拉米夫定的晶形i及其制备方法

专利名称：拉米夫定的晶形i及其制备方法
技术领域：
本发明涉及稳定的拉米夫定的晶形I。本发明还涉及该稳定的拉米夫定的晶形I 的制备方法。
背景技术：
拉米夫定是取代的1，3_氧硫杂环戊烷，目前该药物可作为抗反转录病毒剂从市 场上购得。拉米夫定是顺-(-)_异构体，其化学名称为(2R，顺)-4_氨基-l-(2-羟基甲 基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(IH)-嘧啶-2-酮，具有如下所示的通式I (A)的结构。 通式I美国专利第5，905，082号提供了通过酶分离(士)_顺_4_氨基(2_羟基甲 基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(IH)-嘧啶-2-酮来制备拉米夫定的方法。但是，依据美 国专利第5，905，082号，这样得到的拉米夫定的对映异构体过量(enantiomeric excess) 仅仅约90%，称为“中间体5”。通过加热到45°C，将中间体5溶解在水中，冷却到30°C。以 不可搅拌的团块形式结晶出来的固体产物被打碎，在10°C搅拌，过滤，用工业用甲醇变性酒 精洗涤两次。经过洗涤的材料干燥，得到的产物称为晶形I。但是，美国专利第5，905，082 号没有揭示含中间体5的水溶液的冷却速率。这样得到的晶形I进一步悬浮在工业用甲醇 变性酒精中，在50°C搅拌1小时，除去少量样品。剩余的混合物在真空下于50°C干燥，得到 的产物称为100%晶形II。美国专利第5，905，082号还提供了通过引晶在工业用甲醇变性 酒精中将晶形I转化为晶形II的方法。J. Pharm. Sci.，(1996) ,85(2) 193-199中描述到，晶形I是通过将拉米夫定溶解 在水中，加入等体积的甲醇，在冰箱中冷却来制备的。但是，J. Pharm. Sci.，(1996),85(2) 193-199并没有揭示任何方法来获得拉米夫定的起始底物，以及结晶条件和用量。J. Chem. Soc.，Perkin Trans.，(1997) ,2 =2653-2659中描述到，晶形I以针状从水、甲醇或含水醇的 溶液中结晶出来，而晶形II以四方双锥状从无水乙醇、正丙醇或乙醇和极性较小的有机溶 剂的混合物中缓慢重结晶制得。但是，J. Chem. Soc.，Perkin Trans. (1997), 2 =2653-2659 并没有揭示任何方法来获得拉米夫定的起始底物，以及结晶条件和用量。但是，这些参考文 献提供了通过XRPD、DSC、扫描电子显微镜和单晶分析来表征晶形I和晶形II的方法。美国专利第6，329，522号提供了一种通过形成水杨酸盐以及从乙酸异丙酯中结 晶拉米夫定来纯化拉米夫定的方法。但是，拉米夫定水杨酸盐的制备和拉米夫定的结晶都 涉及引晶过程，而美国专利第6，329，522号并没有揭示任何获得拉米夫定水杨酸盐和拉米夫定的晶种的方法。WO 03/027106提供了一种使用乙酸乙酯和乙腈作为溶剂以及三乙胺作 为碱从拉米夫定水杨酸盐制备拉米夫定的晶形II的方法。但是，申请WO 03/027106并没 有揭示任何具体的方法来获得作为原料的拉米夫定水杨酸盐。WO 2007/119248提供了一种制备拉米夫定的晶形III的方法。通过加热到45°C 将晶形II溶解在水中，然后冷却到30°c来制备晶形III。但是，将温度从45°C降低到30°C 所经历的时间从15分钟改变到1小时40分钟。这样得到的混合物在10°C再搅拌1小时， 过滤，在真空下于45°C干燥24小时，得到晶形III。该方法还包括任选的用乙醇或工业用 甲醇变性酒精进行洗涤的步骤。还可以通过加热到45°C将晶形I溶解在水中，然后冷却到 10°C来制备晶形III。但是，温度从45°C降低到10°C经历的时间为10分钟。这样得到的混 合物在10°C搅拌1小时，过滤，在真空下于45°C干燥24小时，得到晶形III。还可以通过在 水中于25°C搅拌晶形I或晶形II的悬浮液24-48小时来制备晶形III。混合物在10°C再 搅拌1小时，过滤，在真空下于45°C干燥24小时，得到晶形III。申请WO 2007/119248还提供了制备拉米夫定的晶形I和晶形II的方法。