专利名称：对鞘氨醇-1-磷酸(s1p)具有活性的*二唑衍生物的制作方法
对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性的”恶二唑衍生物本发明涉及具有药理学活性的新的Ρ恶二唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的 药物组合物以及它们在治疗各种疾病中的用途。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是一种由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性类 脂介体，并且发现其在血液中浓度较高。许多类型细胞都生产并分泌S1P，包括如血小板和 肥大细胞等那些造血起源的细胞(Okamoto等，1998 JBiol Chem 273(42) 27104 ；Sanchez 和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用较广，包括对细胞增殖、分化、运动 性、血管化的调节以及对炎症细胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J. 349 385)。目前记载有五种亚型的 SlP 响应受体，SlPl (Edg-I)、SlP2(Edg_5)、SlP3(Edg_3)、 SlP4(Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它们形成了受体的G-蛋白质偶联的内皮分化基因家族的 —胃^> (Chun, ^,2002 Pharmacological Reviews 54 265, Sanchez and Hla2004 J Cellular Biochemistry，92 :913)。该5种受体显示不同的mRNA表达，其中S1P1-3被广 泛表达，S1P4被表达在淋巴组织和造血组织上，S1P5主要表达在脑中并较低程度地表达在 脾脏中。它们通过G蛋白质的不同亚类发出信号，以促成各种生物响应(Kluk和Hla，2002 Biochem et Biophysica Actal582 :72, Sanchez 禾口 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 913)。提出的SlPl受体的作用包括运输淋巴细胞、诱导/抑制细胞因子，和对内皮细胞 的作用(Rosen和Goetzl，2005 Nat Rev Immunol. 5 560)。SlPl受体的激动剂已经被用 于许多自身免疫和移植的动物模型中，包括MS的试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型，以 减少诱导疾病的严重性(Brinkman 等 2003 JBC 277 2 1453 ； 等 2003 J Pharmacol Exp Ther 305 70 ；Webb 等 2004 J Neuroimmunol 1 53 108 ；Rausch 等 2004 J Magn Reson Imaging20 :16)。报导认为这种活性通过SlPl激动剂对淋巴细胞经淋巴系统的循 环的作用而介导。用SlPl激动剂进行治疗产生了第二淋巴样器官如淋巴结内部淋巴细胞 的隔离(sequestration)，包括动物模型中的可逆外周淋巴细胞生成(Chiba等1 998，J Immunology 160 :5037， Forrest 等 2004 J Pharmacol ExpTher 309 :758 ;Sanna 等 2004 JBC 279:13839)。关于激动剂，已公开的数据表明化合物治疗诱导了 SlPl受体从细胞表 面因内化的损失(Graler 和 Goetzl2004FASEB J 18 551 ；Matloubian 等 2004Nature 427 355 Jo等2005 ChemBiol 12 703)，以及这种SlPl受体在免疫细胞上的减少有助于减少T 细胞从淋巴结运动回到血流。SlPl基因缺失导致了胚胎致死现象。检查SlPl受体在淋巴细胞迁移和运输中的 作用的实验已经包括标记的SlPl缺失的T细胞向辐射后的野生型小鼠的过继转移。这些 细胞显示从第二淋巴样器官的流出减少(Matloubian等2004 Nature 427:355)。SlPl还被认为具有内皮细胞连接调节的作用(Allende等人2003102 =3665,Blood Singelton等人2005FASEB J 19:1646)。关于该内皮作用，已经报导了 SlPl激动剂对孤立 的淋巴结有作用，而孤立淋巴结可能对免疫病变有调节作用。SlPl激动剂造成了淋巴窦的 内皮间质“门”的关闭，而所述淋巴窦的内皮间质“门”排空(drain)淋巴结并防止淋巴细 胞流出(Wei wtal 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
免疫抑制化合物FTY720(JP11080026_A)已经显示减少动物和人体内的循环淋 巴细胞，在免疫病变的动物模型中具有疾病调节活性，并且降低了在缓解复发(relapsing remitting)的多发性硬化症中的缓解速率(Brinkman等2002 JBC 277 :21453，Mandala等 2002 Science 296 :346,Fujino等2003 JPharmacology and Experimental Therapeutics 305 =45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4:1019， Webb 等 2004 J Neuroimmunology 153 :108, Morris 等 2005 EurJ Immunol 35 :3570, Chiba 2005 Pharmacology andTherapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 :1079, Kappos等2006New Eng J Medicine 335 :1124)。该化合物是一种前药，其在体内由鞘氨醇 激酶磷酸化得到对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体具有激动剂活性的分子。临床研究表明 用FTY720治疗在治疗的头24小时内导致心动过缓(Kappos等2006 New Eng J Medicine 335 1124)。根据许多基于细胞的实验和动物实验，认为该心动过缓是因为对S1P3受体 的激动作用。这些实验包括使用不同于野生型小鼠的S1P3敲除动物，其在给药FTY720和 使用SlPl选择性化合物后并没有显示出心动过缓。(Hale等2004Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 14:3501， Sanna 等 2004JBC 279:13839， Koyrakh 等 2005American JTransplantation 5 529)。因此，需要相对于S1P3，对SlPl受体具有选择性的激动剂化合物，可能预期会显 示出减小诱导心动过缓的趋势。下列专利申请描述了作为SlPl激动剂的”恶二唑衍生物W003/105771、 W005/058848、W006/047195、W006/100633、W006/115188、W006/131336、W007/024922 和 W007/116866。下列专利申请描述了作为SlP受体激动剂的四氢异喹啉基-P恶二唑衍生物 W006/064757、W006/001463、W004/113330。现已发现一类新结构的化合物，其提供了 SlPl受体的激动剂。因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
