苯并吗啡烷化合物的制作方法

专利名称：苯并吗啡烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域。其涉及具有作为y阿片类拮抗剂和K阿片类激动剂 双重活性的新的苯并吗啡烷化合物，所述化合物可以有助于减少或消除阿片类治疗的患者 中的便秘问题。
背景技术：
疼痛是患者为其寻求医疗建议和治疗的最常见症状。虽然急性疼痛通常是自限性 的，但慢性疼痛则可持续3个月或更长时间并导致患者人格、生活方式、功能性能力或整体 生活质量方面的显著变化(K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107， J. C. Bennett 和 F. Plum 编著，第 20 版，1996)。传统上，通过施用非阿片类镇痛药(例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨 基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳或萘普生)或者阿片类镇痛药(例如吗啡、氢吗啡酮、美 沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮或羟吗啡酮)来控制疼痛。使用阿片类镇痛药常导致便秘的副作用。推测与使用阿片类镇痛药相关的便秘 主要并且在机制上作为P阿片类激动剂直接作用于位于肠道中的P阿片受体的结果而 出现(Wood & Galligan (2004), Function ofopioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterology & Motilityl6 (Suppl. 2) :17_28.)。对肠中 ii 阿片类受体的刺激 引起对正常胃肠(GI)蠕动的抑制作用，导致便秘。在治疗腹泻中，对肠中P阿片类受体的 U阿片样激动作用可通过洛哌丁胺(Imodium )的作用观察到。洛哌丁胺是一种口服施用 的高效P阿片类激动剂，但是其有少量不被吸收进入血流中。因而，洛哌丁胺发挥其对肠 中P阿片类受体的局部作用，这引起对GI蠕动的抑制，治疗腹泻。最近人们对开发具有限定的生物分布性质的P受体激动剂和拮抗剂之组合产生 了兴趣，所述组合可能起到限制阿片类诱导便秘的作用。例如，共施用口服生物可利用的P 阿片类受体激动剂(例如吗啡、可待因、羟考酮或氢吗啡酮)与不能口服生物利用的高效P 阿片类受体拮抗剂(例如N-甲基纳洛酮或N-甲基纳曲酮)可以起到预防或减少与P阿 片类受体激动剂治疗相关的便秘。其原理在于所述激动剂成分将被吸收并分布在整个外周 和中枢神经系统(CNS)，导致所期望的痛觉缺失，而所述拮抗剂成分则将保留在肠中，其在 那里预防或减少可能出现的任何激动剂诱导的便秘。发明概述本发明涉及可用于治疗或预防便秘、优选P阿片类受体诱导的便秘的新的苯并 吗啡烷化合物。更具体而言，本发明提供了下述式I的化合物及其可药用盐、前药和溶剂化 物，其具有作为P受体拮抗剂(下文中统称为“本发明化合物”；下文中各自称为“本发明 的化合物”)活性。在某些实施方案中，预期本发明化合物具有同时作为P受体拮抗剂和 k受体激动剂的双重活性。预期本发明的某些化合物基本上局限于GI (胃肠)道。具有y拮抗剂活性和基本上局限于GI道的本发明化合物将显著减少或预防在患 者中作为用P激动剂治疗结果出现的便秘。在一个实施方案中，获得便秘的减少或预防而 没有降低期望的P激动剂镇痛效果。还表现出K激动剂活性的本发明化合物应当通过非U受体介导机制另外刺激GI运动。本发明还提供了可用于治疗或预防便秘、优选由于y -阿片类激动剂治疗引起的 便秘的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物和一种或多种可药用载体 或赋形剂的混合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物、镇痛 有效量的y激动剂和一种或多种可药用载体或赋形剂。本发明还提供了一种通过给有此治疗或预防需要的患者施用有效量的本发明化 合物来治疗或预防便秘、优选与y-阿片类激动剂治疗相关的便秘的方法。在一个实施方 案中，本发明化合物是基本上局限于GI道的ii拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明化合 物同时是P拮抗剂和k激动剂，并且基本上局限于GI道。在另一个实施方案中，所述方 法包括给患者共施用有效量的本发明化合物和镇痛有效量的P激动剂，所述本发明化合 物为P拮抗剂，且基本上局限于胃肠道。在另一个实施方案中，所述方法包括给患者共施 用有效量的本发明化合物和镇痛有效量的P激动剂，所述本发明化合物同时为P拮抗剂 和k激动剂且基本上局限于GI道。本发明还提供了一种调节至少一种类型的阿片类受体之活性的方法，包括使所述 受体暴露于有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，所述阿片类受体位于GI道中。在 另一个实施方案中，所述受体为P受体。在另一个实施方案中，所述受体为K受体。在另 一个实施方案中，本发明的化合物同时调节GI道中的i!受体和K受体。在另一个实施方 案中，本发明的化合物拮抗y受体。在另一个实施方案中，本发明的化合物激动K受体。 在另一个实施方案中，本发明的化合物同时拮抗P受体和激动K受体。可以将本发明化合物进行放射标记并用作结合阿片类受体的放射性配体。利用这 样的放射性标记化合物(例如用3h、"C或14c放射标记)，本发明进一步提供了用于筛选能 够结合阿片类受体之候选化合物的方法。在一个实施方案中，该方法包括a)在允许所述 放射性标记化合物与所述受体结合的条件下，向所述受体掺入固定浓度的所述放射性标记 化合物以形成复合物；b)用候选化合物滴定所述复合物；以及c)测定所述候选化合物与所 述受体的结合。在进一步的方面，本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物 中的便秘、优选与P受体激动剂治疗相关之便秘的药物中的用途。发明详述本发明的化合物是如下定义的式I的季铵化苯并吗啡烷化合物，包括其可药用 盐、前药和溶剂化物，可用作阿片类受体调节剂。预期本发明的化合物选择性拮抗P阿片类受体。另外，预期本发明的某些化合物 还活化K阿片类受体。本发明的化合物可用于治疗或预防便秘、优选与P激动剂治疗相 关的便秘。本发明包括式I化合物或其溶剂化物或前药 8 其中 R1 和 R2 各自独立地选自-(C「C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3_C12) 环烷基、-(C3-C12)环烯基、-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3、(C「C10)烷氧基、C(卤素)3、CH(卤素)2、 CH2 (卤素)、C (0) R6、-C (0) 0- (CrC10)烷基和-(CH2)n-N(R7) 2，其中每个基团任选地被1、2或 3个独立选择的R8基团取代；R3和R4各自独立地选自(a)_H;或(b) - (C「C5)烷基、-(C2-C5)烯基和 _ (C2_C5)炔基；R5 选自(&)-11、-011、卤素、-((卤素)3、-CH(卤素)2和_012(卤素)(b)-(CrC5)烷基、_(C2_C5)烯基、_(C2_C5)炔基厂⑴！！丄⑷-⑴！！丄义知-㈦-以烷 氧基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立选择的R8基团取代；R6 选自-H、- (CrC10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2_C1Q)炔基和-㈦-;)烷氧基；每个R7独立地选自-H、- (CrCw)烷基、-(C2-C10)烯基和-(C2_C1Q)炔基；每个R8独立地选自-0H、卤素、-(C「C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2_C10)炔 基、-(CfCiQ)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-CH0、-C (0) OH、-c (卤素)3、-CH (卤素)2、CH2 (卤 素)和-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3 ；X—为有机或无机阴离子，例如硫酸根；柠檬酸根；乙酸根；二氯乙酸根；三氟乙酸 根；草酸根；卤离子，例如氯离子、溴离子、碘离子；硝酸根；硫酸氢根；磷酸根；酸式磷酸 根；异烟酸根；乳酸根；水杨酸根；酸式柠檬酸根；酒石酸根；油酸根；单宁酸根；泛酸根； 酒石酸氢根；抗坏血酸根；琥珀酸根；马来酸根；龙胆酸根；富马酸根；葡糖酸根；葡糖醛酸 根；蔗糖酸根；甲酸根；扁桃酸根；甲酸根；精氨酸根；羧酸根；苯甲酸根；谷氨酸根；甲磺 酸根；乙磺酸根；苯磺酸根；对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即i，r -亚甲基-双(2-羟 基-3-萘甲酸根))；每个n独立地选自0、1、2、3、4、5或6的整数。在另一个实施方案中，本发明提供了式la代表的化合物及其可药用盐、溶剂化物禾口前药
