作为cetp抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化的4-苄基氨基-1-羧基酰基哌啶...的制作方法

专利名称：作为cetp抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化的4-苄基氨基-1-羧基酰基哌啶 ...的制作方法
作为CETP抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化 的4-苄基氨基-1-羧基酰基脈啶衍生物本发明涉及新型式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混
合物 其中Rl为环烷基、杂环基、芳基、烷基-0-C(0)-、烷酰基或烷基，其中每个环烷基、杂环 基或芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、 羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C (0)-、烧 酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、 芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环基；且其中每个烷酰基、烷基-0-C(0)-、烧 基、烷氧基或杂环基进一步任选被1至3个选自以下的取代基取代羟基、烷基、卤素、硝基、 羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C (0)-、烧 酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-S02-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、 芳基和/或芳基_烷基_)氨基、H2N-SO2-或杂环基；R2为烷基、环烷基、环烷基-烷基-或烷氧基，其中每个烷基、环烷基或烷氧基任选 被1至3个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基或卤素；R3 为 HOC (0) -R9-C (0)-或 HOC (0) -R9-0-C (0)-；R9为-烷基_、-烷基-环烷基_、-杂环基_、-烷基-杂环基_、-杂环基-烧 基_、_烷基-芳基_、_环烷基_、“环烷基-烷基_、_芳基_、_芳基-烷基-或-环烧 基-烷基-；或其中每个R9任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝 基、羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-商代烧 基、羧基、羧酰胺、酰基、烷酰基、氨基甲亚胺酰基(carbamimidoyl)、烷基-S-、烷基-S0-、烧 基-so2-、氨基、H2N-S02-、杂环基；R4和R5独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基_、环烧 基“烷基_、氧代基或杂芳基_烷基_、其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基_烷基_、 环烷基_烷基-或杂芳基_烷基-任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、羟基、商 素、卤代烷基、硝基、羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、商代烷氧 基、链烯基氧基、烷基-O-C (0)-、烷酰基、氨基甲亚胺酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、 氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环 基；条件是R4和R5不能同时为氢；
7
R2 R3
N
(I)
R'
R—N.5 R
R(
R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、二烷基氨基、
烷氧基、商代烷氧基。本发明还涉及制备这些化合物的方法、这些化合物的用途，以及含有游离型或呈 可药用盐形式的这类化合物I的药物制剂。广泛的药理学研究已经显示，化合物I及其可药用盐例如在抑制CETP(胆固醇酯 转移蛋白)中具有显著的选择性。CETP与活生物体内任何脂蛋白的代谢有关，且在逆转胆 固醇输送系统中具有重要作用。即，已注意到CETP具有抑制胆固醇在外周细胞中累积以及 预防动脉硬化的机理。事实上，关于在该逆转胆固醇输送系统中具有重要作用的HDL而言， 许多流行病学研究已经显示，血液中HDL的CE(胆固醇酯)的减少是冠状动脉疾病的风险 因素之一。还已经清楚的是，CETP活性随动物物种而改变，其中因胆固醇荷载所致的动脉 硬化难以在活性较低的动物中诱发，相反在活性较高的动物中易于诱发，且高-HDL-血症 和低-LDL (低密度脂蛋白)-血症在CETP缺陷的情况下诱发，因此使得难以发展动脉硬化， 这进而导致认识到血HDL的意义，以及CETP的意义，其介导HDL中的CE转移到血LDL中。 虽然近年来已经进行很多尝试以开发抑制这种CETP活性的药物，但是仍未开发出具有令 人满意活性的化合物。为了解释本说明书，将应用以下定义，且每当适宜时，以单数使用的术语也将包括 复数，反之亦然。如本文使用的术语“烷基”指完全饱和的支链或直链烃部分。优选该烷基包含1至 20个碳原子，更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原 子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、 正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基基团包括一个或多个不饱和键时，其可以是指链 烯基(双键)或炔基(三键)基团。如果该烷基可以被取代，则其优选被1、2或3个选自 以下的取代基取代轻基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环 烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲亚胺酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、 H2N-S02-、烷酰基或杂环基，更优选选自羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、烷氧基或氨基。术语“芳基”指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或二环芳香族烃基。优选 芳基是(C6-C10)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，更优选苯基，这 些基团各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基如烷基、商代烷基如三氟甲基、环烷 基、卤素、羟基、烷氧基、烷基-c(o)-o-、芳基-0-、杂芳基-0-、氨基、酰基、巯基、烷基-S-、芳 基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲酰基、烷基-S (0)-、磺酰基、磺酰氨基、杂环 基、链烯基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、 单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基或者H2N-so2。此外，如本文所用的术语“芳基，，指可以是单一芳香族环或者稠合在一起、共价连 接或与共同基团如亚甲基或亚乙基部分连接的多个芳香族环的芳香族取代基。该共同的连 接基团还可以是如在二苯酮中的羰基或如在二苯醚中的氧或如在二苯胺中的氮。如本文使用的，术语“烷氧基”是指烷基-0-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代 表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧 基、环丙氧基-、环己基氧基-等。优选地，烷氧基基团具有约1-7个、优选约1-4个碳。
如本文使用的术语“酰基”是指直链、支链或环状构造或者其组合的具有1至10 个碳原子的基团R-C (0)-，其通过羰基官能团与母体结构连接。该基团可以是饱和或不饱和 的，脂肪族或芳香族的。优选酰基残基中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。当R是烷 基时，该部分是指烷酰基。还优选酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替换，只要 与母体的连接点保持在羰基处。实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔 丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基指含有1至4个碳的酰基。如本文使用的术语“酰氨基”是指酰基-NH-，其中“酰基”如本文定义。如本文使用的术语“氨基甲酰基”是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、 芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(0)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(0)-、芳基-烷 基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)_NC(0)_等。如本文使用的术语“磺酰基”是指R-SO2-,其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳 基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-0-、杂芳基-0-、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。 如本文使用的术语“磺酰氨基，，是指烷基-S (0) 2-NH-、芳基-S (0) 2-NH-、芳基-烷 基-S (0) 2-NH-、杂芳基-S (0) 2-NH-、杂芳基-烷基-S (0) 2-NH-、烷基-S (0) 2-N (烷基)-、芳 基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷 基-S(O)2-N(烷基)-等。如本文使用的术语“烷氧基羰基”或“烷基-O-C (0) _”是指烷氧基-C (0) _，其中烷 氧基如本文定义。如本文使用的术语“烷酰基”是指烷基-C (0) _，其中烷基如本文定义。如本文使用的术语“链烯基”是指具有2至20个碳原子的直链或支链的烃基，且 其含有至少一个双键。该链烯基优选具有约2至8个碳原子。如本文使用的术语“链烯基氧基”是指链烯基-0-，其中链烯基如本文定义。如本文使用的术语“环烷氧基”是指环烷基-0-，其中环烷基如本文定义。如本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指任选被取代的、完全饱和或不饱和的、芳 香族或非芳香族环状基团，例如，该基团是4至7元单环、7至12元二环或10至15元三环 系统，该基团在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团 的各环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可 以任选被氧化。杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪 唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二 唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌 嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂革基、氮杂革基、哌嗪 基、哌啶基、4-哌啶酮基、批啶基、批嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉 基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3- 二氧戊环和四氢-1，1- 二氧代噻吩基、1，1，4_三 氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。示例性的二环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并 噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、 四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香 豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、喷唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1， 3- 二氧代-1，3- 二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4- 二氢4-氧代-喹唑啉基)、 酞嗪基等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂革.基、二噻吩并氮杂革基、苯并 吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、咕吨基、咔啉基等。当杂环基是芳香族时，此部分是指“杂芳基”。如本文所用的术语“杂芳基”指具有1至8个选自N、0或S的杂原子的5-14元单 环-或二环-或稠合的多环系统。优选杂芳基是5-10元环系统。典型的杂芳基包括2-或
3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4_或5-咪唑基、3_、4_或5-吡唑基、2_、
4-或5-噻唑基、3-、4_或5-异噻唑基、2-、4_或5-噁唑基、3_、4_或5-异噁唑基、3-或
5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2_、3_或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3_、 4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4_或5-嘧啶基。术语“杂芳基”还指其中杂芳香族环与一个或多个芳基环、环脂肪族环或杂环基 环稠合的基团，其中该基团或连接点在杂芳香族环上。非限制性实例包括但不限于1_、2_、
3-、5-、6-、7_或 8-中氮茚基、1-、3-、4-、5-、6-或 7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲 哚基、2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7_ 或 8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7_、 8-或 9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-异喹啉基、1_、
4-、5-、6-、7_或 8-酞嗪基、2-、3-、4-、5_ 或 6- 二氮杂萘基(naphthyridinyl)、2-、3_、5_、
6-、7_或 8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-噌啉基、2-、4_、6_ 或 7-蝶啶基、1-、2_、3_、 4-、5-、6-、7-或 8-4aH 咔唑基、l-、2-、3-、4-、5-、6_、7-或 8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7_、
8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_ 或 10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8_ 或
9-吖定基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、2-、3-、4-、5_、
6-、8-、9_或 10-菲咯啉基(卩1^皿让1~011町1)、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、
3-、4-、6-、7-、8-、9_或 10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_ 或 10-吩噁嗪基、2_、3_、
4-、5-、6_或 1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或 10-苯并异喹啉基、2-、3-、4_ 或噻吩并[2，3_b] 呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或 11-7H-吡嗪并[2，3_c]咔唑基、2-、3-、5-、6_ 或
7-2H-呋喃并[3，2-b]_吡喃基、2-、3-、4-、5-、7_ 或 8-5H-吡啶并[2，3_d]-o-噁嗪基、1_、
3-或5-1H-吡唑并[4，3-(1]-噁唑基、2-、4-或5-4!1-咪唑并[4，5_d]噻唑基、3_、5_或8-吡 嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-、3-、5_或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1_、3、6-、7-、8_或9-呋喃并 [3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4!1-吡啶并[2，3_c]咔唑基、2_、3_、
6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4_、5-、6_或7-苯并噁唑 基、2-、4-、5-、6_ 或 7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6_ 或 7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6_、
7-、8_或 9-苯并氧杂萆基、2-、4-、5-、6-、7_ 或 8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9_、
10-或11-1H-吡咯并[l，2-b][2]苯并氮杂革基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3_、
