专利名称：肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物的制作方法
肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物本发明涉及用于制备某些2 (S)，4(S)，5 (S)，7 (S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨 基-8-芳基-辛酰胺衍生物，或其可药用盐如化合物阿利吉仑(aliskiren)的汇集合成 (convergent synthesis)途径。本发明尤其涉及下述合成途径，所述合成途径会在合成的 相对早期阶段引入C-5氨基最终所需的上述化合物的氮。本发明还涉及在上述化合物的制 造中有用的新颖的中间产物。具体地，适用本发明方法的2 (S)，4 (S)，5 (S)，7 (S)-2，7-二烷 基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物是具有肾素抑制活性并因此具有药物功用的 任何衍生物，例如美国专利No. 5，559，IlUffO 2006/061427或WO 2006/095020中公开的衍 生物。本发明涉及的2 (S)，4 (S)，5 (S) ； 7 (S) -2，7- 二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛
酰胺衍生物，或其可药用盐满足通式(1)。
权利要求
用于制备满足式(1)的化合物或其可药用盐的方法，其中R1选自由F、Cl、Br、I、C1 6卤代烷基、C1 6烷氧基 C1 6烷氧基和C1 6烷氧基 C1 6烷基组成的组；R2选自由F、Cl、Br、I、C1 4烷基或C1 4烷氧基组成的组；R3和R4各自独立地为支化C3 6烷基；且R5选自由以下组成的组C1 12环烷基、C1 12烷基、C1 12羟基烷基、C1 6烷氧基 C1 6烷基、C1 6烷酰氧基 C1 6烷基、C1 12氨烷基、C1 6烷基氨基 C1 6烷基、C1 6二烷基氨基 C1 6烷基、C1 6烷酰氨基 C1 6烷基、HO (O)C C1 12烷基、C1 6烷基 O (O)C C1 6烷基、H2N C(O) C1 12烷基、C1 6烷基 HN C(O) C1 6烷基、(C1 6烷基)2 N C(O) C1 6烷基；通过碳原子键合的饱和、不饱和或部分饱和的C1 12杂环基，并且所述杂环基任选地被C1 6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、N 单 或N，N 二 C1 6烷基化氨基、C1 6烷酰基、C2 6链烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、C1 6烷氧基羰基氨基、C0 6烷基羰基氨基、C1 6烷基羰基氧基、C1 12芳基、N 单 或N，N 二 C1 6烷基化氨基甲酰基、任选地酯化的羧基、氰基、卤素、卤代 C1 6烷氧基、卤代 C1 6烷基、C1 12杂芳基、饱和或不饱和或部分饱和的C1 6杂环基、羟基、硝基取代一次或多次，所述方法包括以下步骤a)任选地在存在合适催化剂和/或添加剂和/或合适碱的情况下，并且根据如式(7)和/或(8)的化合物中Nf的选择，将根据式(2)的第一化合物与满足式(7)的第二含氮化合物或其根据式(8)的内酯化形式反应，所述式(2)中R1、R2和R3具有如上所述的定义，并且Re表示选自以下的反应性片段F；Cl；Br；I；M(X)n，其中X是F、Cl、Br、I、CN、C1 12烷基或C1 6烷氧基并且M是金属，优选地M是Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In且n为0、1、2、3或4；MM’(X)n(Y)n，其中M和M’是金属，优选地M和M’各自独立地为Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In，其中X和Y彼此独立地选自F、Cl、Br、I或CN、C1 12烷基、C1 6烷氧基，且n、n’彼此独立地选自上文针对n描述的数值；或Re是OR9，其中R9是能够使OR9成为离去基团的基团，这类基团是本领域技术人员已知的，例如R9是乙酰基、三氟乙酰基；CF3SO2、CH3SO2、CH3C6H4SO2、C(O)OCH3或C(O)OC4H9；所述式(7)中R4具有上文给出的含义，R6代表H，或任选取代的C1 12烷基、任选取代的C1 12烷基芳基，或任选取代的C1 12芳基；R7代表H或者是O 保护基团；或R6与R7形成任选取代的C1 12(杂)环化合物，从而保护酸和醇两种基团；Nf是包含与氮原子直接键合的碳原子的基团，其中根据式(7)的所述化合物选自由(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)、(7f)、(7g)和(7h)组成的化合物组并且Z是N 保护基团，R11是O 保护基团；R12和R13是不同的或相同的片段，其选自H、任选取代的C1 