其中R1 和 R2 各自独立地选自-(C「C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2_C10)炔基、-(C3_C12) 环烷基、-(C3-C12)环烯基、-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3、-(CrC10)烷氧基、_C(卤素)3、-CH(卤 素)2、-CH2(卤素)、-C(0)R6、-C(0)0-^-^)烷基和_(CH2)n_N(R7)2，其中每个基团任选地 被1至3个R8基团取代；R3和R4各自独立地选自H、- (CrC5)烷基、-(C2_C5)烯基和-(C2_C5)炔基；R5 选自！！川札卤素、-…-。)烷基、_(C2_C5)烯基、_(C2_C5)炔基、-(CH2)n_0-(CH2) n-CHQ烷氧基、-c(卤素)3、-CH(卤素)2和-012(卤素)；R6 选自 H、- (C「C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2_C10)炔基和-(C「C10)烷氧基；每个R7独立地选自H、- (CrCw)烷基、-(C2-C10)烯基和-(C2_C1Q)炔基；每个R8独立地选自-0H、卤素、-(CrC10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、 Ch。烷氧基、-(c3-c12)环烷基、-c( = o)、-c(o)oh、-c(卤素)3、-ch(卤素)2、-ch2(卤素) 和-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3 ；每个n为独立选择的0至6的整数。在一个实施方案中，R1和R2中至少一个为被至少一个R8基团取代的(Q-Cd烷 基。在一个优选的实施方案中，R8选自_(C3_C12)环烷基。在一个更优选的实施方案中，R8 选自环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。在另一个实施方案中，R1和R2中至少一个为-(C2-C1(1)烯基。在一个更具体的实 施方案中，R1和R2中至少一个为_(C2_C5)烯基。在另一个实施方案中，R1和R2中至少一个 为-CH2-环丙基、-CH2CH2-环丙基和CH2CH2CH2-环丙基。在一个优选的实施方案中，R1或R2 中至少一个为CH2-环丙基。在另一个实施方案中，R3和R4各自独立地选自-(CfC5)烷基。在一个更具体的实 施方案中，R3和R4各自独立地选自甲基、乙基和丙基。在另一个实施方案中，R5为-0H。在另一个实施方案中，R5为_(CH2)n-0-(CH2)n-CH3。在一个更具体的实施方案中，R5 选自-(CH2) -O-CH3 和 _ (CH2) -0- (CH2) -CH3。在一个实施方案中，当R1、R3和R4各自为-CH3且R5为_0H时，R2不为_CH2_CH = C (CH3) 2。在另一个实施方案中，当R2、R3和R4各自为-CH3且R5为-0H时，R1不为_CH2_CH =C (CH3) 2 0在另一个实施方案中，当R1选自-CH3或⑶3、R3和R4各自选自-013且铲为-OH时， R2 不为 _CH3 或-CD3 ；在另一个实施方案中，当R1选自-CH3或-C2H5、R3和R4各自选自-CH3且R5为-0H 时，R2不为-CH3或-C2H5 ；禾口在另一个实施方案中，当R1、R2、R3和R4各自选自_CH3时，则R5不为-卤素。在另一个实施方案中，每个n独立地选自1、2和3。本发明的具体化合物包括3-环丙基甲基-9-羟基-3，6，11-三甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-2，6-亚甲基-苯 并[d]吖辛因鐺盐(azocinium)；和3-烯丙基-9-羟基-3，6，11_三甲基-1，2，3，4，5，6_六氢-2，6_亚甲基-苯并[d] 吖辛因鐺盐；及其可药用盐、溶剂化物和前药。本文使用的术语“(Ci-C^)烷基”指具有1至10个碳原子的直链和支链非环状饱 和烃。代表性的直链-(Ci-Cj烷基包括甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正 己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支链-(Ci-Cj烷基包括异丙基、仲丁基、 异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、 1，2_ 二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙 基丁基、3-乙基丁基、1，1- 二甲基丁基、1，2- 二甲基丁基、1，3- 二甲基丁基、2，2- 二甲基丁 基、2，3_ 二甲基丁基和3，3_ 二甲基丁基。本文使用的术语“(Ci-C》烷基”指具有1至5个碳原子的直链和支链非环状饱和 烃。代表性的直链-(q-Q)烷基包括甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基和-正戊基。代表 性的支链-(Ci-Q)烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1_ 二甲基丙基和1，2_ 二甲基丙基。本文使用的术语“(C2-C1(l)烯基”指具有2至10个碳原子且包含至少一个碳-碳 双键的直链和支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C1(l)烯基包括-乙烯基、烯丙 基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲 基-2- 丁烯基、-2，3-二甲基-2- 丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基和3-己烯基。本文使用的术语“(C2_C5)烯基”指具有2至5个碳原子且包含至少一个碳_碳双 键的直链和支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C5)烯基(alkyenyl)包括-乙烯基、 烯丙基、-1- 丁烯基、-2- 丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1- 丁烯基 和-2-甲基-2- 丁烯基。本文使用的术语“ (C2-C10)炔基”指具有2至10个碳原子且包含至少一个碳_碳三 键的直链和支链非环状烃。代表性的直链和支链c2-c1(l炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁 炔基、-2- 丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1- 丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基和-5-己炔基。本文使用的术语“-(C2_C5)炔基”指具有2至5个碳原子且包含至少一个碳_碳 三键的直链和支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C5)炔基包括-乙炔基、-丙炔 基、-1- 丁炔基、-2- 丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1- 丁炔基和-4-戊炔基。本文使用的术语“ (C3-C12)环烷基”指具有3至12个碳原子的环状饱和烃，其选自 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基、环癸基、环i^一烷基和环十二烷 基。本文使用的术语“ (C3-C12)环烯基”指具有3至12个碳原子且包含至少一个碳_碳 双键的环烃，其包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环壬 烯基、环癸烯基、环十一碳烯基和环十二碳烯基。本文使用的术语“卤”和“卤素”指氟、氯、溴或碘。"-(CrC10)烷氧基”意指具有一个或多个醚基团和1至10个碳原子的直链或支链 非环状烃。代表性的直链和支链(Ci-Cj烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、丙氧基、丁氧基、 戊氧基、己氧基、庚氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、-5"甲氧基戊基、-3"乙氧基丁基等。"-(CrC5)烷氧基”意指具有一个或多个醚基团和1至5个碳原子的直链或支链非 环状烃。代表性的直链和支链(Q-Q)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊 氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、-3-乙氧基丁基等。‘‘-CH2(卤素)”意指其中甲基的一个氢被卤素取代的甲基。代表性的_CH2(卤素) 基团包括-CH2F、-CH2C1、-CH2Br 和-CH2I。‘‘-CH(卤素)2”意指其中甲基的两个氢被卤素取代的甲基。