通过 加热到45°C将拉米夫定溶解在水中，然后在0. 5分钟内冷却到30°C来制备晶形I。将以不 可搅拌的团块形式结晶出来的固体产物打碎，在10°C搅拌，过滤，用工业用甲醇变性酒精洗 涤。经过洗涤的材料在真空下于45°C干燥24小时，得到晶形I。还可以类似的方法从水和 变性酒精的混合物制备晶形I。但是，在该方法中，温度从45°C降低到30°C经历的时间为 12分钟，并且涉及用晶形I的晶体引晶的操作。最后一步的洗涤还可以用水和变性酒精的 混合物进行。通过在乙醇中回流拉米夫定并且通过蒸馏部分除去溶剂来制备晶形II。浓溶 液在35分钟内冷却到15°C，在15°C搅拌1小时，过滤，用乙醇洗涤。经过洗涤的产物在真 空下于50°C干燥12小时，得到晶形II。但是，申请WO 2007/119248并没有揭示任何方法 来获得制备晶形I或晶形Π的原料拉米夫定。申请WO 03/027106和美国专利第5，905，082号都描述到，晶形I的晶体不适用于 药物制剂，这种晶形具有较差的流动性。申请WO 03/027106和美国专利第5，905，082号还 描述到，晶形I的晶体是不太稳定的多晶形式。申请W02007/119248描述到，在研磨和配制 操作中晶形I转化为晶形II。申请W02007/119248还提及，由于上述问题，晶形II可用于 配制制剂。尽管已经报导了多种方法可用于制备拉米夫定晶形I，但是也报导了晶形I由于 操作和稳定性方面的原因并不适用于制剂。因此，在进行配制之前，拉米夫定晶形I必须转 化为晶形II。发明概述我们已经开发了一种使用水作为唯一的溶剂来结晶拉米夫定而制备拉米夫定的 晶形I的方法。通过这种方法制备的拉米夫定的晶形I是稳定的，在进行研磨之类的药物 操作时不会转化为晶形II。而且，这样制备的晶形I即使在最高达到约45°c、相对湿度约 25-85%的条件下储存最长达三个月时也能保持稳定。该方法还提供了一种制备基本不含 晶形II的晶形I的途径。本发明的稳定的晶形I适用于制备包含拉米夫定的药物组合物。附图简要说明

图1是稳定的拉米夫定的晶形I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2是拉米夫定的晶形II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
发明详述一方面，提供稳定的拉米夫定的晶形I。该稳定的晶形I不会因为研磨转化为晶形 II或任何其它固体形式。术语“研磨”指磨碎、压碎、磨成粉、粉末化、雾化、用槌磨、碾成细 粉、过筛、筛分、减小尺寸或通过研磨装置的行为或过程。该稳定的晶形I在最高达约45°c 的温度范围和约25% -85%的相对湿度条件下储存最长达3个月时也不会转化为晶形II 或任何其它固体形式。用XRPD图谱表征稳定的拉米夫定的晶形I，基本如图1所示。稳定的拉米夫定 的晶形I的XRPD图谱在以下2 θ值具有特征峰9. 86，11. 38，11. 63，13. 22，15. 18，15. 81， 17. 72，18. 10，18. 24，18. 71，19. 65,20. 40，20. 71，21. 17，21. 64,21. 80,22. 13,22. 38， 22. 88，23. 39，23. 71，24. 64，25. 35，25. 45，26. 07，26. 45，27. 35，27. 44 和 29. 35 士 0. 2。该 图谱在以下 2 θ 值还具有其它特征峰8. 83，10. 13，10. 46，10. 76，12. 32，12. 58，12. 94， 14. 59，15. 98，16. 47，16. 80，16. 97，17. 16，18. 86，19. 22,20. 06,21. 02,21. 41,24. 10， 24. 48,25. 75,26. 83,27. 24,27. 67,28. 28,28. 46,28. 60,28. 98,30. 10,30. 31，30. 57， 30. 68，30. 89，31. 05，31. 30，31. 89和35. 27士0. 2。应注意，上述2 θ值是计算机产生的，并 没有经过修约(round off)。众所周知，可以将它们修约为最接近的(十进)小数。