，3] 二噻烷_2_基)-乙醛 (20)向醛丄(1. 80g ；6. 38mmol)在无水CH2Cl2 (40mL)中所形成的溶液之中添加3，4- 二 氢-2H-吡喃(1. 17mL ；12. 8mmol)和PPTS(318mg ；1. 28mmol)。让反应在环境温度下进行，同 时在具有洗脱剂系统(AcOEt/环己烷2 8)的TLC板上监测其进展。在搅拌90分钟后， 用30mL NaHCO3进行洗涤，并用AcOEt进行萃取。将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在 真空下进行浓缩。在经过色谱柱(AcOEt/环己烷8 92)之后，分离出黄色油形式的经保 护的醛迎(1. 98g ；5. 4Immol ；85% )。 C19H26O3S2M = 366g mo Γ1Rf = 0. 24(1 9乙酸乙酯/环己烷)UV :280，222，218，201nm。IR vmax (膜，cnT1) :2943，2851，1718，1510，1440，1234，1110，1037，968，921。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ = 1. 56-1. 72 (m，3Η，H4a，，，，，H5a，，，，，H4b，，，，)，
1.82-1. 88(m,2H, H3a，，，，，H3b，，，，)，1. 94-2. 08 (m，3H，-SCH2CHH-, -SCH2CHH-, H5b，，，，)，
2.24-2. 31 (m, 2H, 2xHl，，)，2. 74-2. 81 (m, 2H, 2xH2，，)，2. 86-2. 95 (m，46H，2x_SCHH-， 2x-SCHH-，2xH6，，，，)，3. 59 (m, lH，H6a，，，，)，3. 91 (m, lH，H6b，，，，)，5. 39(brs, 1H，H2，，，，)，6. 98 (d, J = 8. 5Hz，2H，2xH3，，，)，7. 10 (d, J = 8. 5Hz，2H，2xH2，，，)，9. 82 (t, J = 2. 8Hz, 1H, HI)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 19. O (C5，，，，)，24. 8 (-SCH2CH2-)，25. 4 (C4，，，，)， 26. 4 (2x-SCH2-)，30. 1 (C2，，)，30. 6 (C3””) ,42. 6 (Cl"), 49. 3 (C2，)，50. 6 (C2)，62. 2 (C6””)， 96. 7(C2””)，116. 8(2xC2”，)，129. 5(2xC3”，)，134. 2(C1”，)，155. 7(C4”，)，199. 8 (Cl)。LRMS (ESI+) :m/z ) 389 (100) [M+Na]+，107 (28)。4)下述化合物的制备1-[4-(四氢吡喃-2-基氧)-苯基]-6- (2_ {2_ [4_ (四氢吡喃_2_基氧)-苯基]-乙 基}-[1，3] 二噻烷-2-基)-己-4-烯-3-酮(H)在50mL 烧瓶中引入 Wittig-Horner 试剂 i￡(964mg ；2. 51mmol)在无水 CH3CN(IOmL)中所形成的溶液。然后，添加LiCl (106mg ;2. 51mmol)和二异丙胺(3. 24g ； 25. Immol)。在环境温度下搅拌30分钟后，注入处于无水CH3CN(IOmL)中的醛巡(600mg ； 1.64mm0l)。让反应在搅拌下过夜。然后，蒸发掉溶剂，并将残留物在30mL AcOEt中进行 稀释，随后将其用饱和NH4Cl溶液进行洗涤并用AcOEt进行萃取。溶液通过MgSO4进行干 燥，并在真空下进行浓缩，随后在色谱柱上进行纯化(AcOEt/环己烷1 9)，从而产生烯酮 21 (795mg ；1. 33mmol ；81% )。 C34H44O5S2M = 596g. mo Γ1Rf = 0.23(15 85乙酸乙酯/环己烷)UV :274，222，200nm。
IR vmax(膜，cnT1) :2942，1671，1627，1509，1234，1202，1110，1037，1022，968，921， 830。NMR (400MHz, CDC13) 8 = 1. 56-1. 68 (m，6H，H5a，，，”，H5a，，，，，，，2xH4，，，”， 2xH4”””)，1. 81-1. 91(m，4H，H3a””，，H3b”””，H5b””，，H5b”””)，1. 93-2. 02 (m，4H，_SCH2CH2， H3b，，，”，H3b，，，，，，),2. 08 (m，4H，2xHl，，，2xHl) ,2. 72 (m，2H，2xH2，，),2. 69-2. 92(m，8H， 2x-SCH2CH2，2xH6，2xH2)，3. 57 (m, 2H, H6a””，，H6a”””)，3. 89 (m，2H，H6b””，，H6b”””)， 5. 36(m，2H，H2””，，H2”””)，6. 16 (d, J = 16. 0Hz, 1H, H4)，6. 88 (td, J = 16. 0,7. 2Hz, 1H, H5) ,6. 94-7. 