代表性的_CH(卤素)2 基团包括-CHF2、-CHC12、-CHBr2、-CHBrCl、-CHC1I 和-CHI2。"-C(卤素)3”意指其中甲基的每个氢都被卤素取代的甲基。代表性的_C(卤素)3 基团包括-CF3、-CC13、-CBr3 和-ci3。卤素”或“_ 卤代”意指-F、-Cl、_Br 或-1。本文使用的术语“任选取代的”指未取代或取代的基团。本发明的化合物可以是式I化合物的前药形式。前药是在体内释放出式I活性化 合物的共价键合的载体分子。前药的非限定性实例通常包括式I化合物的酯，其可以在体 内酶的作用下代谢成活性化合物。这样的前药可以通过使式I化合物与酸酐(例如琥珀酸 酐)反应来制备。本发明还提供了同位素标记(即放射性标记)的式I化合物。可以引入到所述 公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、"C、 13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F 和 36C1，优选 3H、"C 和 14C。式 I 的同位素标记化合物可以 根据本文公开的内容通过本领域中已知的方法来制备。例如，式I的氚代化合物可通过利 用氚的催化脱卤将氚引入到特定的式I化合物中而制得。该方法可包括在存在合适的催化 剂(例如Pd/C)下，于存在碱的情况下，使式I化合物的合适的卤素取代前体与氚气反应。 其它用于制备氚代化合物的合适方法通常描述在Filer，Isotopes in the Physicaland Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter6 (1987)中。14C_ 标 记化合物可通过利用含有14C碳的起始原料而制得。本发明的同位素标记化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物可用做检验化合物与阿片类受体结合的放射性配体。例如，式I的放射性标记化合物可用于表征试验化合物或 候选化合物与受体的特异性结合。利用这些放射性标记化合物的结合测定可提供用于评价 化合物构效关系的动物试验的替代方法。在一个非限定性的实施方案中，本发明提供了一 种用于筛选能够结合阿片类受体的候选化合物的方法，包括以下步骤a)在允许所述放射 性标记化合物与所述受体结合的条件下，向所述受体中引入固定浓度的所述放射性标记化 合物以形成复合物；b)用候选化合物滴定所述复合物；以及c)测定所述候选化合物与所述 受体的结合。本文所公开的本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构 体、非对映异构体以及其它立体异构形式。本发明包括所有这些可能的形式，和其外消旋和 拆分形式及其混合物，以及其用途。各个对映体可根据本领域普通技术人员已知的方法并 考虑本发明公开内容来分离。当本文所述化合物包含烯双键或其它几何不对称性中心时， 除非另有说明，否则它们包括E式和Z式几何异构体。所有的互变异构体也都旨在包括在 本发明中。本文中所用的术语“立体异构体”是仅在其原子的空间取向方面不同的单个分子 的所有异构体的通称。其包括非彼此成镜像(非对映异构体)的含有一个以上手性中心的 化合物的对映异构体和异构体。术语“手性中心”指连接四个不同基团的碳原子。术语“对映异构体”和“对映异构的”指不能与其镜像重叠并因此具有旋光性的分 子，从而所述对映异构体使偏振光平面向一个方向旋转，而其镜像化合物则使偏振光平面 向相反方向旋转。术语“外消旋”指等量对映异构体的混合物，并且所述混合物是无旋光性的。术语“拆分”指分离或富集或去除两种对映异构形式的分子中的一种。术语“一个”和“一种”可指一个(种)或多个(种)。式I化合物的合适的阴离子(D包括无机或有机阴离子，例如但不限于硫酸根； 柠檬酸根；乙酸根；二氯乙酸根；三氟乙酸根；草酸根；卤离子，例如氯离子、溴离子、碘离 子；硝酸根；硫酸氢根；磷酸根；酸式磷酸根；异烟酸根；乳酸根；水杨酸根；酸式柠檬酸根； 酒石酸根；油酸根；单宁酸根；泛酸根；酒石酸氢根；抗坏血酸根；琥珀酸根；马来酸根；龙 胆酸根；富马酸根；葡糖酸根；葡糖醛酸根；蔗糖酸根；甲酸根；扁桃酸根；甲酸根；精氨酸 根；羧酸根；苯甲酸根；谷氨酸根；甲磺酸根；乙磺酸根；苯磺酸根；对甲苯磺酸根和双羟萘 酸根(即1，1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸根))。如果阴离子的电荷多于阳离子得 到中性化合物所需要的，则所述阴离子以得到中性化合物的亚化学计量量(例如，仅0. 5个 S042—中和一个阳离子)存在，或者剩余电荷被其它带正电荷的物质所中和，所述其它带正 电荷的物质例如H\ K+、Na\ Li+等(例如，中和阳离子的H S04”。本发明的化合物包括所公开的式I化合物的所有盐。本发明优选包括所公开化 合物的任何和所有的无毒可药用盐。可药用盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱式盐。 所述可药用盐包括但不限于金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐 等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N， N' -二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐， 例如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨 基酸盐，例如精氨酸盐、谷氨酸盐等。酸加成盐可以通过将本发明特定化合物的溶液与可药用无毒酸的溶液相混合而 形成，所述可药用无毒酸例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷 酸、草酸、二氯乙酸等。碱式盐可以通过将本发明特定化合物的溶液与可药用无毒碱相混合 而形成，所述可药用无毒碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。本发明化合物还包括所公开式I化合物的溶剂化物。本文使用的术语“溶剂化物” 是式I化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，例如二溶剂化物、单溶剂化物或 半溶剂化物，其中溶剂分子与式I化合物的比例分别为2 1、1 1或1 2。所述物理缔 合包括不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，例如当将一个或多 个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时，可以分离出所述溶剂化物。因此，“溶剂化物”包括 溶液相和可分离的溶剂化物。式I化合物可以作为与可药用溶剂的溶剂化形式存在，所述 可药用溶剂例如水、甲醇、乙醇等，本发明旨在包括式I化合物的溶剂化和非溶剂化形式。 一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”指其中溶剂分子为水的一个特定的溶剂化物亚 群。溶剂化物通常可以起药理学等同物的作用。溶剂化物的制备是本领域已知的。参见例 如 M. Caira 等，J. Pharmaceut. Sci. ,93(3) :601_611 (2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯和 水的溶剂化物的制备方法。在 E. C. van Tonder 等，AAPS Pharm. Sci. Tech. ,5(1) Article 12(2004)和 A. L.Bingham 等，Chem. Commun.，603-604 (2001)中描述了溶剂化物、半溶剂化 物、水合物等的类似制备。一种典型的、非限定性的制备溶剂化物的方法包括在高于约20°C 至约25°C的温度下，将式I的化合物溶于期望溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以 足够形成晶体的速率冷却该溶液，并按照已知的方法(例如过滤)分离该晶体。可以使用 分析技术(例如红外光谱法)来证实所述溶剂化物的晶体中存在的溶剂。本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗或预防便秘、优选P受体激动剂诱 导之便秘的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明化合物具有作为P受体拮抗剂的活 性。在另一个实施方案中，本发明化合物具有同时作为P受体拮抗剂和K受体激动剂的 双重活性。在另一个实施方案中，本发明化合物基本上局限于GI道。化合物的合成可以根据本发明公开的内容使用常规有机合成，或者按照以下方案中显示的示例 性方法来制备式I化合物。