4-、5-、6-、7_或 8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲哚 基、2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6_ 或 7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6_ 或 7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基。杂芳基可以是单_、二 _、三_或多环，优选单_、二 _或三环，更优选单_或二环。术语“杂环基”还指本文定义的杂环基团，其被1、2或3个选自以下的取代基取代烷基；卤代烷基，羟基(或受保护的羟基)；卤代；氧代，即=0 ；氨基、单-或二-取 代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基例如烷基氨基或二烷基氨基；烷氧基；环烷 基；链烯基；羧基；杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基团；烷基-O-C(O)-； 巯基；HSO3 ；硝基；氰基；氨磺酰基或磺酰氨基；芳基；烷基-C(O)-；芳基-C(O)-O-；芳 基-S-；环烷氧基；链烯基氧基；烷氧基羰基；芳氧基；氨基甲酰基；烷基-S-；烷基-so-、烷 基-SO2-；甲酰基，即HC(O)-；芳基-烷基-；酰基例如烷酰基；杂环基和芳基，被烷基、环烷 基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(0)-NH-、烷基氨基、二烷基氮基或商素取代。如本文使用的术语“环烷基”指任选被取代的饱和或不饱和、单环、二环或三环的 3-12个碳原子的烃基，其中各自可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤 代、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、巯基、烷硫基、 硝基、氰基、羧基、烷基-o-c(o)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性的单环烃 基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃 基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2. 1. 1]己基、二环[2. 2. 1] 庚基、二环[2. 2. 1]庚烯基、6，6_ 二甲基二环[3. 1. 1]庚基、2，6，6_三甲基二环[3. 1. 1]庚 基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。如本文使用的术语“氨磺酰基”是指H2NS (0) 2_、烷基-NHS (0) 2_、(烷基)2NS (0) 2_、 芳基-NHS(O)2-,烷基(芳基)-NS(O)2-,(芳基)2NS(0)2-、杂芳基-NHS(O)2-,芳烷 基-NHS (0) 2_、杂芳基-烷基-NHS (0) 2-等。如本文使用的术语“芳氧基”是指-0-芳基和-0-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基 是本文定义的。如本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。如本文使用的术语“卤代烷基”指被一个或多个如本文定义的卤代基取代的如本 文定义的烷基。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷 基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以 在烷基内具有两个或更多个相同的卤原子或者不同卤代基的组合。优选地，多卤代烷基含 有最多12、10或8或6或4或3或2个卤代基。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟 甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤原子替 换的烷基。如本文使用的术语“二烷基氨基”是指被如本文定义的烷基二-取代的氨基，其中 该烷基可以是相同或不同的。优选该二烷基氨基可以具有相同的烷基取代基。二烷基氨基 的非限性实例包括二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。如本文使用的术语“芳基烷基”对于“芳基_烷基_”是可互换的，其中芳基和烷基 是本文定义的。如本文使用的术语“环烷基_烷基_”对于“环烷基烷基”是可互换的，其中环烷基 和烷基是本文定义的。如本文使用的术语“异构体”指具有相同分子式的不同化合物。此外，如本文使用 的术语“旋光异构体”指对于给定本发明化合物而言可以存在的任意多种立体异构构型，且包括几何异构体。可以理解，取代基可以在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化 合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠镜像的一 对立体异构体。一对对映异构体的1 1混合物是“外消旋”混合物。适宜时，该术语用于 标明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但相互不是镜像的立体异 构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-PrelogR-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体 时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S来表示。被拆分的绝对构型未知的化合物可以 被标明为(+)或(_)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或 左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非 对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学如(R)-或(S)-来定义。 本发明意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。 旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备或者使用常规技术 来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环 烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。如本文使用的术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的生物学有效性和性质且 在生物学上或在其它方面不是不可取的盐。盐的非限制性实例包括本发明化合物的无毒性 的、无机和有机碱或酸加成盐。在很多情况中，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基 团，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可药用酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。 可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有 机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、 枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用碱加成盐 可以用无机碱和有机碱形成。可以由其衍生盐的无机碱例如包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、 锌、铜、锰、铝等；特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯胺、仲 胺和叔胺，被取代的胺包括天然存在的被取代的胺、环胺，碱性离子交换树脂等，特别例如 是异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。可以通过常规的化学方法，由母体化 合物、碱性或酸性部分来合成本发明的可药用盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形 式与化学计算量的适宜碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)进行反 应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适宜酸进行反应来制备这类盐。 这类反应一般在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行。一般而言，酌情优选非水 介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的名单可以例如在Remington’ s Pharmaceutical Sciences,^! 20 Hjx, Mack Publishing Company, Easton, Pa. , (1985)中 找到，该文献弓I入本文作为参考。如本文使用的术语“可药用载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣物、表 面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐 剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组 合，如可以是本领域普通技术人员已知的那些(例如参见Remington，s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Printing Company，1990，1289-1329 页，该文献引入本文作为参 考)。除了任意常规载体与活性成分不可配伍的情况外，考虑了其在治疗或药物组合物中的 用途。术语本发明化合物的“治疗有效量”指将引起对象的生物学或医学响应或者改善
12症状、减缓或延缓疾病发展或预防疾病等的本发明化合物的量。在优选的实施方案中，“有 效量”指抑制或减少CEPT表达或活性的量。如本文使用的术语“对象”指动物。优选动物是哺乳动物。对象还指例如灵长类 (例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，对象 是人。如本文所用的术语“障碍”或“疾病”指任意的功能紊乱或异常、病态的身体或精 神状态。参见 Dorland’ s Illustrated Medical Dictionary (W. B. Saunders Co.第 27 版 1988)。如本文使用的术语“抑制”指减轻或抑制给定的病症、症状或障碍或疾病或者显著 降低生物活性或过程的基线活性。优选病症或症状或障碍或疾病由CETP活性介导或响应 于CETP抑制。如本文使用的任意疾病或障碍的术语“治疗”在一个实施方案中指改善疾病或障 碍(即阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指 改善至少一种身体参数，该参数可以不能被患者所辨别。在另一项实施方案中，“治疗”指在 身体上(例如可辨别症状的稳定)、在生理学上(例如身体参数的稳定)或者在二方面调节 疾病或障碍。在再另一项实施方案中，“治疗”指防止或延缓疾病或障碍的发作或者进展或 发展。如本文使用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明上下文中(尤其是在权利要 求的上下文中)所用的类似术语可以被解释为既包括单数又包括复数，本文另有说明除外 或者清楚地与上下文相矛盾除外。在本文中，数值范围的叙述仅意欲用作单独地述及落入 该范围内的各单独值的速记方法。除非本文另有说明，各单独值如同在本文中被单独述及 的那样被引入本说明书中。本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序来进行，本文另有 说明除外或者另外清楚地与上下文相矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言 (例如“例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明，而并非限制另外所要求的本发明范围。说 明书中的语言均不应被解释为表明任意未要求的要素对于实施本发明而言是必需的。以下式I中的部分和符号的优选实施方案可以相互独立地使用以替代更常规的 定义，且由此定义本发明更特别的优选实施方案，而其余定义可保持宽泛，正如上下文定义 的本发明实施方案中所定义。在一个实施方案中，本发明涉及式1化合物、或其可药用盐；或其旋光异构体；或 旋光异构体的混合物，其中Rl是杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每个杂环基或芳基任选被1 至3个选自以下的取代基取代烧基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-, 环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷 基-so-、烷基-so2-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基，且其中每个烷酰基、烷氧基羰基或烷 基任选被1至3个选自以下的取代基取代轻基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3-、环烷 基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、 烷基-so2-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基；R2为烷基；R3 为 HO (0) C-R9-C (0)-或 HO (0) C-R9-0-C (0)-、
R9为-烷基_、-烷基-环烷基_、-杂环基_、-烷基-杂环基_、-杂环基-烷 基-、_烷基-芳基-、_环烷基-、_环烷基-烷基-、_芳基-、_芳基-烷基-或-环烷基-烷 基-；或其中每个R9任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、 巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-商代烷基、羧基、 羧酰胺、酰基、烷酰基、氨基甲亚胺酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-SO2-、杂 环基；R4或R5相互独立地为氢、烷基、芳基-烷基_、环烷基-烷基-或杂芳基-烷基_， 其中每个芳基、环烷基或杂芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、羟 基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、商代烷氧基、环烷氧基、链 烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环 烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基；H2n-SO2-或烷酰基；R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、二烷基氨基或烷氧 基；或R6为芳基或杂芳基。Rl的优诜定义优选地，Rl为杂环基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每个杂环基或芳基 任选被1至3个选自以下的取代基取代烧基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、 氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷 基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环基；且其中每个烷酰基、烷氧 基羰基或烷基任选被1至3个选自以下的取代基取代羟基、商素、硝基、羧基、巯基、氰基、 HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、 烷基-so-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基。更优选地，Rl为环烷基、杂环基、 杂芳基、烷酰基或烷氧基羰基，其中每个杂环基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷 基、羟基、商素、硝基、羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧 基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂 环基、更优选烷基、羟基、商素、羧基、烷氧基、氨基、烷酰基或杂环基。Rl的杂环基部分的杂 环基取代基的优选实施例为5至6元、优选含有至少一个选自0、N或S的杂原子、更优选为 N的完全饱和环，更优选为吗啉基。变量Rl的优选含义为如优选由式
或吡啶基表示的杂芳基，特别是其各自
、
未被取代或被C1-C4-烷基、尤其是甲基或卤素、芳基、杂环基或杂芳基取代。j J的
优选取代基为吗啉基，或者吡唑，未被取代或被C1-C4-烷基取代。R2的优选定义优选地，R2为如本文定义的直链或支链C1-C6烷基。实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或仲丁基，更优选为乙基或异丁基，最优选为乙基。R3的优诜定义 优选R3 为 HO (0) C-R9-C (0)-或 HO (0) C-R9-0-C (0)-。R9的优诜定义 优选R9为-烷基-、_烷基-环烷基-、_杂环基-、_烷基-杂环基-、_杂环基_烷 基-、_烷基-芳基-、_环烷基-、_环烷基-烷基-、_芳基-、_芳基-烷基-或-环烷基-烷 基-；或其中每个R9任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、 巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-商代烷基、羧基、 羧酰胺、酰基、烷酰基、氨基甲亚胺酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-SO2-、杂 环基； 最优选为C2_5烷基、C4_6环烷基、-CH2-C4_6环烷基、C4_6环烷基-CH2-、R4和R5的优选定义 优选地，R4或R5相互独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基_、环 烷基-烷基-或杂芳基_烷基_、更优选为氢、芳基_烷基_、环烷基_烷基_或杂芳基_烷 基_，其中每个烷基任选被1至3个选自以下的取代基取代羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、 氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷 基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二 -取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基_烷 基-)氨基；H2N-S02-或烷酰基，且其中每个芳基、环烷基或杂芳基任选被1至3个选自以下 的取代基取代烷基、商代烷基、羟基、商素、硝基、羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、 烷氧基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、 氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基；H2N-SO2-或烷酰 基。更优选地，R4或R5相互独立地为氢、苄基或环烷基_CH2_，其中每个苄基或环烷基 任选被1至3个选自以下的取代基取代烧基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰 基、HS03-、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基-烷 基_)氨基；H2N-SO2-或烷酰基。在一个实施方案中，R4和R5中的一个、优选R5为氢，另一个、优选R4为如本文定 义的不同于氢的基团。
在另一个实施方案中，R4和R5都为氢。更优选地，R4为乙基或苄基。还优选R5为氢的情况。R6和R7的优诜定义优选地，R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素或烷氧基。更优选地，R6和R7独立地为氢、烷基或卤代烷基，如三氟甲基。在一个实施方案中，R6和R7中的一个为氢，另一个为如本文定义的不同于氢的基团。在另一个优选的实施方案中，R6和R7两者相同且如本文定义，最优选三氟甲基。R6和R7在苯基环上的位置优选如下 本发明化合物的任意不对称碳原子可以以R)_、(S)-或(R，S)-构型存在，优选 以(R)-或(S)-构型存在。在具有不饱和键的原子处的取代基如果可能的话，可以以顺 式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，本发明化合物可以是可能的异构体中的一种或其 混合物，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对 映体)、外消旋物或其混合物的形式。本发明化合物的优选异构体可以由下式表示 可以根据组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异 构体混合物分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。特别是
可以通过已知方法，例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐 以及释放旋光活性的酸性或碱性化合物，而将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分 成旋光对映体。特别是，因此可以采用咪唑基部分来将本发明化合物拆分为它们的旋光对 映体，例如通过将用旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述旋光活性的 酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-0，0’ -对甲苯酰基酒石酸、扁桃 酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法如使用手性吸附剂的高压液相色谱法 (HPLC)来拆分外消旋产物。最后，本发明化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物而得到。当本发明化合物中存在碱性基团时，该化合物可以被转化为其酸加成盐，特别是 具有咪唑基部分结构的酸加成盐，优选其可药用盐。这些盐用无机酸或有机酸形成。适宜 的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适宜的有机酸包括但不限于羧酸，例如 (C1-C4)烷烃羧酸，其例如是未取代的或者被卤素取代，如乙酸，例如饱和或不饱和的二羧 酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸 橼酸，例如氨基酸，如门冬氨酸或谷氨酸；有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸；或 者芳基磺酸，其为未取代的或者被例如卤素取代。优选用盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。当本发明化合物中存在酸性基团时，可以用可药用碱将化合物转化为盐。这类盐 包括碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱形成的铵盐，如三甲 胺盐、二乙胺盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸 如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以使用常规方法、有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇的存 在下形成盐。可以用醚如乙醚将盐从后者的溶液中沉淀出。可以通过用酸处理而将所得盐 转化为游离化合物。这些或其它盐还可以用于纯化所得的化合物。当在同一分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明化合物还可以形成内