17(m，8H，2xH2”，，2xH2””，2xH3”，，2xH3”，，)。13C 匪R(100MHz，CDC13) 8 = 18. 9 (C5””，，C5”””)，25. 0 (-SCH2CH2)，25. 3 (C4””，， C4，，，，，，)，26. 2 (2x-SCH2CH2) , 29. 4(C2") ,29. 9 (C2) , 30. 5(C3，，，”，C3，，，，，，)，41. 5(C1，，)， 41. 6 (CI) ,41. 9 (C6) ,52. 1(C2，)，62. 1 (C6””，，C6”””)，96. 5 (C2””，，C2”””)，116. 6 (2xC2”，， 2xC2””)，129. 3(2xC3”，，2xC3””)，133. 1 (C4)，134. 3 (CI”，，CI””)，141. 8 (C5)，155. 5 (C4”，， C4””)，199. 3 (C3)。LRMS (ESI+) :m/z ) 619 (100) [M+Na]+，413 (57)，282 (52)。5)下述化合物的制备5-((2-(4_(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯乙基)-1，3_ 二噻烷-2-基)甲 基)-1_(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)二十碳_3，7-二酮(丝)将三甲基-(1-亚甲基-十四烷基氧基)_硅烷(176mg，0. 6mmol)和烯酮^i(176mg， 0. 3mmol)溶解在2mL无水THF中，并使溶液冷却至_78°C。注入两滴氟化四丁基铵(1M，在 THF中)。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后让溶液在搅拌下回升至环境温度。在添加 水并用乙酸乙酯进行萃取后，将产物进行干燥并蒸发掉溶剂。将残留物通过快速色谱法进 行纯化，从而产生化合物丝。 6)下述化合物的制备(士)-(8S，10R，21R)-l_(7，9，ll-三氧杂四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四 51-1,4,13,16-四烯 _3，5-二酮-21-基)-十五碳-2-酮(23c)以及(8R，10R，21R)-1-(7， 9，11-三氧杂四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四碳-1,4,13,16-四烯-3,5- 二酮-21-基)_十五碳-2-酮(内消旋-^M) 在黑暗中和在环境温度下，向PIFA (6. 2当量)添加处于丙酮/H20 (10 1,0. 04M) 混合物中的化合物丝。在搅拌过夜后，用饱和NaHC03溶液对反应介质进行处理，然后用 AcOEt进行萃取。在进行干燥(MgS04)后，蒸发掉溶剂。通过快速色谱法分离出两种产物 23c 和 23d。 II)化合物的活性II-1)体外抗弓形体活件此处所进行的测试是比色微量滴定测试。用寄生虫(104个寄生虫/孔，株系 RH-0 1)同步感染单层HFF(人包皮成纤维细胞)细胞。在洗涤之后，添加剂量渐增(从 50nM至100 u M)的化合物，除了对照孔(添加或不添加DMS0)。在温育48小时后，通过添 加酶底物即氯酚红3-D-吡喃半乳糖苷(CPRG)来检测半乳糖苷酶活性。将平板再次 进行温育(在37 °C下，30分钟至16小时)，然后在570和630nm处进行读取。结果显示在下表I中。II-2)体外抗疟疾活性在实验之前，根据Trager和Jansen方法(Trager和Jansen，1976)来对恶性疟 原虫株系 3D7 的寄生虫(氯喹敏感的，Delemarre-Van deffaal H. A.和 F. C. de Waal, Ned. Tijdschr. Geneeskd 1981，125，375-377 ;ATCC 编号MRA-102)进行维持培养。根据基于Desjardins同位素微量测试(Desjardins等人，1979)的经改进的方法 (Ancelin等人，2003)，在被恶性疟原虫感染的红细胞的非同步培养物上在体外测量抗疟疾 活性。将经感染的红细胞的悬浮液(1. 5%最终血细胞比容，0. 6%寄生虫血症)在完全培养 基(补充有0.5% I型Albumax的RPMI 1640)中进行培养，或者在受试化合物不存在下(对 照)或者与各种不同浓度(1.5乂10_5至4.6乂10_1)的受试化合物相接触，所述各种不同浓 度的受试化合物通过从高度浓缩的受试化合物溶液(10mM，在DMS0中)开始在完全培养基 中进行系列稀释来建立。在温育48小时后，向微量滴定板的每个孔中添加0. Ci[3H]_次 黄嘌呤(经放射性标记的对于合成寄生虫的核酸来说必需的前体)。在温育18小时后，终 止次黄嘌呤的掺入反应，并通过于-80°C直接冷冻来裂解细胞。在解冻后，借助于细胞收集 器将寄生虫的大分子(包括经放射性标记的核酸)收集在滤器上。向滤器添加闪烁混合物， 然后用闪烁计数器来测量所掺入的放射性活度。从未感染的红细胞测量放射性背景噪音，并从每个滤器测量值中减去该背景噪音。用受试化合物处理的寄生虫的生存力通过它们相比于在所述化合物不存在下培养的 对照寄生虫而言从经放射性标记的前体([H3]-次黄嘌呤)合成核酸的能力来进行测量，并 表示为对照的百分比。借助于Graphpad Prism软件来分析测量值，并且以图解方式来确定 IC5Q (能够在体外抑制50%的寄生虫生长的化合物浓度)。所获得的结果以IC5Q的形式出 现在表中，并且是以一式两份形式独立施行的两个实验(不同的寄生虫培养物，不同的稀 释度)的结果。结果显示在下表I中表 I 本发明的化合物对于疟原虫属和弓形体属均具有强大的活性。II-3)疟原虫属物种的牛物学周期图10显示了疟原虫属物种的各种不同的生物学周期(Robert V &Boudin C. Bull Soc Path Exo 2003；96 :6_20)。在人中的寄生周期术语“红细胞外阶段”是指子孢子和肝阶段。这些阶段看来对人不具有任何病理