通式结构A的化合物可商购得到，或者可以根据本领域技术人员已知的方法合成(参见例如 Eddy.禾口 May. Synthetic Analgesics, Part B Pergamon Press :0xford, London, 1966 ；Rice 禾口 Jacobson (1976). J. Med Chem. 19 430 ；Lednicer 禾口 Mitscher.，John Wiley & Sons :NewYork，1977，第 286-312 页；Palmer 和 Strauss (1977) · J Chem Rev. 77 1 ；Lednicer. Central Analgesics, John Wiley & Sons :New York, 1982,第 137-213 页； Brine 等(1990). J. Heterocycl. Chem. 27 2139 ；Lednicer. Strategies for Organic Drug Synthesis and Design, Johnffiley & Sons :New York，1998，第 161-184 页)。为了获得通 式结构B的化合物，将相应通式结构A的化合物(约0. 5-lmmol)悬浮于0. 5_3ml无水惰 性溶剂(比如乙腈、甲苯或二甲苯)中，并在氮气下搅拌。用注射器滴加约0. 5-lmmol的 R1K其中X为卤素，例如Cl、Br或I)。搅拌该混合物约1至24小时。当反应完成(通过 LC/MS和TLC监测)时，除去溶剂。使用固定介质为碱性氧化铝的柱，利用在己烷中的EtOAc 以及随后的在DCM中的15% MeOH作为梯度洗脱液，通过快速色谱法除去杂质。使用上述 同样的两溶剂体系，通过使用正相硅胶柱的色谱法进行进一步纯化。将纯化的物质化合物 B进行真空浓缩。为了获得化合物C，将化合物B悬浮于0. 5-3ml无水惰性溶剂中，一次性 加入过量的R2-X (约10-15当量)。在环境温度下，搅拌该溶液1-3小时，通过LC/MS和TLC 追踪反应。在真空中除去挥发性物质，保留纯的化合物C。化合物的测试μ -阿片类警体结合测定方法μ _阿片类受体的放射性配体剂量置换结合测定 使用0. 2πΜ[3Η]_ 二丙诺啡(NEN，Boston, Mass.)，每孔中含有在最终体积500 μ 1结合缓冲 液(IOmM MgCl2, ImM EDTA,5% DMS0,50mM HEPES，pH7. 4)中的 5_20mg 膜蛋白。在不存在或 存在浓度递增的未标记纳洛酮下进行反应。所有反应均在室温下于96孔深孔聚丙烯板中 进行1-2小时。通过快速过滤到96孔Unifilter GF/C过滤板(Packard，Meriden，Conn.) (利用96孔组织收获器(Brandel,Gaithersburg，Md.)预先浸泡于0. 5%聚乙烯亚胺中)上 并然后使用500 μ 1冰冷结合缓冲液进行三次过滤洗涤而终止结合反应。接着，将过滤板在 50°C干燥 2-3 小时。加入 BetaScint 闪烁混合物(ffallac, Turku, Finland) (50 μ 1/孔)，并 使用Packard Top计数仪以1分钟/孔对该板计数。使用GraphPad PRISM v. 3. 0 (SanDiego, Calif.)的单点竞争(one-sitecompetition)曲线拟合函数或者自建的单点竞争曲线拟合 函数分析数据。μ -阿片类警体结合数据一般来说,Ki值越小，本发明化合物在治疗疼痛或腹泻 方面就越有效。通常，本发明化合物结合μ_阿片类受体的Ki (ηΜ)为约300或更小。在一 个实施方案中，本发明化合物的Ki (ηΜ)为约100或更小。在另一个实施方案中，本发明化 合物的Ki (ηΜ)为约10或更小。在又一个实施方案中，本发明化合物的Ki (ηΜ)为约1或更 小。在又一个实施方案中，本发明化合物的Ki (ηΜ)为约0. 1或更小。μ _阿片类警体功能测定方法使用刚解冻的μ _受体膜进行[35S]GTP Y S功能测 定。通过将以下试剂依次加到在冰上的结合缓冲液(IOOmM NaCiaOmM MgCl2, 20mM HEPES, PH 7. 4)中来制备测定反应物膜蛋白质(0. 026mg/mL)、皂苷(10mg/mL)、⑶P(3mM)和[35S] GTP y S (0. 20nM ；NEN)，(标出的为最终浓度)。将所制备的膜溶液(190 μ L/孔)转移至含 有10 μ L浓缩20倍的在二甲基亚砜(DMSO)中制备的激动剂DAMGO的储备溶液的96孔浅 孔聚丙烯板中。在约25°C的温度下孵育板30分钟，同时振摇。通过使用96孔组织收集器 (Brandel，Gaithersburg, Md.)在 96 孑L Unifilter GF/B 滤板(Packard, Meriden, Conn.)上快速过滤终止反应，随后用200 u L冰冷的清洗缓冲液(10mMNaH2P04，10mM Na2HP04, pH 7.4)过滤清洗三次。随后在50°C的温度下干燥滤板2-3小时。加入BetaScint闪烁混合 物(ffallac, Turku,芬兰)(50 yl/孔)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。使 用GraphPad PRISM 3. 0版中的S形剂量-反应曲线拟合函数或用于非线性S形剂量-反 应曲线拟合的自建函数分析数据。阿片类警体功能数据GTP EC50是提供化合物对P阿片类受体的50%最大 反应时的该化合物浓度。本发明的化合物刺激P阿片类受体功能的PGTP EC50(nM)通常 为约5000或更小。在某些实施方案中，本发明化合物的PGTP EC50(nM)为约2000或更小； 或者约1000或更小；或者约100或更小；或者约10或更小；或者约1或更小；或者约0. 1 或更小。u GTP Emax(% )是化合物相对于[D_丙氨酸2，N_甲基-苯丙氨酸4甘氨酸-醇 5]_脑啡肽(a/k/a DAMG0)(—种标准y激动剂)所引发的最大作用。通常，yGTP Emax(%) 值衡量化合物治疗或预防疼痛或腹泻的功效。通常，作为阿片类拮抗剂，本发明化合物 的iiGTP Emax(% )为小于约50%。在某些实施方案中，本发明化合物的P GTP Emax(% ) 小于约40% ；或者少于约30% ；或者少于约20% ；或者少于约10%。k -阿片类受体结合测定方法通过将细胞溶解在冰冷的低渗缓冲液(2. 5mM MgCl2,50mM HEPES，pH 7. 4) (lOmL/lOcm皿)中，随后用组织研磨器/Teflon研杵勻浆化，制 备来自表达人k阿片样受体(K)(自行克隆)的重组HEK-293细胞的膜。通过在4°C的温 度下以30，OOOXg离心15分钟收集膜，团粒再悬浮于低渗缓冲液中至最终浓度为l_3mg/ mL。以牛血清白蛋白为标准物使用BioRad蛋白质测定试剂测定蛋白质浓度。k受体膜的 等份部分储存于-80°C的温度下。放射性配体剂量置换测定使用在最终体积为200 i! L的结合缓冲液(5% DMS0， 50mM Trizma 碱，pH 7. 4)中的 0. 4-0. 8nM[3H] -U69, 593 (NEN ；40Ci/mmol)禾口 10-20 ii g 膜 蛋白质(在HEK 293细胞中表达的重组k阿片样受体；自制)。在10yM未标记纳洛酮 或TO9，593的存在下测定非特异性结合。所有反应均在约25°C的温度下在96孔聚丙烯板 中进行1小时。通过在0.5%聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸渍的96孔Unifilter GF/C滤 板(Packard)上快速过滤测定结合反应。使用96孔组织收集器(Packard)收集，随后用 200 u L冰冷的结合缓冲液过滤清洗五次。随后在50°C的温度下干燥滤板1-2小时。每孔 加入五十 U L 闪烁混合剂(MicroScint20, Packard)，以 1 分钟 / 孔用 Packard Top-Count 对板计数。k -阿片类受体结合数据通常，本发明化合物针对k受体的Ki(nM)为约10，000 或更小。在某些实施方案中，本发明化合物的Ki (nM)为约5000或更小；或者约1000或更 小；或者约500或更小；或者约450或更小；或者约350或更小；或者约200或更小；或者约 100或更小；或者约50或更小；或者约10或更小。k -阿片类警体功能测定方法如下进行功能性[35S]GTP y S结合测定。通过将最 终浓度为0. 026 i! g/i! L的K膜蛋白质(自制)、10iig/mL的皂苷、3iiM的⑶P和0. 20nM的 [35S]GTP YS 依次加到在冰上的结合缓冲液(lOOmM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES，pH 7.4) 中，制备k阿片样受体膜溶液。将所制备的膜溶液(190PL/孔)转移至含有lOyL浓缩 20倍的在DMS0中制备的激动剂储备溶液的96孔浅孔聚丙烯板中。在约25°C的温度下孵育板30分钟，同时振摇。通过使用96孔组织收集器(Packard)在96孔Unifilter GF/B滤 板(Packard)上快速过滤终止反应，随后用200 y L冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2P04,10mM Na2HP04, pH 7.4)过滤清洗三次。随后在50°C的温度下干燥滤板2_3小时。每孔加入五十 U L 闪烁混合物(MicroScint20, Packard)，以 1 分钟 / 孔用 Packard Top-Count 对板计数。K-阿片类警体功能数据K GTP EC50是化合物提供对K受体的50%最大反应时 的该化合物浓度。本发明化合物刺激k阿片类受体功能的k GTP EC50(nM)通常为约10，000 或更小。