Τττ . ο本发明还提供了本发明化合物的前药，所述前药可以在体内转化为本发明化合 物。前药是在将前药施用于对象后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本 发明化合物的活性或无活性的化合物。在制备和使用前药中所涉及的适宜性和技术是本领 域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非穷举的两类生物前体前药和载体前 药。参见 ThePractice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. ffermuth, AcademicPress, San Diego, Calif.，2001)。通常，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物 相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂解被转化为活性 形式。活性药物形式和任意的被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。一般地，活性 药物化合物的形成包括为以下类型之一的代谢过程或反应1.氧化反应，例如醇、羰基和酸功能团的氧化、脂肪族碳的羟化、脂环族碳原子的 羟化、芳香族碳原子的氧化、碳-碳双键的氧化、含氮官能团的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、 氧化N-脱烷基化、氧化0-和S-脱烷基化、氧化脱氨以及其它氧化反应。2.还原反应，例如羰基的还原、醇基团和碳一碳双键的还原、含氮官能团的还原以 及其它还原反应。3.氧化状态没有变化的反应，例如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳香 族杂环的水解裂解、在多重键处的水合和脱水、由脱水反应产生的新原子键、水解脱卤、卤化氢分子的除去以及其它这类反应。载体前药是含有转运部分、例如提高摄取和/或向作用部位的定位传递的转运部 分的药物化合物。对于这类载体前药，期望药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前药 是无活性的或者比药物化合物的活性低，且任意被释放的转运部分就可接受性而言是无毒 的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，转运部分的释放通常应该是迅速的。在 其它情况中，希望利用可提供缓慢释放的部分如某些聚合物或者其它部分如环糊精。参见 Cheng等，US20040077595，申请序列号10/656，838，该文献引入本文作为参考。这类载体前 药通常有利于口服施用的药物。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质增加亲 脂性、延长药理作用的持续时间、提高部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改进药物制 剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过用亲脂性羧 酸将羟基酯化或者用醇如脂肪族醇将羧酸基团酯化来增加亲脂性。Wermuth,The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. fferriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。示例性前药例如有游离羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和0-酰基衍生物， 其中酰基具有如本文定义的含义。优选在生理条件下通过溶剂解可转化为母体羧酸的可 药用酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二 _取代的低 级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)_低级烷基酯、 α_(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)_低级烷基酯如新戊酰氧 基甲基酯以及本领域中常规使用的酯衍生物。此外，胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基 取代的衍生物，这些衍生物在体内被酯酶裂解而释放游离药物和甲醛(Bundgaard，J. Med. Chem. 2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物也已经被N-酰 氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs，Elsevier (1985))。羟基已经被掩 蔽为酯和醚。EP039，051 (Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。鉴于化合物、其盐和前药形式的化合物之间的密切关系，对本发明化合物的任何 述及可以适宜和有利地理解为还指本发明化合物的相应的前药。此外，本发明化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式得到，或者包括其它用于 其结晶的溶剂。本发明化合物具有有价值的药理学性质。本发明化合物可用作胆固醇酯转移蛋白 (CETP)的抑制剂。CETP是一种74KD的糖肽，其由肝脏分泌，是促进血浆中不同脂蛋白之间 脂质转移的关键角色。CETP的主要功能是再分配脂蛋白之间的胆固醇酯(CE)和甘油三酯。 参见 Assmann, G 等，"HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis，，， Circulation, 109 :1118_1114(2004)。由于血浆中的大多数甘油三酯来源于VLDL,且大 多数CE形成于卵磷胆固醇酰基转移酶催化的反应中的HDL粒子中，CETP的活化导致甘 油三酯从VLDL到LDL和HDL的净质量转移，以及CE从HDL到VLDL和LDL的净质量转 移。因此，CETP潜在降低HDL-C水平，增加LDL-胆固醇基(LDL-C)水平，且减小HDL和 LDL粒度，抑制CETP可作为用于提高HDL-胆固醇基(HDL-C)的治疗策略，对脂蛋白模式 具有有利的影响，并降低心血管疾病的风险。相应地，作为CETP抑制剂的本发明化合物可 用于延缓障碍或疾病的进程和/或治疗障碍或疾病，所述障碍或疾病由CETP介导或者响 应于CETP抑制。可以用本发明化合物治疗的障碍、病症和疾病包括但不限于高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、周围血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症 (hypoalphalipoproteinemia)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心 血管障碍、冠状动脉性心脏病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓 形成、心脏梗塞例如心肌梗死、中风、周围血管疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血 压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病性血管并发症、肥胖症、血吸虫感染 或卵胚胎发育(infection or egg embryonation of schistosoma),或内毒素血症等。此外，本发明提供了 -用作药物的如本文所述的本发明化合物；-如本文以上所述的本发明化合物在制备用于延缓由CETP介导或响应于CETP抑 制的障碍或疾病的发展和/或治疗所述障碍或疾病的药物组合物中的用途。-如本文以上所述的本发明化合物在制备用于延缓选自如下的障碍或疾病的发展 和/或治疗所述障碍或疾病的药物组合物中的用途高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、 周围血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三 酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、冠状动脉性心脏病、冠状动脉疾病、冠状血管疾 病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓形成、心脏梗塞例如心肌梗死、中风、周围血管疾病、再灌 注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病性 血管并发症、肥胖症或内毒素血症等。可以通过以下部分中所述方法来制备式(I)化合物。通常，可以按照以下一般方法和流程图制备式(1)化合物。在所有这些流程图中， 变量Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如本文所述的含义，除非另有说明。1. 一般方法A 利用哌啶酮Al R4和R5为氢时的路线AI a-1 :C1C02R8 ；然后 R2Mx,或a-2 =ClCO2Ph ；然后 R2Mx ；然后 K0R8，或a-3 对于 R8 = t_Bu，a_2 或 Boc2O ；然后 R2Mx其中R8如本文所定义，例如t-Bu、Bn、2，2，2_三氯乙基、烯丙基，Mx为例如MgBr、 MgI、MgCl、Li，还与 ZnCl2 组合。
在步骤b)中，还可以使用1，4-还原的标准条件，如Mg、醇；(^(^⑶动扎或催化氢 化。R4和R5为氢时的路线AII a-1 :C1C02R8 ；然后氢化剂，或a-2 =ClCO2Ph ；然后氢化剂，然后K0R8，或a-3 对于 R8 = t_Bu，a_2 或 Boc2O ；然后氢化剂其中R8如本文所定义，例如t-Bu、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基。可使用的适宜 的氢化剂为例如 NaBH(OAc) 3、NaBH(CN)3> NaBH4 或 LiBH4、K(OiPr)BH NaB [CH(CH) CH]H 或 NaAlH(OCHCHOCH)。在步骤b)中，使用1，4_加成的标准条件，例如R2MgX(X=卤素)、CuI或R22Zn， 催化剂Cu物质。R5为氢时的路线AIII a-1 :C1C02R8 ；然后 R2Mx,或a-2 =ClCO2Ph ；然后 R2Mx ；然后 K0R8，或a-3 对于 R8 = t_Bu，a-2 或 Boc2O ；然后 R2Mx其中R8如本文所定义，例如t-Bu、Bn、2，2，2_三氯乙基、烯丙基，Mx为例如MgBr、 MgI、MgCl、Li，还与 ZnCl2 组合。在步骤b)中，使用1，4_加成的标准条件，例如R4MgX(X=卤素)、CuI或R42Zn， 催化剂Cu物质。R5为氢时的的路线AIV a-1 :C1C02R8 ；然后 R4Mx，或a-2 =ClCO2Ph ；然后 R4Mx ；然后 K0R8，或a-3 对于 R8 = t_Bu，a-2 或 Boc2O ；然后 R4Mx
其中R8如本文所定义，例如t-Bu、Bn、2，2，2_三氯乙基、烯丙基，Mx为例如MgBr、 MgI、MgCl、Li，还与 ZnCl2 组合。在步骤b)中，使用1，4_加成的标准条件，例如R2MgX(X=卤素)、CuI或R22Zn， 催化剂Cu物质。R4为氢时的路线AV: 其中R8如本文定义。可使用的适宜的氢化剂为例如NaBH(OAc) 3、NaBH(CN) 3、NaBH4 或 LiBH4、K (OiPr)BH NaB[CH(CH)CH]H 或 NaAlH(0CHCH0CH)。在步骤b)中，使用烷基化的标准条件，例如强碱和卤化物LDA、R5X或LHMDS或 KHMDS、R5X (X =卤素或 OMs、OTs、OTf)。在步骤c)中，使用1，4_加成的标准条件，例如R2MgX(X=卤素)、CuI或R22Zn， 催化剂Cu物质。可以通过如本领域众所周知或如本文明确描述的标准官能团操作来实现R3的转 化。R4为氢时的路线AVI: a-1 :C1C02R8 ；然后 R2Mx，或 a-2 =ClCO2Ph ；然后 R2Mx ；然后 K0R8 或 a-3 对于 R8 = t-Bu, a-2 或 30C 20 ；然后 R2Mx其中R8和 R3如本文定义；Mx为例如MgBr、MgI、MgCl、Li，还与ZnCl2组合。
在步骤b)中，可以通过如本领域众所周知或如本文明确描述的标准官能团操作 来实现R3的转化。在步骤c)中，使用烯胺烷基化的标准条件，例如R5X(X =卤素或OMs、OTs, OTf)； 热；或12以及使用碱以形成乙烯基碘，然后交叉偶联条件例如SUZUki、Stille、NegiShi或 Kumada,如在标准教科书中所述。在步骤d)中，使用1，4-还原的标准条件，例如Mg、醇；CeCl3、NaBH4或催化氢化。路径AVII a-1 :C1C02R8 然后 R4Mx，或a-2 =ClCO2Ph 然后 R4Mx ；然后 K0R8，或a-3 对于 R8 = t_Bu，a_2 或 Boc2O ；然后 R4Mx其中R8和R3如本文定义，Mx为例如MgBr、MgI、MgCl、Li，还与ZnCl2组合。在步骤b)中，使用烷基化的标准条件，例如强碱和卤化物；例如LDA、R4X或LHMDS 或 KHMDS, R4X (X =卤素或 OMs、OTs、OTf)。在步骤c)中，使用1，4_加成的标准条件，例如R5MgX(X=卤素)、CuI或R52Zn、 催化剂Cu物质。在步骤d)中，可以通过如本领域众所周知或如本文明确描述的标准官能团操作 来实现R3的转化。使用任意的上述路径AI至AVII，使用下面所示的路径AVIII、AIX或AX之一，可 将哌啶酮Al转化成式(I)化合物。路径AVII I: 在步骤a)中，使用还原性胺化的标准方法，例如ArCH2NH2、氢化剂[例如 NaBH(OAc) 3、NaBH(CN) 3、NaBH4、LiBH4、BH3、甲基吡啶硼烷、硼烷-吡啶络合物]；或 Ti (OiPr)4 ；然后氢化剂，例如NaBH(OAc) 3、NaBH(CN) 3、NaBH4, LiBH4、硼烷、甲基吡啶硼烷、硼 烷 _ 吡啶络合物、LiAlH4,9-BBN, Alpine borane 、LiB (s_Bu) 3H、LiB(Sia) 3H ；或由酸催 化或未催化亚胺形成、继而氢化剂还原(参见上文)。在步骤b)中，通过常用官能团操作引入基团Rl至胺中，例如烷基化、氨基甲酸酯 形成、脲形成、SRNl取代、芳基胺化和还原性胺化。通过本领域已知或如本文所述的标准的氮保护基化学，可以在适宜的阶段修饰基 团R3，以使具有如权利要求中所述的期望定义。路径AIX: 在步骤a)中，使用引入伯胺的标准方法，例如使用NH3 等价物[例如 NH3/EtOH、NH4Cl、NH4OH]、氢化试剂[例如 NaBH(OAc) 3、NaBH(CN) 3 或Ti (OiPr)4与氢化剂如NaBH4的组合]i)用BnNH2、氢化试剂(参见上文)同时处理或经由亚胺形成而分步处理，或者ii) 催化氢化i)用PMBNH2、氢化试剂(参见上文)同时处理或经由亚胺形成而分步处理，或者 ii) CAN或DDQ (氧化性脱苄基化)或TFAi) RONH2[肟形成]ii)Na或BH3或催化氢化(例如Ra-Ni、Pd-C、Pt_C)[肟的还原]， 其中R为例如苄基、对甲氧基苄基或烯丙基。i)氢化试剂[还原成醇]；ii)使用PPh3、DEAD、N3阴离子的Mitsunobu条件，或用 MsCl和碱甲磺酰化、然后N3阴离子，或者用以下条件溴化，如NBS/PPh3、PBr3/PPh3、CBr4/ PPh3、然后N3阴离子或PBr3/PPh3、然后N3阴离子；iii)PR3或催化氢化[叠氮化物的还 原]，其中R为例如乙基或苯基。在步骤b)和C)中，基团Rl或苄基环分别通过常用官能团操作引入胺，例如步骤 b)的烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SRNl取代、芳基胺化和还原性胺化，优选步骤c)的 烷基化和还原性胺化。通过本领域已知或如本文所述的标准的氮保护基化学，可以在适宜的阶段修饰基 团R3，以使具有如权利要求中所述的期望定义。路径AX: 其中LG为离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或溴化物。在步骤a)中，使用还原羰基的标准方法，例如使用氢化剂，如NaBH4或 K-Selectride0在步骤b)中，使用将醇转化成离去基团的标准方法(LG ；例如甲磺酸酯、甲苯磺酸 酯或溴化物)。该方法包括使用MsCl/碱或TsCl/碱或SOCl2或NBS/PPh3或CBr4/PPh3或 Tf2O且使用本领域众所周知的条件。
在步骤c)中，使用标准取代化学引入胺单位，例如通过使用仲胺和强碱例如NaH、 KOt-Bu、LHMDS。通过本领域已知或如本文所述的标准的氮保护基化学，可以在适宜的阶段修饰基 团R3，以使具有如权利要求中所述的期望定义。2. 一般方法B 使用Ritter型化学用于制备苄基-取代的哌啶Bl的详细内容可以在Bioorganic Medical Chemistry Letters, Vol. 6，No. 24，3029-3034页，1996中找到。可以类似地使用本文所述
的方法以获得取代的哌啶。 该哌啶还可通过上文方法A中所述的烷基化方法和氮保护基团操作进一步反应 以形成式(I)化合物。2. 一般方法C 使用Dieckmann化学可以直接或类似地按照Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 44, No. 6， 972-987页中所述的合成路径来制备式(I)化合物。2. 一般方法 D 使用 Diels-Alder 化学可以直接或类似地按照Tetrahedron Letters, 1999, Vol. 55, No. 6，7601-7612 页或Org. Lett.，Vol. 9，No. 21，20023667-3670页中所述的合成路径且通过例如上文路线 AVIII、AIX或AX中所述的方法转化所得的哌啶酮来制备式(I)化合物。以已知的方式、根据化合物的物理化学差异、例如通过分步结晶或者通过手性色 谱法或者使用手性固定相的HPLC分离，可以将所获得的外消旋物和非对映体混合物分离 成纯的异构体或外消旋物。通过已知的方法，所得外消旋物可以进一步拆分成旋光对映体， 例如通过从旋光活性溶剂中重结晶、手性吸附剂色谱法、借助适宜的微生物、用特异性固定 化酶裂解、通过形成包埋化合物、例如使用手性冠醚仅一种对映体被络合，或者通过转化成 非对映体盐，例如通过碱性最终物质的外消旋物与旋光活性酸例如羧酸如酒石酸或苹果酸 或者磺酸如樟脑磺酸反应，分离以这样的方式获得的非对映体混合物，例如基于其溶解度 差异，成为非对映体，需要的对映体可以通过适宜试剂的作用从中释放。更具活性的对映体 得以有利地分离。在以本文所述方式被转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，所存在的官 能团如氨基、巯基、羧基和羟基任选被在制备有机化学中常见的常规保护基团所保护。被保 护的氨基、巯基、羧基和羟基是可以在温和条件下被转化为游离的氨基、巯基、羧基和羟基 而分子骨架没有被破坏或没有发生其它不希望副反应的那些。引入保护基团的目的是保护官能团以避免在用于进行所需化学转化的条件下与 反应组分发生不希望的反应。对于特定反应的保护基团的需要和选择是本领域技术人员已 知的，且取决于被保护官能团(羟基、氨基等)的性质、取代基是其一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。满足这些条件的众所周知的保护基团及其引入和除去例如在McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry，，，Plenum Press, London, NY(1973)以及 Greene 禾口 Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis，，，John Wiley and Sons, Inc.，NY(1999)中描述。上文述及的反应按照标准方法在如下条件下进行分别在有或无稀释剂、优选例 如对试剂惰性且是其溶剂的稀释剂、催化剂、缩合剂或所述其它物质的存在下，和/或在惰 性氛围下，在低温、室温或升高的温度，优选在所用溶剂的沸点或接近于所用溶剂的沸点， 在大气压或超大气压。在所附的说明性实施例中给出了优选的溶剂、催化剂和反应条件。本发明还包括本方法的任意变体，其中使用可在其任意阶段获得的中间体产物作 为原料并进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐 或旋光纯对映体的形式使用。本发明化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法而相互转化。另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和可药用载体。药物组 合物可以被配制以用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此 外，本发明的药物组合物还可以制备在固体形式中，包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末 或栓剂，或者液体形式，包括溶液剂、混悬剂或乳剂。药物组合物可以经过常规的药学操作 如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂如防腐剂、稳定剂、 润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。优选地，药物组合物是包含活性成分以及如下成分的片剂和明胶胶囊剂a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片 剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠 和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。 可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括以片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗 粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。按照本领域已 知的制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，这类组合物可以含有一种或 多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂 含有与无毒、适于制备片剂的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如是惰性稀释 剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸； 粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是未 被包衣的，或者通过已知的技术对其包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经 较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延缓材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯。用于口服使用的制剂可以被制备成硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如 碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者被制备成软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油基质如