学效应。在人中的寄生周期开始于当具感染性的雌性按蚊拼命地取食个体的血液之时。在 “血餐”之前或期间，当蚊子送出其唾液时，在叮咬位点处发送出子孢子(大约lOym长和 1 u m宽的可移动的寄生形式，其聚集在唾液腺中)。一旦被注射入人中，子孢子就到达肝脏，在那里它们进入肝细胞中。子孢子迅速地 转变成营养体，其被质膜(细胞膜)包围在寄生泡内。然后，开始剧烈复制的时期肝裂体 生殖。在该时期(对于恶性疟原虫来说为约5至6天，和对于三日疟原虫来说为约15天) 期间，将会形成数千个肝裂殖子。膨大、肿胀的肝细胞将会破裂，从而将裂殖子排放到血液 循环中。然而，这些裂殖子不能侵入肝细胞。在用间日疟原虫或卵形疟原虫的感染中，某些 肝细胞内形式不立即分裂，而是在该增殖开始之前保持数月不活动。这些休眠形式或休眠 子可能是造成复发(其为这两种寄生虫感染的特征)的原因。血液阶段红细胞内周期单独地是造成疟疾的原因。在它们释放入循环中后，肝裂殖子将会迅速侵入红细胞中并起始血液阶段。一旦 进入，裂殖子将会转变成环形体，其以包围寄生泡的非常薄的细胞质为特征。然后，细胞质 变厚并且寄生虫的大小增加。在该称为营养体的阶段，在细胞质中出现色素颗粒，这是由于血红蛋白降解为疟色素而引起的。该营养体启动一系列有丝分裂直至形成成熟的裂殖体 (蔷薇花形)，其破裂，从而冲破红细胞膜以释放出8至32个裂殖子(根据物种不同)。然 后，后者可以侵入其他的红细胞。该红细胞内周期对于恶性疟原虫、间日疟原虫和卵形疟原 虫来说为48小时，和对于三日疟原虫来说为72小时。少数寄生虫将会有不同的发育(配 子发生)，其导致形成配子母细胞，这为所述寄生虫在人中的有性形式。II-4)泖丨謝牛棚(_i寸禾早)用VarioMACS (其保留成熟的形式，这些成熟的形式合成色素疟色素)使恶性疟 原虫寄生虫的培养物同步化。在将培养基以6小时通过VarioMACS柱后，通过在t0时刻时 (即在健康的红细胞被来自通过用VarioMACS进行同步化而获得的裂殖体的裂殖子侵袭后 的短时间内)用5%山梨糖醇进行第二次同步化(其仅保留称为环形体阶段的年幼阶段) 来缩小寄生虫的同步化的时间范围。然后，将寄生虫在每个阶段(环形体，随后为营养体， 随后为裂殖体)期间与固定浓度的化合物(20XIC5(I，先前在上面的实验方案中所定义的) 接触不同的时间(对于在环形体阶段中进行处理的寄生虫来说，为30分钟、1小时30分、 3小时、5小时、7小时和9小时；对于在营养体和裂殖体阶段中进行处理的寄生虫来说，为 30分钟、1小时30分钟、3小时、5小时和7小时)。在所定义的接触时间结束后，将血细胞 垫(tapisglobulaire)在完全培养基中洗涤两次。在、+44+_时(即在随后的寄生周期开 始时)，将红细胞垫重悬浮并重新分配在96孔平板中(六次重复地)，然后向培养基中添加 0.5iiCi氚化的[3H]_次黄嘌呤。从这时开始，处理与上文所提及的实验是相同的，只有一 处差异所获得的结果以图的形式出现，所述图呈现了作为培养物与受试化合物的接触时 间的函数的寄生虫的生存力(其表示为对照的百分比)。图11显示了用化合物1和所获得的结果，并且表明这些分子对于不同的血 液阶段(环形体、营养体和裂殖体)是有活性的。这些分子的作用极其快速并且不是可逆 的，因此使得能够具有延长的活性。
权利要求
至少一种下述式(I)的多螺环化合物或其生理学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗牵涉属于顶复门的寄生虫的病理学状态其中-R1表示氢，并且R2表示-CH2COX-R’基团，其中X＝N、O、C；当X＝O时，R’表示具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X＝CH2时，R’表示氢，具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X＝N时，N可以被R’单取代或者被R’和R”双取代，所述R’和R”相互独立地表示氢，或者具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；R9表示●OH基团，●O-烯丙基基团、O-苄基基团、O-CO-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或O-CO-包含3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，或者，-R1和R2一起