在另一方面，提供基本不含拉米夫定的晶形II的拉米夫定的晶形I。本发明的晶 形I中存在的拉米夫定的晶形II的量等于或小于约2%，优选等于或小于约1%，更优选等 于或小于约0.5%。在另一方面，提供一种制备稳定的拉米夫定的晶形I的方法，该方法包括a)在约38-45 °C将拉米夫定溶解在水中，得到溶液；b)在约10分钟或更短的时间内将步骤a)中得到的溶液冷却到约30°C或更低的 温度，得到混合物；c)在等于或低于约30°C的温度搅拌步骤b)中得到的混合物，从该混合物中分离 固体；和d)用水洗涤步骤C)中得到的固体，得到稳定的拉米夫定的晶形I。用作原料的拉米夫定的化学纯度等于或高于约98%，手性纯度等于或高于约 99%。用作原料的纯拉米夫定可以任何固体形式存在。优选使用纯的拉米夫定的晶形II 作为原料。可通过还原通式II的(2札5幻-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2!1)-基)-1，3-氧 硫杂环戊烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯来制备纯的拉米夫定的晶形 II
5 可依据美国专利第5，905，082号所述的方法制备通式II的化合物。在水或有机溶 剂或它们的混合物存在下还原通式II的化合物，得到拉米夫定。有机溶剂优选自烷醇、醚 和酯。有机溶剂更优选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸异丙酯和乙酸乙酯。还原反应 使用还原剂进行。还原剂优选是硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂或三仲丁 基硼氢化锂。还原剂更优选是硼氢化钠。还原反应优选在磷酸盐或硼酸盐缓冲剂存在下进 行。缓冲剂优选是磷酸氢二钾。进一步用水杨酸处理拉米夫定。在不加入晶种拉米夫定水 杨酸盐的情况下将拉米夫定水杨酸盐从反应混合物中分离。通过在约10-25°c的温度下搅 拌反应混合物来进行拉米夫定水杨酸盐的分离。搅拌优选首先在约25-30°C的温度下进行， 然后在约10-15°C的温度下进行。搅拌可进行约10分钟到约100小时。在有机溶剂或水与 有机溶剂的混合物存在下用碱处理得到的拉米夫定水杨酸盐。较佳地，在用碱处理拉米夫 定水杨酸盐时，用水和有机溶剂的混合物作为溶剂介质。有机溶剂优选自烷醇、醚和酯。有 机溶剂更优选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸异丙酯和乙酸乙酯。碱优选是胺，更优 选是叔胺。用碱处理拉米夫定水杨酸盐在等于或低于55°C、优选约40-50°C的温度下进行。 边搅拌边进行上述过程，以促进拉米夫定作为游离碱释放。在不加入任何晶种的情况下，从 反应混合物中分离拉米夫定。通过在约0-35°C、优选约15-30°C的温度搅拌该反应混合物， 然后过滤、蒸馏和/或浓缩来进行该分离过程。在分离后，任选用有机溶剂洗涤拉米夫定。可通过以下方式将这样得到的拉米夫定进一步纯化在回流温度下将拉米夫定溶 解在Ci_3烷醇中，并用活性炭处理该溶液。通过将溶液在约0-15°C搅拌并且通过过滤分离 固体，在除去活性炭后得到作为固体的拉米夫定。拉米夫定可作为晶体或无定形材料(包 括晶形II)分离。这样得到的拉米夫定的化学纯度等于或高于约98%，手性纯度等于或高 于约99%。在约38_45°C，将纯拉米夫定溶解在水中，得到溶液。用于溶解的水基本不含任何 有机溶剂。在约10分钟或更短的时间内将溶液冷却到约30°C或更低的温度，得到混合物。 优选在约5-10分钟的时间内将溶液冷却到约25-30°C的温度。将这样得到的混合物在约 30°C或更低的温度搅拌，得到固体。搅拌优选在约5-10°C的温度下进行约1小时。过滤混 合物以分离固体，用水洗涤固体，然后干燥，得到稳定的拉米夫定的晶形I。用于洗涤的水 基本不含任何有机溶剂。优选用预冷到约5-10°C的水进行该洗涤操作。干燥在真空下于 约25-45°C、优选约35-40°C的温度下进行。这样得到的稳定的拉米夫定的晶形I基本不含 拉米夫定的晶形II。得到的稳定的晶形I中存在的拉米夫定的晶形II的量等于或小于约