12烷基、任选取代的C1 12烷基芳基和任选取代的C1 12芳基，或R12和R13以C1 20(杂)环结构接合在一起；Ra+是反 阳离子；St是能够稳定化亚胺的基团，所述式(8)为根据式(8)的所述化合物选自由(8a)、(8b)、(8c)、(8d)、(8e)、(8f)、(8g)和(8h)组成的化合物组，并且其中R4、Z、R11、Ra+、St、R12和R13具有上文给出的定义，所述反应导致形成根据式(9a)的化合物或其内酯化形式(11a)，或其混合物，或所述反应导致形成根据式(12)的化合物或其内酯化形式(13)，或其混合物，其中R1、R2、R3、R4和R7基团具有与上文所述相同的含义，并且其中R8表示H，或在式(7)或(8)的化合物中存在Nf基团时表示Nf基团反应后保留的基团；b)根据如式(7)或(8)的化合物中Nf基团的选择，进行一种或多种反应，使得通过N 原子与化合物(9a)和/或(11a)的C 5立构中心结合的片段对反应步骤c)而言无活性；c)在适合形成酰胺键的条件下，将根据式(9a)和/或(11a)的所述化合物，或其混合物，或根据式(12)或(13)的所述化合物，或其混合物，与通式H2N R5的胺进一步反应，其中R5具有上文给出的含义。FPA00001207389900011.tif,FPA00001207389900021.tif,FPA00001207389900022.tif,FPA00001207389900031.tif,FPA00001207389900032.tif,FPA00001207389900041.tif,FPA00001207389900042.tif,FPA00001207389900051.tif
2.根据权利要求1的方法，所述方法包括纯化根据式(9a)或(Ila)的所述化合物或其 混合物、或根据式(12)或(13)的所述化合物或其混合物的步骤，目的是获得对C-5立构中 心而言期望的非对映异构体纯度。
3.根据权利要求1或2的方法，所述方法包括将根据式(12)或(13)的所述化合物或 其混合物还原以获得根据式(9a)或(Ila)的所述化合物或其混合物的步骤以及随后的保 护步骤，所述保护步骤使得通过N-原子与所述化合物(9a)和/或(Ila)的C_5立构中心 结合的片段对所述反应步骤c)而言无活性；
4.根据权利要求3的方法，所述方法包括对通过N-原子与所述化合物(9a)和/或 (Ila)的C-5立构中心结合的片段去保护的步骤，或在用根据式(12)或(13)的所述化合物 或其混合物进行所述反应步骤c)时对所述硝基片段的还原步骤。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，所述方法包括以获得式(1)化合物中期望的非 对映异构体纯度的方式，或通过分离其任何合适的盐，来分离根据式(1)的所述组合物。
6.根据权利要求1到5中任一项的方法，其中式(2)构件与式(7)和/或式(8)构件 的所述反应导致形成满足式(9)或(11)的化合物或其混合物，其中礼、R2, R3、R4、R6、R7和R8基团具有与权利要求1所述相同的含义。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述R1是3-甲氧基-丙氧基，R2是甲氧 基，且R3和R4是2-丙基。
8.根据式(7)的化合物，其选自由满足以下各式的化合物组成的组
9.根据式(8)的化合物，其选自由满足下式的化合物组成的组
10.根据权利要求8和9中任一项的化合物，其中R4是2-丙基。
11.用于制备根据权利要求8到10中任一项所述的化合物的方法，所述方法至少包括 以下步骤在适当的条件下将满足式(10)的醛与氰化物反应，
12.根据权利要求11的方法，其中在存在手性催化剂，优选地存在酶如羟腈裂合酶的 情况下进行所述反应。
13.用于制备满足式(9a)或(Ila)的化合物或其混合物的方法，
14.根据权利要求1的方法，其中式(2)构件与式(7)和/或(8)的化合物的所述反应 导致形成满足式(9)和/或(11)的化合物或其混合物，
15.根据式(6a)和(6b)的化合物，
16.根据式(16)的化合物
全文摘要
本发明描述了用于制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法，和其中有用的中间产物。本发明引入了含氮中间产物如式(8)的内酯，其中R4是支化C3-6烷基。在内酯或相关产物的制备中，可以从满足式(10)的手性醛开始控制期望的立体化学构型。
文档编号C07C237/22GK101952242SQ200880127406
公开日2011年1月19日 申请日期2008年12月19日 优先权日2007年12月24日
发明者乔纳斯·盖尔杜斯·弗里斯·德, 叶罗恩·安东尼厄斯·弗拉其苏斯·博格斯, 奎里纳斯·伯纳杜斯·波洛克斯特曼, 安娜·玛丽亚·科妮莉亚·法兰斯卡·卡斯泰利珍斯, 安德里亚斯·翰德里克斯·玛丽亚·弗里斯德, 本·蓝格·德 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司