表示G-1基团R12和R13相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，O-具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，O-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、氟、溴和碘；R9表示●OH基团，●具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，●S(O)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，●O-烷基基团、O-CO-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、O-具有3至8个碳原子的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，●基团，其中R’”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，●N(R”)(R’”)基团，其中R”和R’”如上所定义，并且，无论R1和R2是什么-R3、R4、R5、R6相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，O-具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，O-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、氟、溴和碘；-R7和R8相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，O-具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，O-具有3至8个碳原子的环烷基基团，NH-具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，NH-具有3至8个碳原子的环烷基基团，NHCO-R基团，其中R可以是具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，-R10和R11相互独立地表示氢、羟基基团、O-烷基基团、O-具有3至8个碳原子的环烷基基团、叔胺，其中所述烷基残基是具有1至8个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的。FPA00001139541300011.tif,FPA00001139541300021.tif,FPA00001139541300022.tif
2.根据权利要求1的至少一种多螺环化合物的用途，所述多螺环化合物具有下述通式 (II) 其中，R3至R8、R10至Rn、Χ和R，为如在权利要求1中所定义的，并且R9表示0H基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2-CO-烷基 基团、或0-C0-包含3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳 原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的。
3.根据权利要求1的至少一种多螺环化合物的用途，所述多螺环化合物具有下述通式 (III) 其中，R3至R8和R10至R13为如在权利要求1中所定义的，R9表示 0H基团， 具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳 原子的环烷基基团， S(0)-R”基团，其中r/’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的 烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团， 0-烷基基团、0-C0"烷基基团、0-C0CH2C0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环 烷基基团、0-CH2-CH2-N(CH3)2基团、0-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳 原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，和或不饱和的烷基， N(R”) (R，”)基团，其中R”和R’”如上所定义。
4.根据权利要求1至3之一的至少一种多螺环化合物的用途，其中所述寄生虫属于疟 原虫属的物种，尤其是三日疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，特别是恶性疟 原虫。
5.根据权利要求1至3之一的至少一种多螺环化合物的用途，其中所述寄生虫属于弓 形体属，尤其是属于鼠弓形体这一物种。
6.根据权利要求5的至少一种多螺环式的化合物的用途，其中所述病症为疟疾或弓形 体病。