式(I)化合物或其药学上可接受的盐A为苯基或5或6 元杂芳环；R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C(1 3)烷氧基、C(1 3)氟代烷基、氰基、C(1 3)氟代烷氧基、C(1 6)烷基和C(3 6)环烷基；R2为氢、卤素或C(1 4)烷基；B选自下列基团之一R3为氢、C(1 3)烷基或(CH2)1 3CO2H；R4为氢或C(1 3)烷基；当R2或R4为烷基时，其可任选插入O。FPA00001207041000011.tif,FPA00001207041000012.tif
2.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 A为苯基；R1为至多两个取代基，所述取代基独立地选自氯、异丙氧基和氰基； R2为氢或甲基； B 为(a)；R3为氢、甲基或(CH2) ^3CO2H ；R4为氢。
3.化合物，其选自5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-1，2，3，4_四 氢异喹啉2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(l，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)-1，2，4_嗝二唑-5-基]苄腈[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-ρ恶二唑-3-基)-3，4-二 氢-2 (IH)-异喹啉基]乙酸3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嘌二唑-3-基)-3，4-二 氢-2 (IH)-异喹啉基]丙酸4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嗝二唑-3-基)-3，4-二 氢-2 (IH)-异喹啉基]丁酸2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢_5_异喹啉基)-1，2，4-噹 二唑-5-基]苄腈[8-(5-{3_ 氯-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口恶二唑-3-基)-3，4_ 二 氢-2H-色烯-4-基]乙酸3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口恶二唑-3-基)-5_甲基-3， 4- 二氢_2 (IH)-异喹啉基]丙酸[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嚅二唑-3-基)-5_甲基-3， 4- 二氢-2 (IH)-异喹啉基]乙酸6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}_1，2，4-口恶二唑-3-基)-5-甲基_1，2， 3,4-四氢异喹啉2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(5-甲基-1，2，3，4-四氢_6_异喹啉基)-1，2，4-喁. 二唑-5-基]苄腈[6- (5- {3-氰基-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嘌二唑-3-基)-5-甲基-3， 4- 二氢-2 (IH)-异喹啉基]乙酸3-[6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-5_甲 基-3，4- 二氢-2 (IH)-异喹啉基]丙酸及其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物在治疗由SlPl受体介导的病症或疾病中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中所述病症或疾病为多发性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病症、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛 皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病 症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
6.根据权利要求4的用途，其中所述病症为红斑狼疮。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗由SlPl受体介导的病症或疾 病的药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述病症或疾病为多发性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病症、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛 皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病 症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
9.根据权利要求7的用途，其中所述病症为红斑狼疮。
10.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物。
11.治疗包括人的哺乳动物中的病症或疾病的方法，所述病症或疾病能够通过SlPl受 体介导，所述方法包括向患者给药治疗安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11的治疗方法，其中所述病症为红斑狼疮。
全文摘要
本发明公开了式(I)的二唑基化合物，其对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性，特别地可用于治疗红斑狼疮。A为苯基或5或6-元杂芳环；B选自下式(a)、(b)、(c)之一。
文档编号C07D217/22GK101945864SQ200880127352
公开日2011年1月12日 申请日期2008年12月19日 优先权日2007年12月21日
发明者托马斯·D·海特曼, 杰格·P·希尔 申请人:葛兰素集团有限公司