25花生油、液体石蜡或橄榄油混合。可注射的组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂可由脂肪乳剂或混悬剂有利 地制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解 促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的 物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0. 1-75%、优选约 1-50%的活性成分。适于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸 收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷 带剂包括背衬元件、含有化合物和任选的载体的贮库、在历经延长的时间内以受控和预定 的速率递送化合物至宿主皮肤的任选的速率控制屏障，和固定该装置于皮肤的部件。适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、 乳膏剂、凝胶剂或可喷雾的制剂，例如用于通过气雾剂等递送的那些。这类局部递送系统将 特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性应用等。 因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂，包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶 剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因 为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药学领域中，加入水(例如5%)作为模拟长 期贮存以测定制剂随时间的特性如贮存期限或稳定性的方法被广泛接受。例如参见Jens T.Carstensen, Drug Stability Principles & Practice，第 2 片反，Marcel Dekker, NY, N. Y.，1995，379-80页。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可 以是非常显著的，因为在制备、处理、包装、贮存、运输和使用制剂的过程中水分和/或湿度 是常遇到的。可以使用无水或含水量低的成分以及低水分或低湿度的条件来制备本发明的无 水药物组合物和剂型。如果预计在制备、包装和/或贮存的过程中与水分和/或湿度有大 量接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无 水的。应该制备和贮存无水药物组合物，以便保持其无水的性质。因此，优选使用已知 可阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包含在适宜的制剂药盒中。适 宜包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩袋和窄条 (strip)袋。本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率 的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如 抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。本发明同样分别涉及式(I)、(IA)或(IB)化合物或其药学可接受盐与其它活性成 分的组合。该组合可以用例如选自以下的活性成分制备(i) HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐，(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，
下式的名称为SC-52458的化合物 和下式的名称为ZD-8731的化合物
(iv)钙通道阻滞剂或其可药用盐，(ν)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，(vi)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，(vii)双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，(viii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，(ix)肾素抑制剂或其可药用盐，(χ)利尿剂或其可药用盐，和(Xi)ApoA-I 模拟物。血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐应理解为与血管紧张素II受体的 ATl-受体亚型结合但不导致受体激活的活性成分。由于ATl受体的抑制，这些拮抗剂可以 例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。ATl受体拮抗剂的种类包括具有不同结构特征的化合物，基本上优选非肽化合物。 例如，可以提到的化合物选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦(Eprosartan)、厄贝沙 坦(Irbesartan)、沙普立沙坦(Saprisartan)、他索沙坦(Tasosartan)、替米沙坦、下式的 名称为E-1477的化合物、 或每种情况下其可药用盐。优选的ATl-受体拮抗剂是已经上市的那些物质，最优选缬沙坦或其可药用盐。HMG-Co-A还原酶抑制剂(还称为β -羟基-β -甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑 制剂)应理解为可以用于降低血中脂质水平、包括胆固醇的那些活性剂。HMG-Co-A还原酶抑制剂的种类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到 的化合物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、达伐他汀(dalvastatin)、二 氢康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他 汀、利伐斯的明(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其各自的可药用盐。优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经上市的那些物质，最优选氟伐他汀和匹伐 他汀或其各自的可药用盐。用所谓的ACE-抑制剂(还称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I被 酶降解为血管紧张素II是用于调节血压的成功变体，因而可获得用于治疗充血性心力衰 竭的治疗方法。ACE抑制剂的种类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选 自阿拉普利(alac印ril)、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利(ceronapril)、西 拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利 (imidapril)、赖诺普利、莫维托普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普 利(spirapril)、替莫普利(temocapril)和群多普利或其各自的可药用盐。优选的ACE抑制剂是已经上市的那些物质，最优选贝那普利和依那普利。CCB的种类基本包含二氢吡啶类(DHP)和非DHP类，例如地尔硫革型和维拉帕米 型 CCB。可用于所述组合的CCB优选是DHP代表物，选自氨氯地平、非洛地平、瑞司啶 (ryosidine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(Iacidipine)、尼卡地平、硝苯地平、尼古 地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，且优选是非-DHP代表物，选自 氟桂利嗪(flunarizine)、普尼拉明(prenylamine)、地尔硫革、芬地林(fendiline)、戈洛 帕米(gallopamil)、米贝拉地尔(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、噻帕米(tiapamil) 和维拉帕米及其各自的可药用盐。所有这些CCB在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛 药或抗心律失常药。优选的CCB包含氨氯地平、地尔硫革、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、 尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如依赖特定CCB的其可药用盐。尤其优选的DHP是氨氯地平或其可药用盐，尤其是苯磺酸盐。尤其优选的非DHP代表物是维拉帕米或其可药 用盐，尤其是盐酸盐。醛固酮合酶抑制剂是一种酶，其通过使皮质酮羟基化形成18-0H-皮质酮、再使 18-0H-皮质酮变成醛固酮而使皮质酮转化成醛固酮。已知醛固酮合酶抑制剂类用于治疗高 血压和原发醛固酮症，包括留体和非-留体醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。优选商业可得的醛固酮合酶抑制剂或者已由卫生当局批准的那些醛固酮合酶抑 制剂。醛固酮合酶抑制剂的种类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合 物选自非-甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)_对映体)，以及甾体芳香酶抑 制剂依西美坦，或者在适用的情况下其各自的可药用盐。最优选的非_留体醛固酮合酶抑制剂是下式的盐酸法倔唑的(+)_对映体(US专 利 4617307 和 4889861)
优选的留体醛固酮拮抗剂是下式的依普利酮螺内酯。优选的双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂例如是 omapatrilate (参见EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate，或者如果合适的话其可药用 优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(bosentan)(参见EP 526708A)，此外，替唑生 坦(tezosentan)(参见WO 96/19459)或其各自可药用盐。肾素抑制剂例如非-肽肾素抑制剂，例如下式化合物 化学名为2 (S)，4 (S)，5 (S)，7 (S) -N- (3_ 氨基 _2，2_ 二甲基 _3_ 氧代丙基)_2，7_ 二 (1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基-丙氧基)苯基]_辛酰胺。该代表性物质特别公开于EP 678503A。特别优选的是其半富马酸盐。利尿剂例如是选自以下的噻嗪衍生物氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪 (methylclothiazide)和氯噻酮。最优选氢氯噻嗪。ApoA-I 模拟物例如是 D4F 肽，特别是式 D-ff-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F 的D4F肽。优选地，根据本发明组合的活性剂的联合治疗有效量可以分别或者呈固定组合、 同时或者以任何顺序连续地施用。由通用名或商品名确定的活性剂的结构可以得自现行版的标准概要“默克索引” 或来自数据库例如IMS LifeCycle (例如IMS World Publications)。其相应内容在此通过 引用并入本文。本领域任何技术人员完全能够鉴别活性剂，且根据这些文献同样能够制备 以及在体外或体内的标准测试模型中测试药物适应症和性质。此外，可以将如上所述的组合通过同时、分别或依次施用(使用)而施用于对象。 同时施用(使用)可以以具有两种或更多种活性成分的一种固定组合的形式进行，或者通 过同时施用两种或更多种被单独配制的化合物进行。依次施用(使用)优选表示在一个时 间点施用组合的一种(或多种)化合物或活性成分，而在不同时间点施用其它化合物或活 性成分，即以按时间顺序交错的方式施用，优选使得组合比单独施用的单一化合物显示出 的效能更大(尤其是显示出协同作用)。分别施用(使用)优选表示在不同时间点相互独 立地施用组合的化合物或活性成分，优选表示两种化合物被施用，以使不存在以重叠方式 (同时)的两种化合物的可测定血液水平的重叠。依次、分别和同时施用的两种或更多种的组合也是可能的，优选以使组合化合 物"药物显示出联合治疗作用，该联合治疗效果超过当组合化合物_药物以如此之长以致 于没有发现对其治疗效能的相互作用的时间间隔单独使用时所发现的作用，尤其优选显示 出协同作用。此外，本发明还提供了 -用作药物的本发明的药物组合物或组合；-本发明的药物组合物或组合在延缓由CETP介导或响应于CETP抑制的障碍或疾 病的发展和/或治疗所述障碍或疾病中的用途。-本发明的药物组合物或组合在延缓选自如下的障碍或疾病的发展和/或治疗所 述障碍或疾病中的用途高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、周围血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、 心血管障碍、冠状动脉性心脏病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血 栓形成、心脏梗塞例如心肌梗死、中风、周围血管疾病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高 血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病性血管并发症、肥胖症或内毒素血症等。对于约50_70kg的对象而言，本发明药物组合物或组合可以是约I-IOOOmg活性成 分、优选约5-500mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取 决于对象的种属、体重、年龄和个体病症、所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技术 的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所 需的有效量。以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、 狗、猴或其离体器官、组织及其制备物来证明。本发明化合物可以在体外以溶液、例如优选 水溶液的形式以及在体内经肠内、胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水溶液 中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔和10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量的范 围可以根据施用途径在约0. l_500mg/kg、优选约l-100mg/kg之间。本发明化合物的CETP抑制作用可以通过使用本领域已知的试验模型或分析法来 测定。例如EP111569581描述了体外和体内CETP活性分析法，其内容通过引用并入本文。 特别地，使用以下分析法。(I)CETP 体外分析CETP 活性试剂盒(#RB-RPAK)购自 Roar Biochemical, Inc. (NewYork, NY, USA)。 向96孔NBS半面积板(costar#3686)的每个孔的38 μ L缓冲液中加入1. 2ng/孔的供体溶 液、1 μ L受体溶液和稀释于100% DMSO中的5 μ L化合物溶液，该缓冲液含有IOmM Tris, 150mMNaCl 和 2mM EDTA, pH 7. 4。然后，用 ThemowellTM 密封剂(costar#6524)将板密封， 接着在室温、在板振荡器上通过MICROPLATE MIXERMPX-96 (IffAKI)以功率3混合10秒。在 37°C孵育 IOmin 后，添加 5 μ LrhCETP 溶液(Cardiovascular Target, New York, NY, USA) 开始反应，并在板振荡器上混合10秒，然后通过ARVO SX (Perkin Elmerr, USA)在激发波长 465nm和发射波长535nm测定Omin的荧光强度。在37°C孵育120min后，再次测定荧光强 度。化合物对rhCETP活性的抑制作用计算如下。抑制％ = {1-(F120-F0) / (fl20-f0)} X 100 F 在0或120min用化合物测得的荧光强度，f 在0或120min且无化合物时测得的荧光强 度。由Origin软件的剂量_效应曲线确定IC50值。测得所述本发明化合物或其药学 可接受盐的IC50值特别地在约0. InM至约50 μ M之间。(2)对仑鼠血浆HDL水平的影响化合物对仑鼠HDL-胆固醇水平的影响通过以前报道的方法并经一些修改来研究 (Eur, J. Phamacol,466(2003) 147-154)。简言之，给雄性 Syrian 仓鼠(10-11 周龄，SLC， Shizuoka，日本)喂养高胆固醇饮食达2周。然后对动物单次给予用羧甲基纤维素溶液混 悬的化合物。用13%聚乙二醇6000沉淀含有载脂蛋白B(apoB)的脂蛋白后，通过使用商业 可得的试剂盒(WakoPure Chemical,日本)测定HDL-胆固醇水平。(3)人前-载脂蛋白AI (pro-apoAI)的制备
人pro-apoAI (NCBI 登记号NM_000039)的 eDNA 从人肝 Quick-CloneTM eDNA(Clontech，CA)克隆，并插入pET28a载体(Novagen，德国)以用于细菌表达。在 BL-21Gold(DE3) (Strategene，CA)中，表达的蛋白为N-端有6xHis_tag的融合蛋白，使用 HiTrap Chelating(GEHealthcare, CT)纯化。(4)供体微乳的制备作为供体颗粒的含有Pro-apoAI的微乳根据以前的报道制备(J. Biol. Chem.， 280 14918-22) 将甘油三油酸酯(62. 5ng，Sigma, MO)、3_sn-磷脂酰胆碱(583ng，Wako Pure Chemical Industries,日本)和胆固醇基BODIPY FL C12(250ng, Invitrogen, CA)溶解在ImL氯仿中。将该溶液蒸发，然后在真空下除去残余溶剂达1小时以上。将该干 燥的脂质混合物溶解在500 μ L分析缓冲液(50mM Tris-HCl (pH7_4)，其中含有150mM NaCl 和 2nM EDTA)中，在 50°C用 microtip (MICR0S0NTM ULTRASONICCELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY)以输出功率006超声处理2min。超声处理之后，将溶液冷却至40°C，加 至ΙΟΟμ g人pro-apoAI中，在40°C以输出功率004超声处理5min。通过0. 45pm PVDF过 滤器过滤后，将该溶液B0DIPY-CE微乳作为供体分子在4°C保存。(5)人血浆中体外CETP活性分析来自健康男性的人EDTA血浆样品购自 New Drug Development Research Center, Inc.。通过用分析缓冲液稀释供体微乳制备供体溶液。将人血浆(50 μ L)、分析缓冲液 (35 μ L)和溶解在二甲基亚砜中的测试化合物(IyL)加至96孔半区域黑底板的每孔中。 通过将供体溶液(14 μ L)添加至每孔中开始反应。在37°C以激发波长485nm和发射波长 535nm每隔30min测定荧光强度。CETP活性(Fl/min)确定为30 90min荧光强度的变 化。IC50值通过逻辑方程(Y =底+ (顶-底)/(l+(x/IC50) "Hill斜率)、使用Origin软 件(版本7. 5SR3)来获得。所述式I化合物显示抑制活性，IC50值在约0. 001至100 μ Μ、 特别是0.01至10 μ M的范围内。本发明化合物或其可药用盐在哺乳动物(例如人、猴、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小 鼠等)中具有优异的CETP抑制活性，且可用作CETP活性抑制剂。此外，使用本发明化合物 或其药学可接受盐的该优异的CETP抑制活性，本发明化合物可作为药剂，有效用于预防或 治疗或者延缓明显进展到涉及CETP的疾病(例如高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、周围 血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、 家族性高胆固醇血症、心血管障碍、冠状动脉性心脏病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞 痛、缺血、心脏缺血、血栓形成、心脏梗塞例如心肌梗死、中风、周围血管疾病、再灌注损伤、 血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病性血管并发 症、肥胖症或内毒素血症等)，特别是作为用于高脂血症或动脉硬化性疾病的预防剂或治疗 剂。表1 化合物的抑制活性