62 %，优选等于或小于约1 %，更优选等于或小于约0.5%。另一方面，提供一种包含稳定的拉米夫定的晶形I的药物组合物，该组合物任选 地含有一种或多种赋形剂。在另一方面，提供一种治疗HIV或HBV感染的方法，该方法包括向需要该治疗的人 给予治疗有效量的稳定的拉米夫定的晶形I。使用Panalytical X’ Pert Pro X射线粉末衍射仪在3-40°的2 θ范围内测量 样品的XRPD，该测试在管电压和电流分别为45千伏和40毫安的情况下进行。使用波长为 1. 54 A的铜辐射和Xceletor检测器。虽然已经就具体的实施方式描述了本发明，但是某些改变和等同对于本领域普通 技术人员而言是显而易见的，它们包括在本发明的范围内。
实施例实施例1 制备纯拉米夫定a)制备拉米夫定水杨酸盐将正磷酸氢二钾(205. 5克)加入去离子水(423毫升)中，在25° -30°C搅拌，得 到溶液。该溶液冷却到17° _22°C，然后在相同温度下加入变性酒精(900毫升)，搅拌5分 钟。在17° -22°C，向混合物中加入(2R，5S) -5- (4-氨基-2-氧代嘧啶_1 (2H)-基)-1，3-氧 硫杂环戊烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(150克)，在18° -20°C搅 拌30分钟。在18° -20°C，在2-3小时内向反应混合物中缓慢加入硼氢化钠溶液。(硼氢 化钠溶液的制备将氢氧化钠(0. 75克)溶解在去离子水(143毫升)中。在20° -35°C向 该溶液中加入硼氢化钠(30克)，在20° _35°C搅拌，得到溶液，冷却到17° _22°C )。将该 反应混合物在18° _22°C搅拌6小时，将该反应混合物在18° _25°C静置。分离有机层，在 18° _25°C向水层中加入变性酒精(150毫升)。将该反应混合物在相同温度下搅拌15分 钟，静置。分离有机层，与之前得到的有机层合并。在18° _25°C，用稀盐酸(20毫升；通过 混合10毫升浓盐酸与10毫升去离子水制得)将合并的有机层的pH调节到6. 0-6. 5，然后 在相同温度下搅拌10分钟。在18° _25°C，用氢氧化钠水溶液(28毫升；通过将2. 1克氢 氧化钠溶解在27毫升去离子水中制得)将反应混合物的pH调节到8. 0-8. 5。将该反应混 合物在约55°C的真空下浓缩，直到残余物体积约为375毫升。在25° _30°C，向该浓缩的 反应混合物中加入去离子水(300毫升)，搅拌10分钟。在25° -30°C，用甲苯(2X150毫 升)洗涤反应混合物，在25° -30°C，用去离子水(150毫升)萃取甲苯层。将水层合并， 在25° -30°C添加水杨酸(57克)。向该反应混合物中加入去离子水(150毫升)，加热到 78° _82°C，得到澄清溶液。将该反应混合物在2小时内冷却到25° -30°C，在相同温度 下搅拌4小时。将反应混合物进一步冷却到10° -15°C，在10° -15°C搅拌2小时。过滤 固体，用去离子水(150毫升)洗涤，通过抽吸干燥。得到的固体用甲醇(90毫升，预冷至 5° -10°C)洗涤，在热空气烘箱中于45° -50°C干燥，得到标题化合物。产量132克b)制备纯拉米夫定在25° _35°C，将拉米夫定水杨酸盐(120克)加入到乙酸乙酯(720毫升)和水 (6毫升)的混合物中。将该反应混合物加热到45° -50°C，然后在45° -50°C，在30分钟
7内添加三乙胺(104. 76克)。将该反应混合物在相同温度搅拌4小时，冷却到25° -30°C。 将该反应混合物在25° -30°C再搅拌30分钟，过滤，通过抽吸干燥。用乙酸乙酯洗涤得到的 固体。向经过洗涤的固体中加入乙酸乙酯(600毫升)，加热到50° _55°C。将该混合物在 50° -55°C搅拌15分钟，冷却到25° _30°C，再搅拌30分钟。在25° _30°C过滤固体，用乙 酸乙酯(60毫升)洗涤，在真空下于45° -50°C干燥，得到拉米夫定。在25° _35°C，将得 到的拉米夫定(60克)加入无水乙醇(1.2升)中。将该反应混合物加热到75° -78°C，搅 拌，得到溶液。在75° _78°C，向该得到的溶液中加入活性炭(6克)，在相同温度下搅拌30 分钟，在相同温度下通过C盐(Celite)床过滤。