7.下述式(I)的多螺环化合物 基团，其中R’ ”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱 其中-Ri表示氢，并且R2表示-CH2COX-R，基团，其中X = n、O、C;当X = 0时，R’表示具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或 者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = CH2时，R’表示氢，具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷 基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = N时，N可以被R’单取代或者被R’和R”双取代，所述R’和R”相互独立地表示 氢，或者具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或者具有3至8个 碳原子的环烷基；Rg表不 0H基团， 0-烯丙基基团、0-苄基基团、o-co-烷基基团、o-coch2co-烷基基团、或o-co-具有 3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的，或者，-Ri和R2 一起表示G-1基团: R12和R13相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的 烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化的、 饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、氟、溴 和碘；Rg表不 0H基团， 具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳 原子的环烷基基团， S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的 烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团， 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、0-C0CH2C0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环 烷基基团、0-CH2-CH2-N(CH3)2基团、0-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳 原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， 基团，其中R’，，为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基， N(R”)(R’ ”)基团，其中R”和R，，，如上所定义，并且，无论礼和R2是什么 -R3、R4、R5、R6相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、氟、 溴和碘；相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷 基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和 或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，NH-具有1至6个碳原子的、 线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，NH-具有3至8个碳原子的环烷基基团，NHC0-、 基团，其中R可以是具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有 3至8个碳原子的环烷基基团，-R10和、相互独立地表示氢、羟基基团、0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷 基团、叔胺，其中所述烷基残基是具有1至8个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的。
8.根据权利要求7的多螺环化合物，其具有下述通式(II) 其中，R3至R8、R10至Rn、X和R’为如在权利要求7中所定义的；并且R9表示0H基团、 0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、或0-C0-包含3至8个碳原子的环烷基基团， 其中所述烷基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的。