化合物IC50(ηΜ)实施例1-2142
32 缩写Ac 乙酰基aq 含水的Ar 芳香族的BBN 硼杂二环[3. 3. 1]壬烷dba 二亚苄基丙酮Bn 苄基Boc 叔丁氧基羰基CAN 硝酸铈铵DDQ :2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DIPEA :N，N-二异丙基乙胺DMAP :N, N- 二甲基氨基吡啶DME: 二甲氧基乙烷DMME 二甲氧基甲烧MMIM 1- 丁基_3_甲基咪唑鐺DMF =N, N- 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜dppf 1，I- 二( 二苯基膦基)二茂铁EDTA 乙二胺四乙酸ESI:电喷雾离子化Et:乙基
EtOAc 乙酸乙酯h:小时HCl 氯化氢HPLC 高效液相色谱IPA:2-丙醇iPr:异丙基IR 红外KHMDS 六甲基二硅基氨基钾LC 液相色谱法LDA 二异丙基氨基锂LHMDS 六甲基二硅基氨基锂Me:甲基min 分 中MS 质谱Ms:甲磺酰基NBS =N-溴代琥珀酰亚胺匪R 核磁共振Ph 苯基PMB:对甲氧基苄基RP 反相RT 室温S-Bu 仲丁基Sia 二异戊基SFC 超临界流体色谱TBAI 四丁基碘化铵Tf:三氟甲磺酸酯TFA:三氟乙酸THF:四氢呋喃TLC 薄层色谱法Ts:甲苯磺酰基tBu 叔丁基tol:甲苯基
实施例以下实施例意欲说明本发明而不被解释为是对其的限制。温度以摄氏度数给出。 如果没有另外提及，所有蒸发均在减压下、优选在约15mmHg至IOOmmHg ( = 20-133mbar)之 间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析以及光谱表征如MS、 IR、NMR来证实。所用的缩写是本领域中常规的那些。已经发现以下实施例中的化合物对 CETP具有的IC50值在约0. InM至约10，OOOnM的范围内。
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用于测定保留时间的条件如下所示条件A (HPLC)柱:ACQUITYUPLCTM BEH C181. 7 μ m，50 X 2. 1mm。流速0. 5ml/min流动相:A)TFA/ 水(0· 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0. 1/100，ν/ν)梯度5%B,0. 5min，接着线性梯度从 5% B 到 100% B, 1. 5min，然后 100% B, Imin检测UV在 215nm条件B (HPLC)柱:ACQUITYUPLCTM BEH C181. 7 μ m，50 X 2. 1mm。流速0. 5ml/min流动相:A)TFA/ 水(0· 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0· 1/100，ν/ν)梯度5%B,0. 5min,接着线性梯度从 5% B 到 100% B, 5. Omin,然后 100% B, 1. 5min检测UV在 215nm条件C (HPLC)柱CombiScreen 0DS-AM,50 X 4. 6mm。流速2. Oml/min流动相:A)TFA/ 水(0· 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0. 1/100，v/v)梯度线性梯度从5% B 至Ij 100% B，5min，然后 100% B，2min检测UV在 215nm实施例实施例1 (4-{顺式-2-苄基-4-[(3，5-二(三氟甲基)苄基)_ (5-吗啉-4-基-嘧 啶-2-基)_氨基]-6-乙基哌啶-1-羰基} _环己基)_乙酸的合成 向(4_{顺式-2-苄基-4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(5-吗啉_4_基-嘧 啶-2-基)_氨基]-6-乙基哌啶-1-羰基}_环己基)_乙酸乙酯(41mg，0.0511mmol)在 THF(1.79mL) ^P H2O (0. 5ImL)中的溶液，在室温加入IM LiOH水溶液(255uL)。将混合物在 室温搅拌18小时。向混合物加入IM HCl水溶液(255uL)和H20。将溶液用二氯甲烷萃取， 在减压下浓缩有机层。将所得残渣通过反相HPLC纯化，得到(4-{顺式-2-苄基-4-[(3， 5_ 二(三氟甲基)苄基)-(5_吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰 基}-环己基)-乙酸(24. Img, 60. 8% ) ； ESI-MS m/z :776 [M+1]+，保留时间 4. 56min (条件B)。按照实施例1的方法制备以下化合物 实施例2 (4-{顺式-2-苄基-4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(5_溴嘧 啶-2-基)-氨基]-6-乙基哌啶-1-羰基} _环己基)_乙酸的合成 向(4-{顺式-2-苄基-4-[(3，5-二 (三氟甲基)苄基)_ (5_溴嘧啶_2_基)-氨 基]-6-乙基哌啶-1-羰基}_环己基)_乙酸乙酯(13mg，0.0163mmOl)在二噁烷(ImL)中 的溶液加入5M HCl水溶液(ImL)。将混合物在100°C搅拌3小时。将产物通过反相HPLC 纯化，得到(4-{顺式-2-苄基-4-[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(5_溴嘧啶-2-基)-氨 基]-6-乙基哌啶-1-羰基}-环己基)-乙酸(2. 3mg,18%) ； ESI-MS m/z :769 [M+1]+，保留 时间2. 6 Imin (条件A)。实施例3 反式_4-{顺式-2-苄基-4-[(3，5- 二(三氟甲基)苄基)_(5_溴嘧 啶-2-基)_氨基]-6-乙基哌啶-1-羰基} _环己烷甲酸的合成 向反式-环己烷-1，4-二甲酸(135mg，0. 784mmol)在THF(2mL)中的溶液加入亚硫 酰氯(572uL，7. 84mmol)。将混合物在室温搅拌18小时，然后将混合物在减压下浓缩。将所 得残渣加至(顺式-2-苄基-6-乙基哌啶-4-基)-(3，5-二(三氟甲基)苄基)_(5-溴-嘧 啶-2-基)_ 胺盐酸盐(50mg，0. 0784mmol)、三乙胺(329uL，2. 35mmol)在 DMF(2mL)中的溶 液。将混合物在微波辐射下于150°C搅拌1小时。向混合物加入二氯甲烷(5mL)、H20(5mL) 和Li2CO3 (173mg，2. 35mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，用二氯甲烷萃取。将有机层在减 压下浓缩，然后将所得残渣通过反相HPLC纯化，得到4-{顺式-2-苄基-4-[(3，5- 二(三 氟甲基)苄基)-(5-溴嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基哌啶-1-羰基} _环己烷甲酸(9. Omg, 15% ) ；ESI-MS m/z 755 [M+1]+，保留时间 2· 6Omin (条件 A)。按照实施例3的方法制备以下化合物。 实施例4 顺式-4-{[3，5_ 二(三氟甲基)苄基]-[5_(1_甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2，6- 二乙基-哌啶-1-甲酸4-氨基甲酰基-丁酯的合 成 在室温向顺式-4-{(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6_ 二乙基哌啶-1-甲酸4-羧基-丁酯(50mg， 0. 0730mmol)、二碳酸二叔丁酯(25. 5mg，0. 117mmol)和吡啶(4. 34uL,0. 0533mmol)在乙腈 (ImL)中的溶液加入碳酸氢铵(8. 65mg,0. IlOmmol)。将混合物在室温搅拌15小时。向混 合物中加入水，将溶液用二氯甲烷萃取。将溶剂在减压下除去，将所得残渣通过硅胶柱色谱 法纯化，得到顺式-4-{(3，5- 二(三氟甲基)苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2，6_ 二乙基哌啶-1-甲酸4-氨基甲酰基-丁酯(37mg，74% ) ；ESI-MS m/z 684 [M+1] +，保留时间 2. 30min (条件 A)。IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 85 (t, J = 7. 33Hz，6H) 1· 41 — 1. 55 (m， 4H) 1. 69-1. 85 (m, 6H) 2. 10-2. 21 (m, 2H) 2. 29 (t, 2H) 3. 95 (s, 3H) 4. 10-4. 22 (m, 4H) 4. 74-4. 83 (m, 1H) 4. 86 (s, 2H) 5. 29 (br. s.，1H) 5. 49 (br. s.，1H) 7. 54 (s, 1H) 7. 66 (s, 1H) 7. 71 (s，2H) 7. 75 (s, 1H) 8. 43 (s, 2H).实施例5 顺式-4_[(3，5- 二(三氟甲基)苄基)_(5_咪唑基-嘧 啶-2-基)-氨基]_2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸反式-4-羧基-环己酯的合成 将顺式-4-[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(5_溴-嘧啶-2-基)_氨基]-2，6_ 二 乙基哌啶-1-甲酸反式-4-羧基-环己酯(0. 56mmol，398mg)、咪唑(1. 12mm。l，77mg)、碘化 铜(0. 56mmol，107mg)、二 甲氨基-乙酸(0. 56mmol,58mg)和碳酸钾(1. 68mmol，232mg)在 二甲基亚砜(2mL)中的混合物升温至120°C，搅拌67小时。将混合物冷却至室温，然后加 入水。将混合物过滤，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，将所得残渣通过硅胶 柱色谱法(洗脱剂CH2Cl2/EtOH)纯化，得到顺式-4-[(3，5-二(三氟甲基)苄基)_(5-咪 唑-1-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸反式-4-羧基-环己酯(lOOmg，26% ) ；ESI-MS m/z :697[M+1]+，保留时间 2. OOmin (条件 A)。IH NMR (400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 85 (t, J = 7. 33Hz，6H) 1· 36—1. 51 (m， 2H) 1. 52-1. 65 (m, 4H) 1. 72-1. 85 (m, 4H) 2. 02-2. 22 (m, 6H) 2. 28-2. 39 (m, 1H) 4. 12-4. 23 (m, 2H)4. 62-4. 69 (m, 1H)4. 72-4. 83 (m, 1H) 4. 89 (s, 2H) 7. 13 (s, 1H) 7. 24(s, 1H) 7. 70 (s, 2H) 7. 72 (s，1H) 7. 77 (s, 1H) 8. 39 (s, 2H)。可以如下进行原料的制备。实施例6 顺式-2-苄基-4-[(3，5-二 (三氟甲基)苄基)_ (5_吗啉_4_基-嘧 啶-2-基)_氨基]-6-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成 在氮气下于室温向顺式-2-苄基-4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(5_溴-嘧 啶-2-基)_氨基]-6-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(315mg，0. 449mmol)、三(二亚苄基丙酮)二 钯(0) (82. 3mg，0. 0900mmol)、2-( 二-叔丁基膦基)联苯(53. 7mg，0. 180mmol)和叔丁醇钠 (173mg, 180mmol)在甲苯中的混合物加入吗啉(78. 5uL，0. 898mmol)。将混合物在100°C搅 拌3小时。将混合物冷却至室温后，加入饱和NH4Cl水溶液，用AcOEt萃取。将合并的有机层 用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，得到顺式-2-苄 基-4-[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(5_吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基哌 啶-1-甲酸叔丁酯(265mg,83. 4% ) ； ESI-MS m/z 708 [M+1]+，保留时间 2. 61min (条件 A)。按照实施例6的方法制备以下化合物。 实施例7 [反式-4-(顺式-4- {(3，5- 二(三氟甲基)苄基)-[5- (1-甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2，6- 二乙基哌啶-1-羰基)_环己基]-乙酸乙酯的合 成 于室温将(反式_4-{顺式-4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(5_溴-嘧 啶-2-基)-氨基]-2，6- 二乙基哌啶-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯(205mg，0. 419mmol)、 1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷_2_基)-IH-吡唑(87. 2mg, 0. 419mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (32. 2mg，0. 0279mmol)和碳酸钠(59. Img, 0. 558mmol) 溶于H2O (0. 54mL)和DME (2. 7mL)中。将混合物在95 °C搅拌3小时，冷却至室温。向混 合物加入水，将溶液用二氯甲烷萃取。将溶剂在减压下除去，将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到[反式_4-(顺式-4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]-[5-(1_甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2，6- 二乙基哌啶-1-羰基)_环己基]-乙酸乙酯；ESI-MS m/z 737 [M+1] +，保留时间 2. 35min (条件 A)。按照实施例7的方法制备以下化合物。 实施例8:[反式_4-(顺式-4-{[3，5_ 二(三氟甲基)苄基]_[5-(1Η-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2,6- 二乙基哌啶-1-羰基)_环己基]-乙酸乙酯的合 成 将(反式_4-{顺式-4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(5_溴-嘧啶_2_基)-氨 基]-2，6-二乙基哌啶-1-羰基}-环己基)-乙酸乙酯(205mg,0.419mmol)U-(四氢-吡 喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷_2_基)_1Η_吡唑(116mg， 0. 419mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (32. 2mg，0. 0279mmol)和碳酸钠(59. Img, 0. 558mmol) 溶于H20(0. 54mL)和DME(2. 7mL)中。将混合物在95°C搅拌2小时，冷却至室温。向混合 物加入于EtOH中的IM HCl (6mL)，将溶液在室温搅拌2小时。向混合物加入于二噁烷中的 4M HCl (6mL)，将溶液在室温搅拌2小时。将饱和NaHCO3水溶液加至混合物，将溶液用二氯 甲烷萃取。将溶剂在减压下除去，将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到[反式_4-(顺 式-4-{(3，5-二(三氟甲基)苄基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6_ 二 乙基哌啶-1-羰基)-环己基]-乙酸乙酯(140mg,69.4% ) ； ESI-MS m/z 723[M+1]+，保留 时间2. 29min (条件A)。实施例9 顺式-4- {(3，5- 二(三氟甲基)苄基)-[5-(⑶_3_羟基-吡咯 烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯 将Pd2(dba)3(10. 7mg，0. 012mmol)和 2_( 二-叔丁基膦基)联苯(7. Omg, 0. 023mmol)溶于甲苯(2mL)中。冷却后，加入叔丁醇钠(90mg，0. 940mmol)、(S) -(-)-3-苯 甲酰基氧基吡咯烷(0. 67g，5. 5mmol)和顺式_4_[ (3，5-二(三氟甲基)苄基)_ (5-溴-嘧 啶-2-基)_氨基]-2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0. 52g，2. 2mmol)，将反应混合物在 100°C加热3小时。冷却至室温后，加入MeOH(4mL)、THF(lmL)和5M NaOH水溶液，将反应混 合物在室温再搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液后，将混合物用EtOAc萃取。将经MgSO4 干燥后的合并的有机层浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化后，获得为无色油状的顺式-4-K3， 5_ 二(三氟甲基)苄基)-[5-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2， 6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，73% )。利用与实施例3所述的相同方法制备以下化合物。
实施例10 :(4_{顺式-2-苄基-4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(5_溴-嘧 啶-2-基)_氨基]-6-乙基哌啶-1-羰基} _环己基)_乙酸乙酯的合成 将顺式-2-苄基-4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(5_溴-嘧啶_2_基)-氨 基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，1. 29mmol)溶于在AcOEt中的4M HCl。将溶液在室温搅拌4小时，然后在减压下除去。向所得残渣中加入乙醚，将沉淀过滤，用乙醚洗 涤。将固体在减压下干燥，得到(顺式-2-苄基-6-乙基哌啶-4-基)-(3，5-二(三氟甲 基)苄基)_ (5-溴-嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(771mg,93.6% ) ； ESI-MS m/z 601[M+1]+，保 留时间2. 14min (条件A)。向4-乙氧基羰基甲基-环己烷甲酸(83. 9mg,0. 392mmol)在Iml THF中的溶液加 入亚硫酰氯(143uL，1. 96mmol)。将混合物在室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将所得 残渣加至(顺式-2-苄基-6-乙基哌啶-4-基)-[3，5_ 二(三氟甲基)苄基]-(5-溴-嘧 啶-2-基)_ 胺盐酸盐(50mg，0. 0784mmol)、三乙胺(llOuL，0. 784mmol)在 DMF(2mL)中 的溶液。将混合物在微波辐射下于150°C搅拌1小时。将产物通过反相HPLC纯化，得到 (4- {顺式-2-苄基-4- [ (3，5- 二(三氟甲基)苄基)-(5-溴嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙 基哌啶-1-羰基}_环己基)_乙酸乙酯(13mg,20.8%) ； ESI-MS m/z 797 [M+1]+，保留时间 2. 79min (条件 A)。按照实施例10的方法、利用相应的羧酸制备以下化合物。 实施例11 顺式-4-{(3, 5- 二(三氟甲基)苄基)-[5_(1_甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2,6- 二乙基哌啶-1-甲酸3-甲氧基羰基-丙酯的合成 将顺式-4-{(3，5_ 二 (三氟甲基)苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑_4_基)-嘧 啶-2-基]-氨基} _2，6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于在AcOEt中的4M HCl。将溶液 在室温搅拌2小时，通过过滤收集沉淀。向该固体中加入饱和NaHCO3水溶液和AcOEt，将溶 液用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到(3，5-二(三 氟甲基)苄基)-(顺式-2，6-二乙基哌啶-4-基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-胺(5. Og,91% ) ； ESI-MS m/z 541 [M+1]+，保留时间 1. 84min (条件 A)。于0°C连续向4-羟基-丁酸甲酯(43. 7mg，0. 37(kimol)中加入三光气(73. 6mg， 0. 248mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和吡啶(31.4uL,0. 388mL)在二氯甲烷(2mL)中的 溶液。将混合物在室温搅拌3小时。向混合物加入饱和NH4Cl水溶液，将混合物用二氯甲 烷萃取。将溶剂在减压下除去。于室温将所得残渣加至(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(顺 式-2，6- 二乙基哌啶-4-基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶_2_基]-胺(IOOmg, 0. 185mmol)在DMF (IOOuL)中的溶液，然后加入二异丙基乙胺(60uL，0. 463mmol)。在室温搅 拌15小时后，加入H2O,将溶液用二氯甲烷萃取。将有机层在减压下浓缩，将残渣通过硅胶柱 色谱法纯化，得到顺式-4-{(3，5-二(三氟甲基)苄基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} _2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸3-甲氧基羰基丙酯(121mg，95.4%) ；ESI-MS m/z 685 [M+1]+,保留时间 2. 29min (条件 A)。按照实施例11的方法、利用相应的醇制备以下化合物。