在某些实施方案中，本发明化合物的kGTP EC50(nM)为约5000或更小；或者约 2000或更小；或者约1500或更小；或者约1000或更小；或者约600或更小；或者约100或 更小；或者约50或更小；或者约25或更小；或者约10或更小。k GTP Emax(% )是化合物相对于U69，593所引发的最大效应。通常，本发明化合 物的kGTP Emax(% )大于约50%。在某些实施方案中，本发明化合物的k GTP Emax(% ) 大于约75% ；或者大于约90% ；或者大于约100%。6 -阿片类受体结合测定方法可如下讲行S-阿片类受体结合测定方法。放射 性配体剂量置换测定使用在最终体积为500 ii L的结合缓冲液(5mM MgCl2,5% DMSO, 50mM Trizma 碱，pH 7.4)中的 0. 2nM[3H]-纳曲吲哚(NEN ；33. OCi/mmol)禾口 10-20 iig 膜蛋白质 (在CH0-K1细胞中表达的重组5阿片样受体；Perkin Elmer)。在25 y m M未标记纳洛酮 的存在下测定非特异性结合。所有反应均在约25°C的温度下在96孔深孔聚丙烯板中进行1 小时。通过在0. 5%聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸渍的96孔Unifilter GF/C滤板(Packard) 上快速过滤测定结合反应。使用96孔组织收集器(Packard)收集，随后用500 u L冰冷的 结合缓冲液过滤清洗五次。随后在50°C的温度下干燥滤板1-2小时。每孔加入五十PL闪 烁混合物(MicroScint20，Packard)，以 1 分钟 / 孔用 Packard Top-Count 对板计数。5 -阿片类受体结合数据本发明化合物针对8受体的Ki(nM)为约10或更大；或 者约100或更大；或者约250或更大；或者约350或更大；或者约500或更大；或者约1000 或更大；或者约2500或更大；或者约3000或更大；或者约4000或更大；或者甚至约10，000 或更大。5-阿片类受体功能测定方溶可如下进行功能性[35S]GTP y S结合测定。通过 将最终浓度为0. 026i! g/i! L的s膜蛋白(Perkin Elmer)、10 y g/mL的皂苷、3 y M的GDP 和0. 20nM的[35S]GTP yS依次加到在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES，pH 7.4)中，制备S阿片样受体膜溶液。将所制备的膜溶液(190PL/孔)转移至 含有10 y L浓缩20倍的在DMS0中制备的激动剂储备溶液的96孔浅孔聚丙烯板中。在约 25°C的温度下孵育板30分钟，同时振摇。通过使用96孔组织收集器(Packard)在96孔 Unifilter GF/B滤板(Packard)上快速过滤终止反应，随后用200 y L冰冷的结合缓冲液 (10mM NaH2P04,10mM Na2HP04, pH 7.4)过滤清洗三次。随后在50°C的温度下干燥滤板1_2 小时。每孔加入五十U L闪烁混合物(MicroScint20, Packard)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。5-阿片类受体功能数据6 GTP EC50是化合物提供对S受体的50%最大反应时 的该化合物浓度。本发明化合物刺激S阿片类受体功能的SGTP EC50(nM)通常为约10，000 或更大。在某些实施方案中，本发明化合物的8 GTP EC50(nM)为约1000或更大；或者约100 或更大；或者约90或更大；或者约50或更大；或者约25或更大；或者约10或更大。
δ GTP Emax(% )是化合物相对于甲硫啡肽(met-enk印halin)所引发的最大效 应。通常，本发明化合物的SGTP EmaX(%)为小于约1%。在某些实施方案中，本发明化 合物的SGTP Emax(% )为小于约5% ；或者小于约10% ；或者小于约20% ；或者小于约 50% ；或者小于约75% ；或者小于约90% ；或者小于约100% ；或者小于约110%。在具体的实施方案中，本发明化合物的μ Ki (ηΜ)小于1000 ； μ GTP EC50 (ηΜ)小于 1000 ； μ GTP Emax (% )小于 50 ； κ Ki (ηΜ)小于 1000 ； κ GTP EC50 (ηΜ)小于 1000 ；禾口 κ GTP Emax (% )大于 50。在另一些实施方案中，本发明某些化合物的μ Ki(riM)小于500 ； μ GTP EC50(ηΜ)小 于 500 ； μ GTP Emax (% )小于 20 ； κ Ki (ηΜ)小于 1000 ； κ GTP EC50 (ηΜ)小于 500 ；禾口 κ GTP Emax(% )大于 80%。在另一些实施方案中，本发明某些化合物的μ Ki (ηΜ)小于100 ； μ GTP EC50(ηΜ)小 于 100 ； μ GTP Emax(% )小于 10%； κ Ki (ηΜ)小于 100 ； κ GTP EC50(ηΜ)小于 100 ；禾口 κ GTP Emax(% )大于 95%。评价口服吸收的测定使用本领域已知的用于评价药代动力学参数的标准技术测定口服吸收。例如，给 实验动物(例如大鼠)口服施用已知浓度的本发明化合物。在口服施用后的不同时间点， 抽取血样，使用例如具有UV检测的HPLC分析测量所述化合物在血浆中的量。评价胃蠕动的体内测定可以在GI转运模型中，使用大鼠胃蠕动测定法(Green(1959) Br. J. Pharmacol. 14 :26_34)评价本发明化合物对便秘的缓解作用。为进行GI转运测定，将 大鼠禁食18-22小时。可口服施用在0. 5%甲基纤维素中的试验化合物，施用量为10mL/kg。 在施用化合物后一小时，给予大鼠在0.5%甲基纤维素中的7. 5%炭餐(charcoal meal)的 悬浮液，给予量为0. 5mL/100g体重。炭餐后一个半小时，在升高浓度的CO2中处死大鼠，切 下从幽门到回盲瓣的小肠。然后，以厘米计量小肠长度和炭餐经过的总距离。按下式计算 转运百分数转运％=[(经过的总距离)/(小肠长度)]X100统计分析可以先用AN0VA，接着用Fisher' s PLSD的事后分析对转运％数据进行数据分 析。显著性水平设定为P <0.05。药物组合物虽然本发明的化合物可以以不含任何其它成分的原料化学品的形式施用给哺乳 动物，但所述化合物优选作为包含有效量的所述化合物与合适的可药用载体组合的药物组 合物的一部分施用。这样的载体可基于施用途径选自可药用赋形剂和辅料。本文使用的本发明化合物的“有效量”指用于下述的有效量(a)治疗或预防便 秘，特别是μ阿片类激动剂引起的便秘；(b)可检测地抑制细胞中μ阿片类受体的功能; 或(C)可检测地活化细胞中κ阿片类受体的功能。本发明范围内的药物组合物包括其中本发明化合物与可药用载体组合的所有组 合物。在一个优选的实施方案中，所述化合物以可有效实现其所期望治疗目的的量存在于 组合物中。虽然个体需要可有变化，但对每种化合物有效量的最佳范围的确定仍在本领域技术范围之内。通常，本发明化合物可以以每天约0.0025至约1500mg/kg哺乳动物体重的 剂量或等价量的其可药用盐、前药或溶剂化物口服施用给哺乳动物(例如人)，以治疗或预 防便秘，特别是P阿片类受体引起的便秘。施用给哺乳动物的本发明化合物的可用口服剂 量为约0. 025至约50mg/kg哺乳动物体重，或者为等价量的其可药用盐、前药或溶剂化物。 单位口服剂量可以包括约0. 01至约50mg，优选约0. 1至约10mg的化合物。可以每日施用 单位剂量一次或多次，例如一个或多个片剂或胶囊，每个包含约0. Olmg至约50mg的所述化 合物、或等价量的其可药用盐、前药或溶剂化物。本发明的药物组合物可以施用给可经受本发明化合物之有益效果的任何动物。在 这些动物中，最重要的是哺乳动物，例如人和伴侣动物(companion animal)，但是本发明并 不旨在进行如此限定。本发明的药物组合物可以通过实现其所期望目的的任何方式施用。例如，可通过 口服或直肠途径施用。施用剂量和施用途径将根据特定对象的情况而变化，并考虑诸如 接受者的年龄、性别、健康状况和体重，待治疗的病症或障碍，共同治疗的类型(如果有的 话)，治疗频率和期望效果的性质和程度等因素。在一个实施方案中，本发明药物组合物可以口服施用，并且被配制成片剂、糖锭、 胶囊或口服液体制剂。在一个实施方案中，所述口服制剂包括含有本发明化合物的挤出多 颗粒。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被配制成直肠施用，例如作为栓剂。本发明的药物组合物可以包含约0. 01至99wt%、优选约0. 25至75衬％重量的活 性化合物。本发明的药物组合物优选以考虑到本发明公开内容本身已知的方式进行制备，例 如，利用常规的混合、制粒、制糖锭、溶解、挤出或冻干过程。因此，供口服施用的药物组合物 可通过将活性化合物与固体赋形剂相混合、任选地研磨所得的混合物，并在加入合适的辅 料(如果期望或需要的话)后加工该颗粒混合物而得到片剂或糖锭剂核芯来获得。或者， 所述药物组合物可以制备成挤出多颗粒。