9.根据权利要求8的多螺环化合物，其具有下述通式(III) 其中，R3至R8和R1(1至R13为如在权利要求7中所定义的，而队和R2 —起形成G-1基 团，并且Rg表不 0H基团， 具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳 原子的环烷基基团， S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的 烧基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团， 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、0-C0CH2C0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环 烧基基团、0-CH2-CH2-N(CH3)2基团、0-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳 原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，N=N …基团，其中R’”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基， N(R”) (R，”)基团，其中R”和R’”如上所定义。
10.根据权利要求8的通式(II)的多螺环化合物，其中R3至R8和R1(1至Rn表示氢，R9 表示0H，X = 0，并且R’为具有3个碳原子、10个碳原子或18个碳原子的、线性的、饱和的焼基。
11.根据权利要求9的通式(III)的多螺环化合物，其中R3至M口 R10至R13表示氢，R9为0H，或0-C0-烷基，其中所述烷基是线性的并且具有7个碳原子、14个碳原子或16 个碳原子。
12.根据权利要求11的通式(III)的多螺环化合物，其由对映异构体(8R，10S，21S)和 (8S，10R，21R)的混合物构成。
13.根据权利要求11的通式(III)的多螺环化合物，其由对映异构体(8R，10R，21S)， 或者对映异构体(8R，10S，21S)，或者对映异构体(8S，10R，21R)构成。
14.药物组合物，其包含至少一种通式I的多螺环化合物作为活性物质，以及与之相联 合的药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14的药物组合物，其以通过口服途径可施用的形式存在，按照 0. lmg/kg/天至100mg/kg/天的活性物质，优选地0. 5mg/kg/天至10mg/kg/天，和更优选地 lmg/kg/天至5mg/kg/天来进行施用。
16.制备式I的化合物的方法所述方法包括用氧化剂例如PIFA或PIDA，尤其是PIFA，对下述式(I-Z)的化合物进行 酚氧化的步骤 且X = 0或N， Y表示氢， 并且Z表示 0H基团，其中R3至R8、R1q、Rn、X、R’和R’ ”为如在权利要求1中所定义的， 以便获得通式II的化合物，其中X = 0或N，并且R9表示0H基团， 并且随后任选地包括酰化或烷基化的步骤，以便获得通式II的化合物，其中&为 0-C0"烷基基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0CH2C0-烷基基团、或0-C0-包含3至8 个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和 或不饱和的，-要么，W表示下述式II’ -W的基团 其中所述烷基是具有1至17个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，或者具有3 至8个碳原子的环烷基，且X = C ； Y表示(Pr3)Si-基团，其中 -要么，W表示下述式(II-W)的基团并且Z表示(Pr3)Si-0-基团，以便获得通式II的化合物，其中X = C，并且R9表示0H基团， 并且随后任选地包括酰化或烷基化的步骤，以便获得通式II的化合物，其中&为 0-C0"烷基基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0CH2C0-烷基基团、或0-C0-包含3至8 个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和 或不饱和的，-要么，W表示III-W基团 并且Z表示 0H基团， 具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳 原子的环烷基基团， S-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基 基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团， 0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、0-CH2-CH2-N(CH3)2基团、 0-CH2-CCH基团，其中所述烷基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， N(R”) (R，”)基团，其中R”和R，”如上所定义，其中R3至R8和R10至R13如在权利要 求1中所定义的，以便获得通式III的化合物，其中R9表示 具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳 原子的环烷基基团， S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的 烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团， 0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、0-CH2-CH2-N(CH3)2基团、 0-CH2-CCH基团，其中所述烷基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， N(R”)(R’ ”)基团，其中R”和R，，，如上所定义，并且，当Z为0H基团(化合物III-1)时，任选地包括酰化或烷基化的步骤，以便获得 通式III的化合物，其中&为0-烷基基团、0-环烷基基团、0-C0-烷基基团、O-coch2co-烷 基基团、o-ch2-ch2-n (ch3) 2 基团、o-ch2-cch 基团，和/或，当z表示O-CH2-cch基团时，任选地包括与N3-R’ ”进行的加成反应，以便获得通式III的化合物，其中&为0基团，其中 为如在权利要求1中所 0H基团，定义的。
17.根据权利要求16的制备化合物的方法，所述化合物具有式II，其中X = 0、N，并且 所述方法包括下列步骤眷使下述式(IV)的醛 其中R3至R8为如在权利要求1中所定义的， 与下述式VII的化合物 其中R3至R8和R10至Rn为在如权利要求1中所定义的； 眷使所获得的化合物⑴与化合物R’ -X-H(X = 0)或(R’ ) (R”)-X-H(X = N)进行反 应，其中R’和R”为如在权利要求1中所定义的，然后用还原剂，尤其是妝8队或妝8114和 Et3B，或者临4他11((^(3)3进行还原，以便获得式(I-Z)的化合物，其中W表示基团II-W; 用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(I-Z)进行酚氧化，以 便获得其中R9为0H的化合物II ； 任选地，对所述其中R9为0H的化合物II进行酰化或烷基化反应，以便获得通式II 的化合物，其中R9表示0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、或0-C0-环烷基基团， 它们如在权利要求1中所定义的。
18.根据权利要求16的制备化合物的方法，所述化合物具有式II，其中X = C，并且所 述方法包括下列步骤眷使下述式(VIII)的酯 其中r3至R8为如在权利要求1中所定义的，与乙酸叔丁酯 在碱例如LDA存在下进行反应，以便获得下述式(IX)的化合物 其中r3至R8为如在权利要求1中所定义的，眷将所获得的化合物(IX)还原，随后与三丙基甲硅烷基氯进行反应，以便产生下述式 X的化合物 用还原剂例如DIBAL-H对所获得的化合物⑴进行还原，以便产生下述式(XI)的化合物 眷在所获得的化合物XI上进行Wittig反应，以便获得式(I-Z)的化合物，其中W表示 基团II’ -w ； 用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(I-Z)进行酚氧化，以 便获得其中R9为0H并且X = C的化合物II ； 任选地，对所述其中R9为0H并且X = C的化合物II进行酰化或烷基化反应，以便 获得通式II的化合物，其中X = C，并且R9表示0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基 基团、或0-C0-环烷基基团，它们如在权利要求1中所定义的。
19.根据权利要求16的制备化合物的方法，所述化合物具有式III，其中化合物I-Z通 过经由迈克尔型加成将亲核体加至式III-3的化合物上来获得 其中，W表示基团III-W，并且Z表示 具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至8个碳 原子的环烷基基团， S-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基 基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团， 0-如权利要求1中所定义的烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、 o-ch2-ch2-n (ch3) 2 基团、o-ch2-cch 基团， N(R”)(R’ ”)基团，其中R”和R，”如上所定义，其中，所述化合物III-3通过使下述式(III-1)的其中Z = 0H的化合物I-Z脱水来获 得其中Rn表示氢， 其中，R3至R8、R10至R13、R”和R’，，为如在权利要求1中所定义的。
20.根据权利要求16或19的制备化合物的方法，所述化合物具有式III，其中化合物 I-Z，在Z为0H基团的情况下，通过使下述式 (IV)的醛 其中r3至R8为如在权利要求1中所定义的， 与下述式(VI)的化合物 其中R1(l至R13为如在权利要求1中所定义的， 进行反应来获得。