57 实施例121) 2-乙基-4-氧代-3，4- 二氢_2H_吡啶甲酸叔丁酯的合成 向冷却至-35°C的4-甲氧基吡啶(15. 6g，143mmol)在无水THF(IL)中的溶液加 Λ ClCO2Ph(22. 7g，144mmol)。将浆料搅拌1小时后，在30分钟内缓慢加入EtMgBr (150mL, 150mmol)。在2小时内将混合物升温至10°C，然后用H2O淬灭。将反应混合物用Et2O(IL) 萃取两次，将合并的有机层经Na2SO4干燥，将溶剂在减压下除去。向_78°C的所得无色油在 无水THF (500mL)中的溶液加入t_BuOK (64g，572mmol)。将反应混合物搅拌过夜，升温至室 温。将反应混合物用Et2O稀释，用冰淬灭，分配，将有机层用1.5N NaOH水溶液洗涤三次， 然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到为浅黄色油状的2-乙基-4-氧代-3， 4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(27. 8g，86% 收率)；ESI-MS m/z :226 [M+1]+，保留时间 1.64min (条件 A)。按照上述方法制备以下物质。 2) 2，6- 二乙基-4-氧代-哌啶甲酸叔丁酯的合成 在-78°C向用 N2 清洗过的烧瓶中的 CuI (0. 82mmol, 156mg)加入 EtMgBr (0. 82mmol, 0. 82mL)的1. OOM四氢呋喃溶液。将悬液搅拌30min后，加入BF3. Et2O(0. 41mmol,57. 9mg)， 在相同温度下搅拌lOmin。在-78 °C向悬液中加入2-乙基_4_氧代-3，4-二氢-2H-吡 啶"I"甲酸叔丁酯(O. 41mmol,92. 7mg)的四氢呋喃溶液(3. 3mL)，接着将混合物搅拌1. 5 小时，然后在_40°C搅拌2小时。将混合物升温至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法 (洗脱剂己烷/EtOAc = 10/1)纯化，分离出外消旋的2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲 酸叔丁酯(50mg, 50 % )的顺式和反式异构体；ESI-MS m/z :200[M-tBu+2]+，保留时间 3.51min(条件A)。按照上述方法制备以下物质。 3)顺式-4-{(5-溴-嘧啶-2-基)[3，5-二(三氟甲基苄基)]}氨基_2，6_ 二乙 基-哌啶-ι-甲酸叔丁酯的合成
Me0H(150mL)中的混合物加入苄胺(7. lmL,65mmol)和四异丙氧基钛(26mL，87mmol)。将混 合物搅拌过夜同时升温至室温。加入硼氢化钠(2. 5g,65mmol)后，将混合物在室温再搅拌1 小时。将H2O和EtOAc加至混合物中，将所得沉淀通过过滤除去。将滤液连续用饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取，将经MgSO4干燥的合并的有机层浓缩，纯化后获 得为透明油状的顺式-4-苄基氨基-2，6- 二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13. 9g,92% )。ESI-MS m/z :346[M+1]+，保留时间 1. 80min (条件 A)。将顺式-4-苄基氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，11.4mmOl)溶于 EtOH(80mL)中。在10% Pd/C(400mg)的存在下，将反应混合物在氢气下于55°C搅拌5小 时。将催化剂除去，然后蒸发溶剂，获得顺式-4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯， 为透明油状(2. 9g，99%)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。ESI-MS m/z :256[M+1]+，保 留时间1.61min (条件A)。将顺式-4-氨基-2，6- 二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7. 29mmol, 1. 87g)、 5-溴-2-氯嘧啶(8. 02mmol, 1. 55g)、i-Pr2NEt (14. Ommo 1,2. 54mL)和 DMF(20mL)的混合 物于120°C搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将 有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将所得固体从i_Pr20和正己烷中重结晶，得到为白色固体 状的顺式-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z 414[M+1]+，保留时间 2. 29min (条件 A)。于0°C向顺式-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)_2，6_ 二乙基哌啶甲酸叔丁酯 (14. 6mmol，6. 05g)在 DMF(60mL)中的溶液加入 NaH(60 % 于油中，17. 6mmol，0. 70g)。搅 拌1小时后，加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(17.6mm0l，3· 23mL)，将反应混合物升温至 室温。搅拌20分钟后，于0°C将反应用H2O淬灭。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到为黄色油状的4-K5-溴-嘧 啶-2-基)[3，5_ 二(三氟甲基)苄基]}氨基-2，6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8. 02g, 86% ) ；ESI-MS m/z 639 [Μ+]+，保留时间 6· Wmin (条件 B)。
实施例13 顺式-4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)_(5_四唑基-嘧
啶-2-基)_氨基]-2,6- 二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向圆底烧瓶装入Pd2 (dba) 3 (17mg, 0. 019mmol)和 BINAP (35mg，0. 057mg)，并用氮气 清洗。向烧瓶中加入4-[(3，5_ 二(三氟甲基)苄基)-(5_溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2， 6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0. 19mmol)、二苯甲酮亚胺(38uL，0. 23mmol)、叔丁 醇钠(27mg，0. 29mmol)和甲苯(2mL)，将混合物加热至110°C达3小时。将混合物冷却至室 温，用Et2O稀释，过滤，浓缩，得到褐色油，其不经进一步纯化而用于下一步骤。向亚胺加成物在THF(ImL)中的溶液加入2M HCl水溶液(ImL)。搅拌30分钟后， 将混合物用2M NaOH水溶液碱化。将混合物用CH2Cl2萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓 缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到顺式-4- [ (5-氨基-嘧啶-2-基)-(3，5- 二 (三氟甲基)苄基)_氨基]-2，6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg，0. 12mmol,60% )0在氮气下向在乙酸(ImL)中的顺式_4_[ (5_氨基-嘧啶_2_基)-(3，5_二(三氟甲 基)苄基)_氨基]_2，6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯加入原甲酸三乙酯(30uL，0. 18mmol), 将混合物在75°C加热。在75°C搅拌30分钟后，加入NaN3(24mg,0. 21mmol)，搅拌3小时。 将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，通过硅胶柱色谱法纯化， 得到23mg(0. 06mmol,52% )顺式-4_[(3，5_ 二 (三氟甲基)苄基)_(5_四唑-1-基-嘧 啶-2-基)_氨基]-2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯。实施例14 1)2-氯-5-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷_2_基)-嘧啶的合成 于-78 "C在45min内向5_溴-2-氯-嘧啶(IOmmol，1. 93g)和硼酸三异丙酯 (12mmol,2. 8mL)在甲苯(16mL)和THF(4mL)中的溶液逐滴加入在己烷中的正丁基锂 (1.58M，12mmol，7. 6mL)，在-78°C搅拌1小时。将混合物升温至_20°C，然后加入IM HCl 水溶液(20mL)。将混合物升温至室温。将沉淀收集，用己烷洗涤，得到无色粉末(808mg， 51% ) ο 将粉末(3. 63mmol，575mg)、频哪醇(3. 81mmol,450mg)和 MgSO4(18. 15mmol,2. 2g) 在甲苯(IOmL)中的混合物在室温搅拌15小时。将混合物过滤，将溶液在减压下浓缩。将所得固体用水洗涤，得到2-氯-5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷_2_基)-嘧 啶(875mg，定量)；ESI-MS m/z :159[M+1_ 频哪醇]+，保留时间 1. 75min (条件 A)。2)顺式-4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3，5-二 (三氟甲基)苄基)_氨基]_2， 6- 二乙基哌啶-1-甲酸4-甲氧基羰基-环己酯的合成 将4-氨基-2，6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3. 9mmol，Ig)、2_ 氯 _5_ (4，4，5， 5_四甲基_[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶(4. 7mmol,l. Ig)和N，N-二异丙基乙 胺(5. 9mmol,l. ImL)在DMF(12mL)中的溶液升温至120°C，搅拌3小时。将混合物冷却至室 温，然后加入水。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下 浓缩。将所得残渣溶于THF (15mL)中，在室温加入H2O2水溶液(35 %，1. 14mL)。将混合 物在室温搅拌2小时。将混合物冷却直至0°C，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭。将混合物用 EtOAe萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色 谱法(洗脱剂己烷/EtOAc)纯化，得到2，6_ 二乙基-4-(5-羟基-嘧啶-2-基氨基)-哌 啶-1-甲酸叔丁酯(1. 12g,83% ) ； ESI-MS m/z :351 [M+1]+，保留时间 1. 75min (条件 A)。于室温向2，6_ 二乙基-4-(5_羟基-嘧啶-2-基氨基)_哌啶-1-甲酸叔丁 酯(1. 72mmol,580mg)和碳酸钾(3. 23mmol,l. 12g)在DMF(12mL)中的混合物加入苄胺 (3. 53mmol,0. 42mL)，搅拌2小时。将水加至混合物，将沉淀收集，用己烷洗涤，得到为无色 固体状的4-(5-苄基氧基-嘧啶-2-基氨基)_2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸异丙酯(1. 26g， 74% )0于0°C向4-(5_苄基氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，6_ 二乙基哌啶-1-甲酸异丙酯 (2. 86mmol，1.26g)在 DMF(28mL)中的溶液加入氢化钠(60%油分散体，5. 72mmol，230mg)， 在室温搅拌20min。于0°C向混合物加入1-溴甲基-3，5-二(三氟甲基)苯(4. 29mmol， 0. 79mL)，在室温搅拌17小时。于0°C向混合物加入氢化钠(60 %油分散体，2. 86mmol， 115mg)和1-溴甲基-3，5-二(三氟甲基)苯(2. 73謹ol，0. 5mL)，在室温搅拌5小时。向混合物加入水，用EtOAe萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所 得残渣通过硅胶柱色谱法(洗脱剂正己烷/EtOAc)纯化，得到顺式-4-[(5-苄基氧基-嘧 啶-2-基)_ (3，5- 二(三氟甲基)苄基)-氨基]-2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸4-甲氧基羰 基-环己酯(880mg,46% ) ；ESI-MSm/z :667 [M+1]+，保留时间 2. 69min (条件 A)。3)顺式-4-[[5-(2_乙酰氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基]-(3，5-二(三氟甲基)苄 基)_氨基]-2，6- 二乙基-哌啶-1-甲酸反式-4-甲氧基羰基-环己酯的合成 将于MeOH中的顺式-4-[(5-苄基氧基-嘧啶-2-基)-(3，5-二(三氟甲基)苄 基)_氨基]-2，6-二乙基哌啶-1-甲酸反式-4-甲氧基羰基-环己酯(0. 72mmol,540mg)和 10%Pd/C氢化30min。将溶液在减压下浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱法(洗脱剂己 烷/EtOAc)纯化，得到顺式-4-[[5-(2-乙酰氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基]_(3，5_ 二(三 氟甲基)苄基)-氨基]-2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸反式-4-甲氧基羰基-环己酯(335mg， 70% ) ；ESI-MS m/z :661 [M+1]+，保留时间 2. 39min (条件 A)。于室温向顺式-4-[[5_(2-乙酰氧基-乙氧基)_嘧啶-2-基]_(3，5_ 二(三氟甲 基)苄基)_氨基]-2，6-二乙基哌啶-1-甲酸反式-4-甲氧基羰基-环己酯(0. 15mmol, IOOmg)、乙酸 2-羟基-乙酯(0. 225mmol,21uL)和三苯基膦(0. 225mmol, 59mg)在 THF(0. 75mL)中的混合物加入DEAD (0. 225mmol，33uL)，然后搅拌15小时。向混合物加入 水，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残渣通 过硅胶柱色谱法(洗脱剂己烷/EtOAc)纯化，得到4-[[5-(2_乙酰氧基-乙氧基)-嘧 啶-2-基]_ (3，5- 二(三氟甲基)苄基)-氨基]-2,6- 二乙基哌啶-1-甲酸反式-4-甲氧 基羰基-环己酯(45mg,40% ) ； ESI-MS m/z :747 [M+1]+，保留时间 2. 54min (条件 A)。实施例15 顺式-4-{[4-(1-甲基吡唑_4_基)嘧啶_2_基](3，5_ 二氯苄基)氨 基}-2，6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成 于90°C将顺式-4- (5-溴-嘧啶_2_基氨基)_2，6_ 二乙基-哌啶甲酸叔丁酯 (2. 42mmol, 1. 00g) ,1-甲基_吡唑_4_硼酸频哪醇酯(3. 14mmol,654mg)、四(三苯基膦) 钯(0. 242mmol,280mg)、碳酸钠(3. 63mmol, 385mg) ,H2O(1. 9mL)和 DME (IOmL)的混合物在N2 气下搅拌。搅拌6小时后，将混合物冷却至室温，用EtOA稀释。将所得混合物用H2O和盐水 洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将所得残渣通过快速硅胶柱色谱法(洗脱剂；MeOH/ 二氯甲烷 =1/8)纯化，将所得固体从i_Pr20和正己烷中重结晶，得到为白色固体状的顺式-2，6-二 乙基-4-[5-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(793mg， 79% ) ；ESI-MS m/z :415[M+1]+，保留时间 3. 12min (条件 A)。向冷却至0°C的NaH(60%于矿物油中，0.022g，0.55mmol)在无水DMF(ImL)中的 溶液加入顺式-4-[4-(l-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-基]-2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸叔丁 酯(0. 15g，0. 36mmol)。将所得溶液在室温搅拌30分钟后，加入3,5- 二氯苄基氯(0. 13g， 0.54mmol)，将所得混合物搅拌2小时。将混合物用IM HCl淬灭，然后用乙酸乙酯萃取两 次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残渣通过硅胶 柱色谱法纯化，得到顺式-4-{[4-(l-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-基](3，5- 二氯苄基)氨 基}-2，6-二乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0. IOg,48% )。IH-NMR(400MHz，CDC13) 0. 85 (t, 6H)，1. 40-1. 55(m，4H)，1. 48(s，9H)，1. 75-1. 83 (m，2H)，2. 10-2. 19(m，2H)，3. 95(s，3H)， 4. 07-4. 14 (m, 2H)，4. 73 (s, 2H)，4，73-4. 83 (m, 1H)，7. 12 (d, 2H)，7. 22 (t, 1H)，7. 53 (s, 1H)， 7. 66 (s，1H) ,8. 43(s，2H)。按照实施例15的方法制备以下化合物。 实施例16 醇的制备1)5-羟基-戊酸甲酯的合成 在氮气下于室温向甲醇钠(71. 3mg, 1. 32mmol)在无水MeOH(4mL)中的溶液逐滴加 入四氢-吡喃-2-酮(1.32g，13. 2mmol)。将混合物在50°C搅拌4小时，通过硅胶短柱(洗脱 剂乙醚)过滤。将所收集的滤液在减压下浓缩，得到5-羟基-戊酸甲酯；IH NMR(400MHz, 氯仿-d) δ ppm 1. 57-1. 76 (m, 4H)，2. 35 (m, 2H)，3. 65 (m, 5H)。2)顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯的合成 向反式-4-羟基环己烷甲酸(5.Ommol, 72lmg)、K2CO3 (15. Ommol，2. 07g)在 DMF(17mL)中的溶液加入碘甲烷(6. Ommol，0. 374mL)。在搅拌2小时后，将混合物用EtOAc 稀释。将混合物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残渣不经进一步纯化而用于下一 反应(643mg，81% ) ；ESI-MSm/z :159[M+1]+，保留时间 1. 34min(条件 A)。3)反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯的合成 向反式-4-羟基环己烷甲酸(14. 7mmol,2. 12g)、K2CO3(17. 6mmol,2. 44g)在 DMF(15mL)中的溶液加入碘甲烷(17. 6mmol, 1. IOmL)。