专利名称：抗生素四氢-β-咔啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为PPAT抑制剂的组合物以及该组合物的制备方法和应用。
背景技术：
在上个世纪，抗生素得到发展，由此导致死亡率明显下降。但是，不幸的是， 抗生素的广泛使用导致耐受抗生素的细菌出现，例如抗甲氧苯青霉素的葡萄球菌 (Staphyloccocus aureus) (MRS A)，抗万古霄素的肠球菌(enterococci) (VRE)禾口抗青霄素 的肺炎链球菌(Sti^ptococcus pneumonias) (I3RSP)。一些细菌对一定范围内的抗生素都具 有耐药性，例如结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株耐受异烟胼、利福平、乙 胺丁醇、链霉素、乙硫异烟胺、卡那霉素和利福布汀。除了耐药性外，全球旅游业的发展又将 一些相对未知的细菌从隔离区域传播到新的种群。此外，还存在生物武器的细菌威胁。这 些细菌不那么容易用现有的抗生素对付。感染性细菌利用辅酶A (CoA)生物合成途径，特别是在该途径的次末步骤，该步骤 依赖于磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰转移酶(PPAT)，该转移酶将三磷酸腺苷(ATP)的腺苷部分 转化为4’-磷酸泛酰巯基乙胺，形成脱磷酸-CoA(dPCoA)。虽然PPAT存在于哺乳动物细胞 中，但是细菌和哺乳动物PPAT酶在基本序列(约18%识别)和物理性质方面却截然不同。 因此，PPAT对新抗生素表现出所需的选择性靶点。最近的研究已经认识到一些抑制肠球菌PPAT的化合物(Leslie等，“具有新 颖作用模式的抗菌邻氨基苯甲酸(Antibacterial Anthranilates with a Novel Mode of Action) ”;Zhao等，“磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰转移酶的抑制剂(Inhibitors of Phosphopantetheine Adenylyltransferase)，，；发表在2002年加利福尼亚州圣地亚哥的 第42届抗微生物剂和化学疗法的跨领域年会(the 42ndlnterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Diego, CA, 2002) ±)。
化合物不适宜药物开发。而且，在一种情况下，它们的结构是多肽的，而在其它情况中，代表 性的化合物对纯化的PPAT表现出较差的活性。因此，需要一种靶向PPAT的新抗生素，用该抗生素可以治疗依赖于PPAT的细菌引 起的感染。发明概述本发明涉及某些双环PPAT抑制剂。所揭示的化合物对于细菌，包括耐药性细菌具 有抗菌活性。因此，本发明提供了作为PPAT抑制剂的化合物，用揭示的PPAT抑制剂进行治 疗的方法，以及包含所揭示的PPAT抑制剂的药物组合物。一方面，本发明提供一种对受细菌感染的对象进行治疗的方法，包括向需要该治疗的受细菌感染的对象给予有效量的结构式I表示的化合物
权利要求
1. 一种结构式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A任选在任何可取代的环原子处 被 Rl 取代，其中 Rl 各自独立的是卤素、-CN、-NO2, -0Rd, -(CO)Rd, -(CO)ORd, -O(CO) Rd、- (CO) 0 (CO) Rd、- (CS) 0Rd、- (SO) 0Rd、-SO3Rd, -CONRe2, -0 (CO) NRe2, -NRf (CO) NRe2, -NRf (CO) 0Rd、-NRfCORd, -(SO2)NRe2, -NRfSO2Rd, -(CH2) sNRd2 或任选取代的芳基、芳烷基或 C1-C5 烷基；其中Rd和Rf各自独立的是-H、芳基、芳烷基、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基；Re各自独立的是-H、芳基、芳烷基或C1-C5烷基，或者NRe2是非芳族杂环基，s是0-5。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，环A是任选取代的苯基、吡唑基、呋喃基、 吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或咪唑基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是任选取代的苯基、吡啶基、苯并[1， 3] 二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英基、嘧啶基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻 吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、萘基、喹啉基、联苯基、苯并嘧啶基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并 异噻唑基或苯并咪唑基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑 基、萘基、联苯基、苯基_吡啶基、联吡啶基、喹啉基、苯并嘧啶基、苯并吡唑基、环丙基、环丁 基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或C2-C8烯基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R4用结构式R4-i至R4-vii中的一种表其中
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R4用结构式R4-i'至R4-vii'中的一种
8.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R3用结构式R3-i至R3-v中的一种表示
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R3用结构式R3-i'至R3-v'中的一种表示
10.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R4是被结构式RlOi至RlOxix中的一种 取代的苯基
11.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Rll用结构式Rll-i至Rll-xxiii中的 一禾中表示
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3用结构式R3a至Rf中的一种表示
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4用结构式R4a至Rf中的一种表示
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于 R3用结构式R3a至Rf中的一种表示；和R4用结构式R4a至Rf中的一种表示。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是芳基部分；J是N(H)；R3是任选被 卤素或杂芳基取代一次或多次的芳基；L是(CO)或(CH2) ；R4是任选地、独立地被卤素、CO2H 或杂芳基取代一次或多次的苯基；R5是H、烷基、烷氧基、CO2H或CO2烷基；R6是H、烷基或烷氧基。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是苯基部分；J是N(H)；R3是任选 被卤素或四唑取代一次或多次的苯基；L是(CO)或(CH2) ；R4是任选地、独立地被卤素、CO2H 或杂芳基取代一次或多次的苯基；R5是H或CO2H或CO2烷基；R6是H。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是苯基部分；J是N(H)；R3是任选被 四唑取代的苯基；L是CH2 ；R4是任选地、独立地被卤素取代一次或多次的苯基。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I的化合物选自表1中给出的各化 合物。
20.一种治疗对象细菌感染的方法，该方法包括向需要治疗细菌感染的对象给予有效 量的如权利要求1所述的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物选自表1给出 的各化合物。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述对象是人。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述感染是由表达磷酸泛酰巯基乙胺腺 苷酰转移酶的细菌引起的。
24.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述感染由选自以下细菌属的细菌引起: 不动杆菌属、杆菌属、弯曲杆菌属、衣原体、批衣菌属、梭菌属、柠檬酸细菌属、埃希杆菌属、 肠道细菌属、肠球菌属、弗朗西丝氏菌属、嗜血杆菌属、缠绕杆菌属、克雷白氏杆菌属、李斯 特菌属、莫拉菌属、分枝杆菌属、奈瑟氏菌属、变形菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属、沙雷菌 属、志贺菌属、寡养单胞菌属、葡萄球菌属、链锁状球菌属和耶尔森菌属。
25.一种包含如权利要求1所述的化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明揭示了通式I的化合物，包含通式I的化合物的药物组合物，以及治疗细菌感染的方法。所揭示的化合物是PPAT(磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰转移酶)的抑制剂，可用于治疗和预防由细菌，特别是依赖PPAT的细菌引起的疾病，所述细菌的例子是大肠杆菌、幽门螺旋杆菌、金黄色葡萄球菌等。
文档编号C07D487/02GK102007130SQ200880126020
公开日2011年4月6日 申请日期2008年11月26日 优先权日2007年11月30日
发明者R·弗里切特 申请人:生物区科学管理控股有限公司