合适的赋形剂包括填充剂比如糖类(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素 制品、磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)以及粘合剂如淀粉糊(例如使用玉米淀粉、小麦 淀粉、稻米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维 素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入一种或多种崩解剂，例如上述的淀粉，以 及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，比如藻酸钠。可以包括辅料，并且其通常为流动性调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂 酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)，以及聚乙二醇。糖锭核芯可以提供有抵抗胃液的 合适包衣。为此目的，可以使用浓糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合 物。为了形成抵抗胃液的包衣，可以使用合适的纤维素制品溶液，比如乙酰纤维素邻苯二甲 酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。例如为识别目的或为了表征活性化合物剂量的组 合，可以将染料或颜料加入到片剂或糖锭包衣中。可口服施用的其它药物制剂的实例包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶 囊或由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。所述推入配合式胶囊可以包含颗粒形式的化合物，或者包含挤出多颗粒形式的化合物，所述颗粒形式的化合物可 与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂相混 合。在软胶囊中，所述活性化合物优选溶解或悬浮于合适的液体(例如脂肪油或液体石蜡) 中。此外，还可以加入稳定剂。用于直肠施用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其通常由一种或多种活性化合物 与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质包括天然和合成的甘油三酯，以及石蜡烃类等。还 可使用由活性化合物与基质材料的组合组成的明胶直肠胶囊，所述基质材料例如液体甘油
三酯、聚乙二醇或石蜡烃。在一个实施方案中，本发明的药物组合物是通过将本发明化合物掺入到控制释放 制剂中而制备的。控制释放制剂可用于多种目的，包括要保持本发明化合物的稳态血浆水 平的情形。可获得这些稳态血浆水平的一种方式是通过使用所选的合适技术(例如控制释 放制剂)来提供合适的释放特征。所述合适的释放特征可以例如使用单颗粒或多颗粒递送 系统而获得。单递送系统的实例包括但不限于蜡骨架片、亲水性骨架片和具有控制释放包 衣的片剂。多颗粒系统的实例包括但不限于基质系统，例如熔融挤出多颗粒(MEM)或基于 控制释放包衣例如包衣珠粒(coated-bead)的系统。在一个实施方案中，本发明的药物组合物提供了口服施用后持续约12小时至约 24小时保持治疗性稳态血浆水平的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明的药物组 合物提供了 口服施用后持续约6小时至约12小时保持治疗性稳态血浆水平的本发明化合 物。本发明的方法，即用于治疗或预防便秘的方法，可以进一步包括向所述患者施用 与本发明化合物(其因此为第一治疗剂)组合的第二治疗剂。在一个实施方案中，所述第 二治疗剂以有效量施用。所述第二治疗剂的有效量通常是本领域技术人员已知的，其取决所述第二治疗剂 的身份。然而，确定所述第二治疗剂的最佳有效量范围在本领域技术人员的能力范围之内。本发明化合物(即所述第一治疗剂)和第二治疗剂对于治疗相同病症而言可以具 有加合作用或协同作用。或者，所述第一和第二治疗剂可以用于治疗不同的病症，且可以显 示出没有加合或协同作用。在一个实施方案中，本发明化合物与所述第二治疗剂同时施用 给患者；例如，以包含有效量的本发明化合物和第二治疗剂的单一组合物形式。因此，本发 明进一步提供了一种药物组合物，其包含有效量的本发明化合物、有效量的第二治疗剂以 及可药用载体的组合。或者，本发明化合物和所述第二治疗剂可以在分开的组合物中同时 施用。在另一个实施方案中，本发明化合物在施用所述第二治疗剂之前或之后施用。在该 实施方案中，本发明化合物优选地在所述第二治疗剂发挥其治疗作用的同时施用，或者所 述第二治疗剂在本发明化合物发挥其治疗作用的同时施用。所述第二治疗剂优选为P阿片类激动剂，因为本发明的主要益处是治疗或预防 U激动剂镇痛治疗引起的便秘。可用的P阿片类激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼、 烯丙罗定、阿法罗定、苄吗啡、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地吗啡酮(diamorphone)、二氢 可待因、二氢吗啡、乙基吗啡、埃托啡、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、异美沙酮、凯托米 酮、左啡诺、洛芬太尼、哌替啶、美沙酮、吗啡、尼可吗啡、去甲美沙酮、去甲吗啡、阿片、羟考 酮、羟吗啡酮、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其可药用盐及其混合物。
在某些实施方案中，所述阿片类激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二 氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮、其可药用盐及其混合物。或者，所述第二治疗剂可以是非阿片类镇痛剂，例如非留体抗炎药(NSAID)、抗偏 头痛药、止吐药、Cox-II抑制剂、脂氧合酶抑制剂、0 -肾上腺素能阻断剂、抗惊厥药、抗抑 郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾病症的药剂、用于治疗帕金森病和帕金森综合征的药剂、用于 治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗癫痫发作的药剂、用于治疗中风的药剂、 用于治疗瘙痒症的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍 的药剂、用于治疗运动障碍的药剂或者其混合物。可用的NSAID的实例包括阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比 洛芬、非诺洛芬、氟罗布芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、 奥沙普秦、普拉洛芬、穆若洛芬(muroprofen)、曲奥洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬 (aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐 多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac,甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、 托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其可药用盐及其混合物。其它合适的非阿片类镇痛剂的实例包括以下非限定性的镇痛解热非甾体抗炎 药的化学类别水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二 氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦；对氨基酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和 非那西丁 ；吲哚和茚乙酸类，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸类，包括托美 丁、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸类(灭酸类)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸 类，包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康、替诺昔康)；以及吡唑烷二酮类(保泰松、羟保松 (oxyphenthartazone))；以及烷酮类，包括萘丁美酮。对于 NSAID 的更详细说明，参见 Paul A. Insel, AnalgesicAntipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in theTreatment of Gout, in Goodman & Gilman' s The PharmacologicalBasis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff 禾口 Raymond W. Ruddon 编著,第 9 版，1996)禾口 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington :The Scienceand Practice of Pharmacy Vol II 1196 1221 (A. R. Gennaro编著，第19版，1995)，其全部内容均通过引入本文。合适的Cox-II 抑制剂和5脂氧合酶抑制剂以及其组合描述于美国专利6，136，839中，其全部内容在此通 过引用并入本文。可用的Cox II抑制剂的实例包括但不限于罗非昔布和塞来昔布。