在搅拌2小时后，将混合物用EtOAc 稀释。将混合物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。所得残渣不经进一步纯化而用 于下一反应(1. 62g,70% ) ；IH-WR(400MHz，CDCl3) 1. 24-1. 33 (m，2H)，1. 45-1. 53 (m，2H)，1. 98-2. 28 (m, 4H)，2. 21-2. 29 (m, 1H)，3. 57-3. 64 (m, 1H)，3. 67 (s, 3H)。4) 5-羟基-4，4-二甲基-戊酸甲酯的合成 在室温向2，2-二甲基-戊二酸(3. Og，19mmol)的溶液加入 K2CO3 (6. 49g，47讓ol) 和碘甲烷(2. 5mL, 39mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。向混合物加入H2O,将溶液用 AcOEt萃取。将有机层用H20、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。将溶剂在减 压下除去，得到2，2_ 二甲基-戊二酸二甲酯(2.49g，70% ) ;TLC(己烷/Ac0Et，3 l)Rf 0. 50，IHNMR (400MHz，氯仿 _d) δ ppm 1. 19(s，6H)，1. 88 (m，2H)，2· 29 (m，2Η)，3. 67(s，6H)。向2，2-二甲基-戊二酸二甲酯(2. 40g，12. 8mmol)在Me0H(15mL)中的溶液加入 氢氧化钾(0. 788g，14. Ommol)。将混合物在室温搅拌16小时，回流2小时。将混合物冷却 至室温，在减压下浓缩。向所得残渣加入IM HCl水溶液(14mL)，将溶液用乙醚萃取。将有 机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到2，2- 二甲基-戊二酸1-甲酯(1. 97g， 88 % ) ； IHNMR(400MHz，氯仿-d) δ ppm 1. 20 (s，6H)，1. 87-1. 91 (m，2H)，2. 32-2. 36 (m，2H)， 3. 67(s，3H)。向2，2-二甲基-戊二酸1-甲酯(1.00g，5.75mmol)在THF(3mL)中的悬液，逐滴 加入在THF中的IM LiBHEt3 (38. OmL, 38. Ommol)，并在氮气下保持温度低于10°C。将混合物 在10°C搅拌1小时。向混合物中加入50% AcOH(4. 6mL)和H2O。将溶液用AcOEt萃取，将有 机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到5-羟基-4，4- 二甲基-戊酸(850mg，定 量)；IH NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 1. 06 (s，6H)，1. 70 (t，2H)，2. 56 (t，2H)，3. 98 (s，2H)。在室温向5-羟基-4，4-二甲基-戊酸(300mg，2. 05mmol)在DMF(5mL)中的溶液 加入K2C03(369mg，2. 87mmol)和碘甲烷(154 μ 1，2. 47mmol)。将混合物在室温搅拌15小 时。向混合物中加入H2O,将溶液用AcOEt萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干 燥，在减压下浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到5，5- 二甲基-四氢-吡喃-2-酮 (150mg,47% ) ；TLC(己烷/AcOEt，2 l)Rf 0. 40，IH NMR(400MHz，氯仿 _d) δ ppm 1. 06 (s, 6H)，1. 70 (t, 2H)，2. 56 (t, 2H)，3. 97 (s, 2H)。在氮气下于室温向甲醇钠(6. 32mg,0. 117mmol)在无水MeOH (346mL)中的溶液逐 滴加入5，5- 二甲基-四氢-吡喃-2-酮(150mg, 1. 17mmol)。将混合物在50°C搅拌4小 时，通过硅胶短柱(洗脱剂乙醚)过滤。将滤液在减压下浓缩，得到5-羟基-4，4-二甲 基-戊酸甲酯(175mg，93%) ；TLC(己烷/AcOEt，2 l)Rf 0. 27，IH NMR(400MHz，氯仿 _d) δ ppm 0. 89 (s,6H)，1. 63 (m, 2H)，2. 32 (m, 2H)，3. 28 (d, 2H)，3. 68 (s, 3H)。5)反式-3-羟基-环丁烷甲酸甲酯的合成 于0°C向顺式-反式混合物3-羟基-环丁烷甲酸甲酯(1. 30g，IOmrnol)在13mL DMF中的溶液加入妝!1(50%于油中，72011^，15mmol)。在0°C搅拌15分钟后，于0°C加入苄 基溴(1. 43mL, 12mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，用H2O淬灭。将溶液用AcOEt萃取。 将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱法纯化， 得到反式-3-苄基氧基-环丁烷甲酸甲酯(340mg，15.4% ) ;TLC(己烷/Ac0Et，5 l)Rf 0. 40, IH NMR(400MHz，氯仿 _d) δ ppm 2. 26-2. 34 (m，2H)，2· 48-2. 52 (m，2Η)，3· 02-3. 06 (m， 1Η)，3. 69 (s，3H)，4. 26-4. 33 (m, 1H)，4. 42 (s, 2H)，7. 27-7. 35 (m, 5H)。将0. 05M MeOH溶液形式的反式_3_苄基氧基-环丁烷甲酸甲酯(680mg， 3. 09mmol)溶液抽吸通过装有以IObar加热至40°C的IOmol % Pd/C催化剂管的H-CubeTM 流动氢化器。将流速设为lml/min。将溶剂在减压下除去，得到反式3-羟基-环丁烷甲酸 甲酯(380mg，94. 5% ) ;TLC(己烷/AcOEt, 1 l)Rf 0. 38，IH NMR(400MHz，氯仿 _d) δ ppm 2. 18-2. 25 (m, 2H)，2. 55-2. 61 (m, 2H)，3. 01-3. 08 (m, 1H)，3. 70 (s, 3H)，4. 53-4. 61 (m, 1H)。6)顺式-4-羟基甲基-环己烷甲酸甲酯的合成 于0°C向NaH(440mg，llmmol)在THF(22mL)中的浆料加入反式_1，4-环己烷二 甲醇(1.44g，10mmOl)，将混合物搅拌1小时，同时升温至室温。逐滴加入苄基溴(1. 2mL， lOmmol)，然后加入TBAI(185mg，0.5mmol)。将反应加热至60°C达15小时。冷却至室温后， 加入H2O,将混合物用EtOAc萃取。将经MgSO4干燥后的合并的有机层浓缩，纯化后获得为 透明油状的(4-苄基氧基甲基-环己基)-甲醇(1.40g，60%)。于0°C向(4-苄基氧基甲基-环己基)-甲醇(1.40g，6mmOl)在28ml 二氯甲烷的 混合物加入Dess-MartinPeriodinate (2. 53g，6mmol)，将混合物搅拌0. 5小时，同时升温至 室温。加入饱和NaHCO3水溶液后，将混合物用EtOAc萃取。将经MgSO4干燥后的合并的有 机层浓缩，纯化后获得为透明油状的4-苄基氧基甲基-环己烷甲醛(1. 07g,79% )。将4-苄基氧基甲基-环己烷甲醛(1. 70g，2. Ommol)溶于乙酸(0. 24mL)和2ml甲 醇中。将反应混合物冷却至0°c 5°C，搅拌，同时在20分钟内逐滴加入10% NaOCl溶液(2. 5mL，4mmol)。除去冷却浴，将混合物升至室温。加入饱和NaHCO3水溶液后，将混合物用 EtOAc萃取。将经MgSO4干燥后的合并的有机层浓缩，纯化后获得为透明油状的4-苄基氧 基甲基-环己烷甲酸甲酯(343mg，65% )。将4-苄基氧基甲基-环己烷甲酸甲酯(340mg，1. 30mmol)溶于Me0H(15mL)中。 在催化量的10% Pd/C的存在下，将反应混合物在氢气下搅拌3小时(lobar)。除去10% Pd/C后，蒸发溶剂，纯化后获得为无色油状的反式-4-羟基甲基-环己烷甲酸甲酯(160mg， 72%)。IH-NMR (400MHz, CDCl 3), δ (ppm) :0. 99 (m，2Η)，1. 47 (m，3Η)，1. 88 (m，2Η)，2. 02 (m， 2H)，2. 23 (m, 1H)，3. 46 (d, 2H)，3. 66 (s, 3H)。7)1-羟基甲基-环戊烷甲酸甲酯的合成 在室温向丙二酸二甲酯(5. 28g，40mmol)在DMF(IOOmL)中的溶液加入1，4_ 二 溴-丁烷(5. 26mL,44mmol)、K2CO3(13. 8g，lOOmmol)、1_ 丁基-3-甲基咪唑鐺四氟硼酸盐 (0. 904g，4. Ommol)。将混合物在室温搅拌15小时。向混合物中加入水，将溶液用AcOEt萃 取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱法 纯化，得到环戊烷-1，1-二甲酸二甲酯(6. 13g，82% ) ;TLC(己烷/AcOEt，5 l)Rf 0. 48, IHNMR(400MHz，氯仿 _d) δ ppm 1. 67-1. 71 (m, 4Η)，2. 17-2. 21 (m, 4Η)，3. 72 (s,6H)。向环戊烷-1，1_ 二甲酸二甲酯(4. 0g,21.5mmol)在MeOH(25mL)中的溶液加入氢 氧化钾(1. 32g，23. 7mmol)。将混合物在室温搅拌15小时，在减压下浓缩。向所得残渣中加 入IM HCl水溶液(50mL)，将溶液用AcOEt萃取。将有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，在减 压下浓缩，得到环戊烷-1，1-二甲酸甲酯(3.72g，定量)；TLC(二氯甲烷/Me0H，10 l)Rf 0. 25, IH NMR(400MHz，氯仿-d) δ ppm 1. 67-1. 74 (m，4H)，2. 17-2. 25 (m，4H)，3. 75 (s，3H)。于O °C向环戊烷-1，1_ 二甲酸甲酯(1.00g，5.8l_ol)和三乙胺(8OSuL, 5. 81mmol)在THF(15mL)中的溶液加入氯甲酸异丁酯(750uL，5. 81mmol)。将混合物在O°C 搅拌20分钟。将混合物过滤，于0°C将滤液加至NaBH4(242mg)在THF(15mL)的悬液。将混 合物在0°C搅拌3小时，在室温搅拌12小时。向混合物中加入H2O,将混合物用AcOEt萃取。 将有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-羟基甲 基-环戊烷甲酸甲酯(433mg，47% ) ;TLC(己烷/AcOEt，l l)RfO. 43, IH NMR(400MHz，氯 仿-d) δ ppm 1. 61-1. 77 (m, 6H)，1. 93-2. 00 (m, 2H)，2. 53 (m, 1H)，3. 57 (d, 2H)，3. 72 (s, 3H)。8)反式-(3-羟基-环丁基)_乙酸甲酯的合成 在氮气下于室温向丁-3-烯酸甲酯(1. 00g，IOmrnol)和锌-铜偶(1. 97g)在 1，2_ 二甲氧基乙烷(4.89mL)和乙醚(37mL)中的混合物加入三氯乙酰氯(2. 98mL， 26. 7mmol)。将混合物在室温搅拌3天。将混合物过滤，用乙醚洗涤。将滤液在减压下浓缩， 将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到(2，2_二氯-3-氧代-环丁基)-乙酸甲酯(2. 93g， 定量)；TLC(己烧/Ac0Et，3 l)RfO. 35, IH NMR(400MHz，氯仿-d) δ ppm 2. 68-2. 74(m, 1H)，2. 94-3. 00 (m, 1H)，3. 06-3. 13 (m, 1H)，3. 33-3. 41 (m, 1H)，3. 51-3. 57 (m, 1H)，3. 75 (s, 3H)。向(2，2-二氯-3-氧代-环丁基)-乙酸甲酯(2.93g, 13. 8mmol)在 AcOH(IOOmL) 中的溶液加入锌粉(4. 51g，69. Ommol)。将混合物在100°C搅拌15小时。将混合物过滤， 用AcOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，将残渣溶于AcOEt，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗 涤。将有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到(3-氧代-环丁基)-乙酸甲酯(710mg， 36% ) ；IHNMR(400MHz，氯仿 _d) δ ppm 2. 64-2. 66 (m, 2H)，2. 78-2. 86 (m, 3H)，3. 22-3. 32 (m, 2H), 3. 70(s，3H)。于0°C向(3-氧代-环丁基)-乙酸甲酯(700mg，4. 92mmol)在Me0H(20mL)中的溶 液加入NaBH4 (205mg, 5. 41mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。向混合物加入H2O,在减压下 除去部分MeOH。将混合物用AcOEt萃取，将有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将所得残 渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到顺式(3-羟基-环丁基)-乙酸甲酯(578mg，80%) ；TLC(己 烧/Ac0Et，l l)Rf 0.38，IH NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 1. 56-1. 65 (m，1H)，1. 76 (m，1H)， 2. 08-2. 16 (m, 2H)，2. 44 (d, 2H)，2. 51-2. 59 (m, 2H)，3. 66 (s, 3H)，4. 16 (m, 1H)。在室温向顺式-(3-羟基-环丁基)-乙酸甲酯(570mg，3.96mmol)、三苯基膦 (2. 08g，7. 92mmol)和4-硝基苯甲酸(1. 32g，7. 92mmol)在无水THF(50mL)中的溶液加入在 甲苯中的40%偶氮二甲酸二乙酯(1. 42mL, 7. 92mmol)。将混合物在室温搅拌15小时。将溶 剂在减压下除去，将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到反式-4-硝基-苯甲酸3-甲氧 基羰基甲基-环丁酯(558mg,48% ) ；TLC(己烷/AcOEt，3 l)Rf 0. 31, IH NMR(400MHz，氯 仿-d) δ ppm2. 28-2. 35 (m, 2H)，2. 44-2. 51 (m, 2H)，2. 56 (d, 2H)，2. 82-2. 87 (m, 1H)，3. 69 (s, 3H)，5. 33-5. 40 (m, 1H)，8. 18-8. 30 (m, 4H)。在室温向反式-4-硝基-苯甲酸3-甲氧基羰基甲基-环丁酯(540mg，1. 84mmol) 在 Me0H(20mL)中的溶液加入 H2O(2. 4mL)、THF(IOmL)和 K2CO3 (255mg，1. 84mmol)。将混合物 在室温搅拌45分钟。将溶剂在减压下除去。将水加至所得残渣，将混合物用二氯甲烷萃取。 将有机层在减压下浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化，得到反式_ (3-羟基-环丁基)-乙酸甲酯(230mg，87%) ；TLC(己烷/AcOEt，1 l)Rf 0. 40，IH NMR(400MHz，氯仿-d·) δ ppm 1. 69-1. 70 (m, 1H)，2. 07-2. 19 (m, 4H)，2. 44-2. 46 (d, 2H)，2. 41-2. 69 (m, 1H)，3. 66 (s,3H)， 4. 39-4. 47 (m, 1H)。9)反式-2-(3_羟基-环丁基)-2_甲基-丙酸甲酯的合成 于0°C 向反式-(3-羟基-环丁基)-乙酸甲酯(168mg，l. 17mmol)在 DMF(1. 5mL) 中的溶液加入妝!1(60%于油中，701^，1. 75mmol)。在0°C搅拌15分钟，于0°C加入苄基溴 (167 μ L，1. 40mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，用H2O淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取， 在减压下浓缩有机层。将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到反式_ (3-苄基氧基-环丁 基)-乙酸甲酯(1 IOmg,40% ) ；ESI-MS m/z 235[M+1]+，保留时间 1. 97min(条件 A)。在氮气下于_78°C向反式-(3-苄基氧基-环丁基)_乙酸甲酯(110mg，0.47mmol) 在THF(ImL)中的溶液加入在THF和己烷中的1. 09MLDA(1. 5ImL, 1. 65mmol)，在_78°C搅拌 30min。向混合物加入碘甲烷(232 μ 1,3. 76mmol)，将混合物在_78°C搅拌30min。将温度 缓慢升至室温达3小时。向混合物中加入H2O,用AcOEt萃取。将有机层经MgSO4干燥，在 减压下浓缩，得到反式-2-(3-苄基氧基-环丁基)-丙酸甲酯(94mg，80%) ；ESI-MSm/z 249 [M+1]+，保留时间 2. 07min (条件 A)。在氮气下于_78°C向反式-2-(3-苄基氧基-环丁基)-丙酸甲酯(94mg，0. 38mmol) 在THF (ImL)中的溶液加入在THF和己烷中的1. 09M LDA (1. 51mL，1. 65mmol)，在_78°C搅拌 30分钟。向混合物加入碘甲烷(232 4 1^，3.76讓01)，在-781搅拌30分钟。将温度缓慢升 至室温达3小时。向混合物中加入H2O,用AcOEt萃取。将有机层经MgSO4干燥，在减压下 浓缩，得到反式-2-(3-苄基氧基-环丁基)-2-甲基-丙酸甲酯(70mg，70%) ；ESI-MSm/z 263 [M+1]+，保留时间 2. 17min (条件 A)。将0.05M MeOH溶液形式的反式-2-(3_苄基氧基-环丁基)-2_甲基-丙酸甲酯 (70mg，0. 26mmol)抽吸通过装有以IObar加热至40°C的IOmol % Pd/C催化剂管的H-CubeTM 流动氢化器。将流速设为lml/min。将溶剂在减压下除去，得到反式_2_(3-羟基-环丁 基)-2-甲基-丙酸甲酯(54mg，定量)；TLC(己烷/AcOEt，1 l)RfO. 45, IH NMR(400MHz，氯 仿-d) δ ppm 1. 12 (s,6H)，1. 92-2. 03 (m, 2H)，2. 18-2. 24 (m, 2H)，2. 63-2. 71 (m, 1H)，3. 65 (s, 3H), 4. 25-4.31(m，lH)。10) 4-羟基-丁酸甲酯的合成 在氮气下于室温向甲醇钠(71. 3mg, 1. 32mmol)在无水MeOH(4mL)中的溶液逐滴 加入二氢_呋喃-2-酮(1. 14g，13. 2mmol)。将混合物在50°C搅拌4小时，通过硅胶短柱 (洗脱剂乙醚)过滤。将滤液在减压下浓缩，得到4-羟基-丁酸甲酯；IH NMR(400MHz，氯 仿-d) δ ppm 1. 85-1. 92 (m, 2H)，2. 45 (t, 2H)，3. 69 (m, 5H)。实施例17 1)顺式-4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]_[5-(1_甲基-IH-吡唑_4_基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2，6- 二乙基-哌啶-1-甲酸1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基酯 的合成 将 4-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(4. 66mmol，510mg)、Boc20(5. 12mmol，l. 12g)、饱和 NaHCO3水溶液(5mL)和1，4_ 二噁烷(5mL)的混合物在室温搅拌1. 5小时。将混合物用 EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。于0°C向所得残渣在CH2Cl2 (IOmL)中 的溶液加入吡啶(2. 35mmol,0. 19mL)和三光气(1. 12mmol，332mg)。将混合物升温至室温， 搅拌1小时。冷却至0°C后，将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将所得混合物用CH2Cl2萃 取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物(0. 403mmol,95mg)、顺式-2，6- 二乙基-哌 啶-4-基)-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺 (0. 202mmol, 109mg)、i-Pr2NEt (1. 61mmol,0. 28mL)的混合物溶于 DMF(0. 5mL)。搅拌 0. 5 小 时后，加入其它粗产物(0. 170mmol,40mg)。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤， 经Na2SO4干燥，浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到顺式-4-{[3，5-二(三氟甲 基)苄基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6_二乙基-哌啶-1-甲 酸 1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基酯(94mg,63% ) ； lH-NMR(400MHz，CDC13) 0. 86 (t, 6H)，1. 45 (s，9H)，1. 45-1. 62 (m, 4H)，1，76-1. 84 (七重峰，2H)，2. 13-2. 21 (m, 2H)，3. 90 (dd, 2H)，3. 95 (s，3H)，4. 13-4. 21 (m, 2H)，4. 23-4. 28 (m, 2H)，4. 76-4. 84 (m, 1H)，4. 87 (s,2H)， 5. 11-5. 14 (m, 1H)，7. 53 (s, 1H)，7. 66 (d, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 75 (s, 1H) ,8. 44(s，2H)。