用无水乙醇(60毫升；预热到75° _76°C ) 洗涤该碳床，将该反应混合物在真空下浓缩，使体积达到约300毫升。将浓缩的反应混合物 加热到74° -76°C，搅拌15分钟，在1小时内10°C，搅拌30分钟。过滤固体，用无水乙醇 (30毫升，预冷却到5° -IO0C )洗涤，在真空下于50° _55°C干燥，得到标题化合物。产量53克HPLC 纯度99.0%手性纯度99. 8%实施例2 制备稳定的拉米夫定的晶形I在38_45°C，将实施例1中制得的纯拉米夫定(100克)溶解在软化水(300毫升) 中。在5-10分钟内将得到的澄清溶液冷却到25-30°C。在15-20分钟内将所得混合物进一 步冷却到5-10°C，在0-10°C搅拌1小时。过滤固体，用预冷到5-8°C的水(50毫升)洗涤， 在真空下于35° -40°C干燥，得到标题化合物，该化合物的XRPD图谱如图1所示。产量80克拉米夫定的晶形II 未检测到(XRPD检测下限0. 5% )将实施例2中得到的稳定的拉米夫定的晶形I置于以下条件
样品号测试材料条件储存后得到的 材料1.实施例2中得到的 晶形I在 40 士 2。C 和 75 士 5% 相对湿度下储存1个月晶形I2.实施例2中得到的 晶形I在 40 士 2。C 和 75 士 5% 相对湿度下储存2个月晶形I3.实施例2中得到的 晶形I在 40 ± 2。C 和 75 士 5% 相对湿度下储存3个月晶形I4.实施例2中得到的 晶形I在 25± 2°C 和 60士5%相 对湿度下储存3个月晶形I5.实施例2中得到的 晶形I在马特研磨器 (multimill)(网目尺寸 2 毫米)中研磨晶形I
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权利要求
一种稳定的拉米夫定的晶形I。
2.如权利要求1所述的稳定的拉米夫定的晶形I，其特征在于，所述晶形不会因为研磨 而转化为晶形II或任何其它固体形式。
3.如权利要求1所述的稳定的拉米夫定的晶形I，其特征在于，所述晶形在最高达约 45°C的温度和约25-85%的相对湿度下储存时不会转化为晶形II或任何其它固体形式。
4.如权利要求1所述的稳定的拉米夫定的晶形I，其特征在于，所述晶形在储存最长达 约3个月或更长的时间时不会转化为晶形II或任何其它固体形式。
5.如权利要求1所述的稳定的拉米夫定的晶形I，其特征在于，该晶形I的XRPD图谱在 以下 2 θ 值具有特征峰9. 9，11. 4，11. 6，13. 2，15. 18，15. 8，17. 7，18. 1，18. 2，18. 7，19. 7， 20. 4,20. 7,21. 2,21. 6,21. 8,22. 1,22. 4,22. 9,23. 4,23. 7,24. 6,25. 4,25. 5,26. 1,26. 5， 27. 4，27. 4 和 29. 4 士 0. 2。
6.基本不含拉米夫定的晶形II的拉米夫定的晶形I。
7.如权利要求6所述的拉米夫定的晶形I，其特征在于，该晶形I中含有的拉米夫定的 晶形II的量等于或小于约2%。
8.如权利要求6所述的拉米夫定的晶形I，其特征在于，该晶形I中含有的拉米夫定的 晶形II的量等于或小于约1%。
9.一种制备稳定的拉米夫定的晶形I的方法，该方法包括a)在约38-45°C将拉米夫定溶解在水中，得到溶液；b)在约10分钟或更短的时间内将步骤a)中得到的溶液冷却到约30°C或更低的温度， 得到混合物；c)在等于或低于约30°C的温度搅拌步骤b)中得到的混合物，从该混合物中分离固体；和d)用水洗涤步骤c)中得到的固体，得到稳定的拉米夫定的晶形I。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤a)-d)中使用的水基本不含任何有机 溶剂。
全文摘要
本发明涉及稳定的拉米夫定的晶形I。本发明还涉及制备稳定的拉米夫定的晶形I的方法。
文档编号C07D411/04GK101918393SQ200880125606
公开日2010年12月15日 申请日期2008年4月30日 优先权日2007年11月29日
发明者S·S·科卡特纳, S·穆克塔, V·P·潘德亚 申请人:兰贝克赛实验室有限公司