实施例下述实施例是示例性而非限定性的本发明的化合物、组合物和方法。在临床治疗 中经常遇到的各种病症和参数的适当变化和调整，以及根据本文公开的内容对本领域技术 人员而言显而易见的内容均在本发明的精神和范围内。实施例13-环丙基甲基-9-羟基_3，6，11-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氢_2，6_亚甲基-苯 并mi吖辛因鑰盐m 根据以下方案制备了化合物(1)。 在氮气下，将150mg(-)-去甲美他左辛(normetazocine) (0. 691mmol, mw = 217， Sigma)悬浮在1. 5ml无水乙腈中，并利用磁搅拌棒在具有螺旋盖隔膜的50_ml小瓶中搅拌。 用注射器滴加0. 622mmol的溴甲基环丙烷(mw = 135，密度=1. 392)。搅拌该混合物20小 时。当反应完成时(通过LC/MS和TLC监测)，除去溶剂。使用固定介质为碱性氧化铝的 柱，用在己烷中的EtOAc和在DCM中的15% MeOH作为梯度洗脱液，通过快速色谱法除去杂 质。真空浓缩纯化的物质。将产物悬浮在1.5ml无水乙腈中，一次性加入过量的碘代甲烷 (0.5ml)。在环境温度下搅拌所述溶液三小时，接着通过LC/MS和TLC追踪反应。在真空中 除去挥发性物质。所得的标题化合物是纯的，收集到104mg呈黄色固体的100%纯产物。通过LC/MS和1HNMR证实了化合物(1)的身份。MS: 2861HNMR (CD3OD) δ (ppm) 7. 06-7. 02 (bd, 1H, J = 8. 33)，6. 78-6. 76 (bd, 1H, J-2. 41)， 6. 71-6. 67 (m, 1H)，3. 85-3. 71 (m, 2H)，3. 40-3. 34 (m, 3H)，3. 27-3. 16 (m, 3H)，3. 08-2. 84 (m, 2H) , 2. 55-2. 23 (m，2H)，1. 55-1. 45 (m，4H)，1. 25-1. 18 (m, 1H) , 1. 02-0. 97 (m，3H)， 0. 90-0. 79 (m, 2H)，0. 62-0. 44 (m, 2H).实施例23-烯丙基-9-羟基-3，6，11-三甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-2，6-亚甲基-苯并￡d] 吖辛因鎰盐(2) 根据以下方案制备了化合物⑵。 在氮气下，将150mg(-)_去甲美他左辛(0. 691mmol，mw = 217，Sigma)悬浮在 1. 5ml无水乙腈中，并利于磁搅拌棒在具有螺旋盖隔膜的50-ml瓶中搅拌。用注射器滴加 0. 622mmol烯丙基溴(mw = 121，密度=1. 398)。搅拌该混合物20小时。当反应完成时(通 过LC/MS和TLC监测)，除去溶剂。使用固定介质为碱性氧化铝的柱，用在己烷中的EtOAc 和在DCM中的15% MeOH作为梯度洗脱液，通过快速色谱法除去杂质。然后，使用正相二氧 化硅柱和与上述相同的两溶剂体系继续通过色谱法纯化。真空浓缩纯化的物质。两种不同 介质的目的是完全除去二取代的副产物和剩余起始原料的残余物。将产物悬浮在无水乙腈 中，一次性加入过量的碘甲烷(0.5ml)。在环境温度下搅拌该溶液三小时，并通过LC/MS和 TLC追踪反应。真空除去挥发性物质。所得的标题化合物是纯的，收集到84mg呈黄色固体 的100%纯产物。通过LC/MS和力匪！ 证实了化合物⑵的身份。MS 272'HNMR (CD30D) 8 (ppm) 7. 08-7. 04 (bd, 1H, J = 8. 11) ,6. 79-6. 76 (bd, 1H, J-2. 41)， 6. 72-6. 68(m，1H)，6. 20-6. 07(m，1H)，5. 83-5. 72(m，2H)，4. 32-4. 24(1，1H，J = 13.81， J = 7. 24)，4. 00-3. 92 (m, 1H)，3. 62-3. 58 (m, 1H)，3. 42-3. 34 (m, 1H)，3. 28-3. 15 (m, 5H)， 3. 02-2. 93 (m, 1H)，2. 52-2. 44 (m, 1H)，2. 33-2. 22 (m, 1H)，1. 58-1. 44 (m, 4H)，0. 99-0. 95 (m, 3H).实施例3下表提供了本发明的示例性化合物对P _、S -和K _阿片类受体的结合效力和活 性反应。在表1中，如上所述，测定了本发明的某些化合物对P-、和K-阿片类受体的 结合效力。在表2中，如上对于功能测定所描述的，测定了本发明的某些化合物对y _、S -和 K-阿片类受体的活性反应。
23
表1 苯并吗啡烷化合物的结合效力 表2 苯并吗啡烷化合物的活件反应 现已充分描述了本发明，本领域普通技术人员应当理解，在不影响本发明或其任何实施方案的范围的情形下，可以在病症、制剂和其它参数的宽泛和等同的范围内实施本 发明。考虑到本文中所公开的本发明的详细说明和实施，对本领域技术人员而言，本发 明的其它实施方案将是显而易见的。这意味着所述说明书和实施例仅被认为是示例性的， 本发明的真实范围和精神由下述权利要求书表示。本文中引用的所有专利和公开物均全文通过弓I用并入本文。
权利要求
式I的化合物或其溶剂化物或前药其中R1和R2各自独立地选自-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烯基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(C1-C10)烷氧基、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、C(O)R6、-C(O)O-(C1-C10)烷基和-(CH2)n-N(R7)2，其中每个基团任选地被1、2或3个独立选择的R8基团取代；R3和R4各自独立地选自(c)-H；或(d)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基和-(C2-C5)炔基；R5选自(c)-H、-OH、卤素、-C(卤素)3、-CH(卤素)2和-CH2(卤素)(d)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C5)烷氧基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立选择的R8基团取代；R6选自-H、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基和-(C1-C10)烷氧基；每个R7独立地选自-H、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基和-(C2-C10)炔基；每个R8独立地选自-OH、卤素、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、CH2(卤素)和-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3；X-为有机或无机阴离子，例如硫酸根；柠檬酸根；乙酸根；二氯乙酸根；三氟乙酸根；草酸根；卤离子，例如氯离子、溴离子、碘离子；硝酸根；硫酸氢根；磷酸根；酸式磷酸根；异烟酸根；乳酸根；水杨酸根；酸式柠檬酸根；酒石酸根；油酸根；单宁酸根；泛酸根；酒石酸氢根；抗坏血酸根；琥珀酸根；马来酸根；龙胆酸根；富马酸根；葡糖酸根；葡糖醛酸根；蔗糖酸根；甲酸根；扁桃酸根；甲酸根；精氨酸根；羧酸根；苯甲酸根；谷氨酸根；甲磺酸根；乙磺酸根；苯磺酸根；对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸根))；每个n独立地选自0、1、2、3、4、5或6的整数；前提是当R1、R3和R4各自为-CH3且R5为-OH时，则R2不为-CH2-CH＝C(CH3)2；前提是当R2、R3和R4各自为-CH3且R5为-OH时，则R1不为-CH2-CH＝C(CH3)2；前提是当R1选自-CH3或-CD3，R3和R4各自选自-CH3，并且R5为-OH时，则R2不为-CH3或-CD3；前提是当R1选自-CH3或-C2H5，R3和R4各自选自-CH3，并且R5为-OH时，则R2不为-CH3或-C2H5；和前提是当R1、R2、R3和R4各自选自-CH3时，则R5不为-卤素。FPA00001142150100011.tif