1)Boc2Of饱和NaHi^O 水溶液,二噁烷
2)三光气，Py,DCM
2)顺式-4-{[3，5-二 (三氟甲基)苄基]-[5_(1_甲基-IH-吡唑_4_基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2，6- 二乙基哌啶-1-甲酸1-甲氧基羰基甲基-氮杂环丁烷-3-基酯 的合成 向顺式-4-{[3，5_ 二 (三氟甲基)苄基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑_4_基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2，6- 二乙基-哌啶-1-甲酸1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基酯 (0. 0578mmol,37mg)和 I-Pr2NEt (0. 116mmol,0. 020mL)在 THF(ImL)中的溶液加入溴乙酸 甲酯(0.0867mmol，0.0082mL)。将反应混合物逐渐升温至0°C。搅拌0.5小时后，将反应 混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色 谱法纯化，得到为无色油状的顺式-4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]-[5-(1_甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2,6- 二乙基哌啶-1-甲酸1-甲氧基羰基甲基-氮杂环 丁烷-3-基酯(22mg,54% ) ；ESI-MS m/z :712 [M+1]+，保留时间 1. 95min (条件 A)。实施例18 ⑶-㈠-3-苯甲酰基氧基吡咯烷的合成 于0°C向N-苄基-3-羟基吡咯烷(0. 50g，2. 84mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶 (0. 46mL, 5. 68mmol)中的混合物加入苯甲酰氯(0. 4mL, 3. 41mmol)，将混合物搅拌1小时， 同时升温至室温。加入饱和NaHCOyK溶液后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经 MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得的N-苄基-3-苯甲酰基氧基吡咯烷不经进一步纯化而用于 下一步骤。于0°C向N-苄基-3-苯甲酰基氧基吡咯烷(114mg，0.41mmOl)在二氯甲烷(ImL) 中的粗混合物加入氯甲酸α _氯乙酯(57 μ L，0. 49mmol)，将混合物搅拌1小时，同时升温至 室温。除去二氯甲烷后，将所得混合物用MeOH稀释。将反应混合物加热至80°C达0.5小 时。冷却至室温后，将溶剂在减压下蒸发，获得(S)-(-)-3-苯甲酰基氧基吡咯烷，其不经进 一步纯化而用于下一反应。
O ^O
苄基溴
口比焚，CH2CI:
78
综上所述，应理解的是，尽管本文已经描述了本发明的具体实施方案以用于例证 的目的，但是在不背离本发明的精神和范围下可以进行多种改变。因此，本发明是仅由所附 的权利要求来限定。
权利要求
式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物其中R1为环烷基、杂环基、芳基、烷基 O C(O) 、烷酰基或烷基，其中每个环烷基、杂环基或芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3 、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基 O C(O) 、烷酰基、氨基甲酰基、烷基 S 、烷基 SO 、烷基 SO2 、氨基、单 或二 取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基 烷基 )氨基、H2N SO2 或杂环基，且其中每个烷酰基、烷基 O C(O) 、烷基、烷氧基或杂环基进一步任选被1至3个选自以下的取代基取代羟基、烷基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3 、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基 O C(O) 、烷酰基、氨基甲酰基、烷基 S 、烷基 SO 、烷基 SO2 、氨基、单 或二 取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基 烷基 )氨基、H2N SO2 或杂环基；R2为烷基、环烷基、环烷基 烷基 或烷氧基，其中每个烷基、环烷基或烷氧基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基或卤素；R3为HOC(O) R9 C(O) 或HOC(O) R9 O C(O) ；R9为 烷基 、 烷基 环烷基 、 杂环基 、 烷基 杂环基 、 杂环基 烷基 、 烷基 芳基 、 环烷基 、 环烷基 烷基 、 芳基 、 芳基 烷基 或 环烷基 烷基 ；或者其中每个R9任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3 、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基 卤代烷基、羧基、羧酰胺、酰基、烷酰基、氨基甲亚胺酰基、烷基 S 、烷基 SO 、烷基 SO2 、氨基、H2N SO2 、杂环基；R4和R5独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基 烷基 、环烷基 烷基 、氧代基或杂芳基 烷基 ，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基 烷基 、环烷基 烷基 或杂芳基 烷基 任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、羧基、巯基、氰基、HSO3 、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、链烯基氧基、烷基 O C(O) 、烷酰基、氨基甲亚胺酰基、烷基 S 、烷基 SO 、烷基 SO2 、氨基、单 或二 取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基 烷基 )氨基、H2N SO2 或杂环基；条件是R4和R5不能同时为氢；R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基。FPA00001178338500011.tif
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其 中在式(I)中Rl为环烷基、杂环基、芳基、烷基-0-C(0)-、烷酰基或烷基，其中每个环烷基、杂环基或芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、 巯基、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲 酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、烷基氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环基；且其中 每个烷酰基、烷基-O-C (0)-、烷基或杂环基进一步任选被1至3个选自以下的取代基取代 羟基、烷基、商素、硝基、羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基 氧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基 或杂环基；R2为烷基或烷氧基；R3 为 HOC(0)-R9-C(0)-或 HOC(0)-R9-0-C(0)-；R4或R5相互独立地为氢、芳基、烷基、芳基-烷基_、环烷基、环烷基-烷基_、杂芳基 或杂芳基_烷基_，其中每个芳基、芳基_烷基_、环烷基、环烷基_烷基_、杂芳基或杂芳 基-烷基-任选被1至3个选自以下的取代基取代烧基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧 基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基 羰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或 芳基-烷基_)氨基；H2N-S02-或烷酰基；R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、二烷基氨基或烷氧基；或 R9为-烷基_、_环烷基_、_芳基_、_芳基-烷基-或-环烷基_烷基_。
3.根据权利要求2的化合物，其中在式(I)中Rl为烷基-0-C(0)-、烷酰基或杂芳基，其中所述杂芳基任选被1至3个选自以下的取 代基取代卤素、二烷基氨基、烷氧基、杂环基，其中所述杂环基进一步任选被1至3个选自 以下的取代基取代羟基或烷酰基； R2为烷基；R4为烷基或芳基_烷基_，任选被1至3个烷基或卤素取代； R5为氢；R6和R7独立地为卤素、烷基或烷氧基，其中所述烷基任选被1至3个卤素取代；且 R9为Cp4烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中在式(I)中Rl为(C1-C7)烷基-O-C(O)-或5-或6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1至3个选 自以下的取代基取代卤素、二烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或5-或6-元杂环基，其中所述杂 环基进一步任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、(C1-C7)烷酰基或羟基； R2 为(C1-C7)烷基； R4为(C1-C7)烷基或卤素； R5为氢；R6和R7独立为卤素、(C1-C7)烷基或(C1-C7)烷氧基，其中所述烷基被1至3个卤素 取代；且
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中在式(I)中Rl为环烷基、杂环基、芳基、烷基-0-C(0)-、烷酰基或烷基，其中每个环烷基、杂环基或 芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、 巯基、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲 酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、烷基氨基、h2n-so2-、烷酰基或杂环基；且其中 每个烷酰基、烷基-O-C (0)-、烷基或杂环基进一步任选被1至3个选自以下的取代基取代 羟基、烷基、商素、硝基、羧基、巯基、氰基、hso3-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基 氧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基 或杂环基； R2为烷基；R3 为 HOC(0)-R9-0-C(0)-；R4或R5相互独立地为氢、芳基、烷基、芳基-烷基_、环烷基、环烷基-烷基_、杂芳基 或杂芳基_烷基_，其中每个芳基、芳基_烷基_、环烷基、环烷基_烷基_、杂芳基或杂芳 基-烷基-任选被1至3个选自以下的取代基取代烧基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧 基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、商代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基 羰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或 芳基-烷基_)氨基；H2N-S02-或烷酰基；R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、二烷基氨基或烷氧基；或 R9为-烷基_、-环烷基_、-杂环基_、-杂环基-烷基_、-烷基-环烷基_、-芳 基-、_芳基-烷基-或-环烷基-烷基_。
6.根据权利要求5的化合物，其中在式(I)中Rl为烷基-0-C(0)-、烷酰基或杂芳基，其中所述杂芳基任选被1至3个选自以下的取 代基取代卤素、二烷基氨基、烷氧基、杂环基，其中所述杂环基进一步任选被1至3个选自 以下的取代基取代烷基、羟基或烷酰基； R2为烷基；R4为烷基或芳基_烷基_，任选被1至3个烷基或卤素取代； R5为氢；R6和R7独立地为卤素、烷基或烷氧基，其中所述烷基任选被1至3个卤素取代；且 R9为(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-C3-6环烷基或(C3-C6)环烷基-烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中在式(I)中Rl为(C1-C7)烷基-O-C (0)-或5-或6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1至3个选 自以下的取代基取代卤素、二烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或5-或6-元杂环基，其中所述杂 环基进一步任选被1至3个选自以下的取代基取代(C1-4)烷基、(C1-C7)烷酰基或羟基； R2 为(C1-C7)烷基；R4为(C1-C7)烷基或5-或6-元芳基烷基，其中芳基任选被1至3个选自以下的取代 基取代烷基或卤素； R5为氢；R6和R7独立为卤素、(C1-C7)烷基或(C1-C7)烷氧基，其中所述烷基被1至3个卤素取代且R9为
8.抑制对象的CETP活性的方法，其包括给所述对象施用治疗有效量的根据权利要求 1至7任一项的式⑴化合物。
9.治疗对象的由CETP介导或响应于CETP抑制的障碍或疾病的方法，其包括给所述 对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合 物 其中Rl为环烷基、杂环基、芳基、烷基-0-C(0)-、烷酰基或烷基，其中每个环烷基、杂环基或 芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、芳基、卤代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、 巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C (0)-、烷酰基、 氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基 和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或杂环基，且其中每个烷酰基、烷基-O-C (0) _、烷基、烷 氧基或杂环基进一步任选被1至3个选自以下的取代基取代羟基、烷基、卤素、硝基、羧基、 巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-O-C (0)-、烷酰基、 氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基 和/或芳基_烷基_)氨基、H2N-SO2-或杂环基；R2为烷基、环烷基、环烷基_烷基_或烷氧基，其中每个烷基、环烷基或烷氧基任选被1 至3个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基或卤素； R3 为 HOC(0)-R9-C(0)-或 HOC(0)-R9-0-C(0)-R9为-烷基-、_烷基-环烷基-、-杂环基-、_烷基-杂环基-、-杂环基-烷基-、_烷 基-芳基-、_环烷基-、_环烷基-烷基-、_芳基-、_芳基-烷基-或-环烷基-烷基 或者其中每个R9任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、羟基、卤素、硝基、羧基、巯 基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷基-商代烷基、羧基、羧 酰胺、酰基、烷酰基、氨基甲亚胺酰基、烷基-S-、烷基-S0-、烷基-S02-、氨基、H2N-SO2-、杂环基；R4和R5独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基_、环烷基-烷 基_、氧代基或杂芳基_烷基_、其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基_烷基_、环烷 基-烷基-或杂芳基_烷基-任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、羟基、卤素、卤 代烷基、硝基、羧基、巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、商代烷氧基、链 烯基氧基、烷基-O-C(O) _、烷酰基、氨基甲亚胺酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、 单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳基和/或芳基_烷基_)氨基、H2N-SO2-或杂环基；条 件是R4和R5不能同时为氢；R6和R7独立地为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、二烷基氨基、烷氧 基、卤代烷氧基。
10.权利要求9的方法，其中所述障碍或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬 化、周围血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三 酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、冠状动脉性心脏病、冠状动脉疾病、冠状血管疾 病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓形成、心脏梗塞例如心肌梗死、中风、周围血管疾病、再灌 注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病性 血管并发症、肥胖症或内毒素血症等。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物和一种或多种 可药用的载体。
12.根据权利要求11的药物组合物，其还包括一种或多种选自以下的治疗活性剂(i) HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，( )血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐，(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，(iv)钙通道阻滞剂或其可药用盐，(ν)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，(vi)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，(vii)双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，(viii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，(ix)肾素抑制剂或其可药用盐，(x)利尿剂或其可药用盐，和(xi)ApoA-I模拟物。
13.用作药物的根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物。
14.根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物在制备用于治疗对象的由CETP介导或 响应于CETP抑制的障碍或疾病的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述障碍或疾病选自高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬 化、周围血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三 酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管障碍、冠状动脉性心脏病、冠状动脉疾病、冠状血管疾 病、心绞痛、缺血、心脏缺血、血栓形成、心脏梗塞例如心肌梗死、中风、周围血管疾病、再灌 注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病性 血管并发症、肥胖症或内毒素血症等。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如本文定义，且其中所述化合物是CETP抑制剂，因此可用于治疗由CETP介导或响应于CETP抑制的障碍或疾病。
文档编号C07D401/14GK101910150SQ200880124015
公开日2010年12月8日 申请日期2008年11月3日 优先权日2007年11月5日
发明者今濑英智, 八十岛华杨, 山田建, 岩切英之, 川波纪雄, 梅村一郎, 秦红波, 茂树宗登 申请人:诺瓦提斯公司