21.根据权利要求16的制备化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9表示 0H基团， 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、0-C0CH2C0-烷基基团、0-C0-具有3至8个碳原子的 环烷基基团，其中所述烷基为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，所述方法包括下列步骤 眷使下述式(IV)的醛 其中R3至R8为如在权利要求1中所定义的， 与下述式(VI)的化合物 其中Rltl至R13为如在权利要求1中所定义的，进行反应，以便获得下述式(III-I)的其中Z = OH的化合物I-Z 用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-I)进行酚氧化， 以便获得其中R9为OH的化合物III， 任选地，对所获得的其中R9为OH基团的化合物III进行酰化或烷基化反应，以便获 得所希望的通式III的化合物，其中R9为O-烯丙基基团、O-苄基基团、O-CO-烷基基团， O-COCH2CO-烷基基团、0-C0-环烷基基团。
22.根据权利要求19或20的制备化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9为如 权利要求1中所定义的烷基基团，所述方法包括下列步骤 经由迈克尔型加成将亲核体CuXRa加至上面所获得的化合物III-3上，其中Ra表示 如权利要求1中所定义的烷基基团，以便产生下述式(III-4)的其中Z = Ra的化合物I-Z 其中，R3至R8、R10> R12和R13为如在权利要求1中所定义的，并且Ra表示如权利要求1 中所定义的烷基基团， 用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-4)进行酚氧化， 以便获得化合物III，其中R9为如权利要求1中所定义的烷基基团。
23.根据权利要求19或20的制备化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9为 N(R”)(R’”)基团，其中R”和R’”如上所定义，所述方法包括下列步骤 经由杂迈克尔型加成将亲核体HN(R”)(R’ ”)加至上面所获得的化合物III-3上，以 便产生下述式(III-5)的其中Z = N(R”)(R’”)的化合物I-Z 其中R3至R8、R10、R12和R13为如在权利要求1中所定义的， 用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-5)进行酚氧化， 以便获得化合物III，其中R9为如上所定义的N(R”)(R’ ”)基团。
24.根据权利要求19或20的制备化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9为 S(0)-R”基团，其中R”如上所定义，所述方法包括下列步骤 经由杂迈克尔型加成将亲核体R” SH加至上面所获得的化合物III-3上，其中R”如 上所定义，以便产生下述式(III-6)的其中Z = SR”的化合物I-Z 其中R3至R8、R10, R12, R13和R”为如在权利要求1中所定义的， 用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-6)进行酚氧化， 以便获得化合物III，其中R9为_S(0)R”基团，其中R”为如在权利要求1中所定义的。
25.根据权利要求19或20的制备化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9 为O-如权利要求1中所定义的烷基基团、O-CH2-CH2-N (CH3) 2基团、O-CH2-CCH基团、 N 二NO^J^u、Rm基团，其中R’”为如在权利要求1中所定义的，所述方法包括下列步 骤 经由杂迈克尔型加成将亲核体ROH加至上面所获得的化合物III-3上，其中R为 如权利要求1中所定义的烷基、-CH2-CH2-N(CH3)2基团、-CH2-CCH基团，以便产生下述式 (III-2)的其中Z = OR的化合物I-Z 其中R3至R8和R10、R12和R13为如在权利要求1中所定义的，并且R11表示氢， 用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-2)进行酚氧化， 以便获得化合物III，其中R9为0-如权利要求1中所定义的烷基基团，O-CH2-CH2-N(CH3)2 基团、O-CH2-CCH基团， 任选地，使上面所获得的其中R9为O-CH2-CCH基团的化合物III与N3-R' ”进行加成 反应，以便获得所希望的式III的化合物，其中R9为 基团，其中R’ ”为 如在权利要求1中所定义的。
全文摘要
本发明涉及新型多螺环化合物，其在牵涉属于顶复门的寄生虫的病理学状态的治疗中使用；以及其制备方法。
文档编号C07D493/10GK101868463SQ200880116938
公开日2010年10月20日 申请日期2008年10月2日 优先权日2007年10月3日
发明者C·博特, E·马雷夏尔, H·J·维亚尔, M·A·珀什莫尔, N·赛达尼, Y-S·王 申请人:约瑟夫·傅立叶大学