2 权利要求1的化合物，其中所述化合物为式I化合物的可药用盐。
3.权利要求1至2中任一项的化合物，其中R1和R2中至少一个为被一个R8基团取代 的-(C1-Cltl)烷基，其中所述R8基团优选为-(C3-C12)环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R8选自环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基 和环癸基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1和R2中至少一个选自-CH2-环丙 基、-CH2CH2-环丙基或-CH2CH2CH2-环丙基，优选为-CH2-环丙基。
6.权利要求1或2中任一项的化合物，其中R1和R2中至少一个为-(C2-Cltl)烯基。
7.权利要求1、2或6中任一项的化合物，其中R1和R2中至少一个为-CH2CH= CH2。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R1为-CH3,R2为-CH2-环丙基或-CH2-CH =CH2 ο
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3和R4各自独立地选自-(C1-C5)烷基，优 选为-CH3。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R5为-0H。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R5为-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3。
12.权利要求1、2或11中任一项的化合物，其中每个η独立地选自1、2和3。
13.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1至12中任一项的化合物和可药用载 体或赋形剂。
14.一种调节细胞中阿片类受体功能的方法，包括使有效量的权利要求1至12中任一 项的化合物接触能够表达阿片类受体的细胞。
15.权利要求14的方法，其中所述化合物调节阿片类受体功能。
16.权利要求15的方法，其中所述化合物用作阿片类受体拮抗剂。
17.权利要求14的方法，其中所述化合物调节κ-阿片类受体功能。
18.权利要求17的方法，其中所述化合物用作κ-阿片类受体激动剂。
19.权利要求14的方法，其中所述化合物具有作为阿片类受体拮抗剂和作为 κ-阿片类受体激动剂的双重活性。
20.一种治疗患者便秘的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其 溶剂化物或前药， 其中R1和R2各自独立地选自-(CrC10)烷基、-(C2-C1Q)烯基、_(C2_C10)炔基、-(C3-C12) 环烷基、-(C3-C12)环烯基、-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3、(C「C10)烷氧基、C(卤素)3、CH(卤素)2、 CH2 (卤素)、C (0) R6、-C (0) 0- (CrC10)烷基和-(CH2)n-N(R7) 2，其中每个基团任选地被1、2或 3个独立选择的R8基团取代；R3和R4各自独立地选自(a)_H;或(b)-(CrC5)烷基、_(C2_C5)烯基和-(C2-C5)炔基；R5选自(￡1)-11、-011、卤素、-((卤素)3、-CH(卤素)2和-CH2(卤素)HQ 烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3、-(CrC5)烷氧 基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立选择的R8基团取代；R6 选自-n,-(crcw)烷基、-(c2-c1Q)烯基、-(C2-C1Q)炔基和-(Ci-Qo)烷氧基；每个R7独立地选自-H,-(CrC10)烧基、_(C2_C10)烯基和-(C2-C10)炔基；每个R8独立地选自-0H、卤素、-(CfCj烷基、-(C2-C1Q)烯基、-(C2-C1Q)炔基、-(CfCj 烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-010、-((0)011、-((卤素)3、-CH(卤素)2、CH2(卤素)和-(CH2) n-0-(CH2)n-CH3 ；X_为有机或无机阴离子，例如硫酸根；柠檬酸根；乙酸根；二氯乙酸根；三氟乙酸根；草 酸根；卤离子，例如氯离子、溴离子、碘离子；硝酸根；硫酸氢根；磷酸根；酸式磷酸根；异烟 酸根；乳酸根；水杨酸根；酸式柠檬酸根；酒石酸根；油酸根；单宁酸根；泛酸根；酒石酸氢 根；抗坏血酸根；琥珀酸根；马来酸根；龙胆酸根；富马酸根；葡糖酸根；葡糖醛酸根；蔗糖 酸根；甲酸根；扁桃酸根；甲酸根；精氨酸根；羧酸根；苯甲酸根；谷氨酸根；甲磺酸根；乙磺 酸根；苯磺酸根；对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即1，1’ _亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸 根))；每个n独立地选自0、1、2、3、4、5或6的整数。
21.权利要求20的方法，其中所述便秘是由y阿片类激动剂治疗引起的。
22.权利要求20和21中任一项的方法，其中所述化合物为式I化合物的可药用盐。
23.一种药盒，其包含含有有效量的权利要求1至12中任一项化合物的容器。
24.一种制备组合物的方法，包括将权利要求1至12中任一项的化合物或所述化合物 的可药用衍生物与可药用载体或赋形剂相混合的步骤。
25.式I化合物或其溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防便秘的药物中的用途， 其中R1和R2各自独立地选自_(C「C10)烷基、_(C2-C1Q)烯基、-(C2-C1Q)炔基、_(C3_C12)环烷 基、-(C3-C12)环烯基、-(agn-O-KHJn-CHsJCfCi。)烷氧基、c(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤 素),C(0)R\-C(0)0-(C1-C10)烷基和-(CH2)n-N(R7)2，其中每个基团任选地被1、2或3个独 立选择的R8基团取代；R3和R4各自独立地选自(a)-H;或(b)-(CrC5)烷基、_(C2_C5)烯基和-(C2-C5)炔基；R5选自(￡1)11、-011、卤素、-((卤素)3、-CH(卤素)2和-012(卤素)；HQ 烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-0-(CH2)n-CH3、-(CrC5)烷氧 基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立选择的R8基团取代；R6 选自-n,-(crcw)烷基、-(c2-c1Q)烯基、-(C2-C1Q)炔基和-(Ci-Qo)烷氧基；每个R7独立地选自-H,-(CrC10)烧基、_(C2_C10)烯基和-(C2-C10)炔基；每个R8独立地选自-0H、卤素、-(CfCj烷基、-(C2-C1Q)烯基、-(C2-C1Q)炔基、-(CfCj 烷氧基、-(C3-C12)环烷基、-010、-((0)011、-((卤素)3、-CH(卤素)2、CH2(卤素)和-(CH2) n-0-(CH2)n-CH3 ；X_为有机或无机阴离子，例如硫酸根；柠檬酸根；乙酸根；二氯乙酸根；三氟乙酸根；草 酸根；卤离子，例如氯离子、溴离子、碘离子；硝酸根；硫酸氢根；磷酸根；酸式磷酸根；异烟 酸根；乳酸根；水杨酸根；酸式柠檬酸根；酒石酸根；油酸根；单宁酸根；泛酸根；酒石酸氢 根；抗坏血酸根；琥珀酸根；马来酸根；龙胆酸根；富马酸根；葡糖酸根；葡糖醛酸根；蔗糖 酸根；甲酸根；扁桃酸根；甲酸根；精氨酸根；羧酸根；苯甲酸根；谷氨酸根；甲磺酸根；乙磺 酸根；苯磺酸根；对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即1，1’ _亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸 根))；每个n独立地选自0、1、2、3、4、5或6的整数。
26.权利要求22的用途，其中所述便秘是由于阿片类激动剂治疗引起的。
27.权利要求25和26中任一项的用途，其中所述化合物为式I化合物的可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式I的苯并吗啡烷化合物其中X、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所定义。这些化合物可用于治疗便秘，优选由于μ-阿片类激动剂治疗引起的便秘。
文档编号C07D471/08GK101878214SQ200880118405
公开日2010年11月3日 申请日期2008年11月28日 优先权日2007年11月30日
发明者唐纳德·凯尔 申请人:普渡制药公司