包含半乳甘露聚糖的组合物及其制备方法

专利名称：包含半乳甘露聚糖的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有改善身体组成、提高瘦肌肉质量、燃烧脂肪、提高体力和 改善糖代谢的独特特性的新的植物性衍生化合物。本发明还涉及这种化合物在诊断患有糖尿病的受治疗者(受试者)和其表现出前 糖尿病病症的受治疗者中的应用。本发明还涉及这种化合物用于降低身体脂肪、增加瘦 肌肉质量和改善身体组成的应用。在身体组成方面的这种改善也改善了糖代谢。本发明 也涉及这种化合物在糖代谢受损的受治疗者体内的应用。本发明也涉及这种化合物增加 肌肉质量和增强受治疗者体力的应用。本发明还涉及制备这种用于改善身体组成、提高瘦肌肉质量、燃烧脂肪、提高 体力和改善糖代谢的化合物的方法。
背景技术：
糖尿病是一种内分泌紊乱症，在2000年影响一亿七千一百万人，而到2030年将 会影响三亿六千六百万人。该疾病的特征在于血糖水平的有缺陷调控。这些水平通过激 素，胰岛素，进行调节，这种激素是通过胰腺中胰岛的β细胞分泌。由胰腺的胰岛素发 生的缺陷分泌或对分泌的胰岛素产生抗性(胰岛素抗性)是II型糖尿病的主要病因。缺 陷胰岛素生产是由于现有遗传因子与环境和生活方式选择的综合相互作用所致。在当前 的世界性社会中，生活方式选择，如肥胖症、不活动(inactivity)、以及经加工的、冷冻 或“备食用”的“富能量而贫营养”食物的胡乱消费、加之流行的肥胖症，在糖尿病发 病的上升态势中扮演了重要角色。在健康的身体中，葡萄糖通过胰岛素经由血糖水平和胰腺激素之间的紧密监控 反馈途径而有效地进行调控。在糖尿病的身体中，血糖水平由于缺陷胰腺β细胞不能分 泌所需量的胰岛素而呈现上升。用作代谢过程和其它细胞功能的能量的主要来源的葡萄 糖的失调，导致各种代谢障碍，这就是由于糖尿病发作所致的长期慢性病症。在II型糖 尿病发作之后，许多慢性综合症会发展，这将影响多个器官而成为与该疾病相关的发病 率和死亡率的主要原因。因此，早期诊断和直接干涉血糖水平在糖尿病治疗中是非常重 要的。糖尿病影响身体吸收和利用血糖中糖的途径。伴随相同量的营养摄取，其身体 并不具有足量的葡萄糖而产生生长和能量。另外，还存在更高水平的分解代谢活性，当 与具有正常血糖水平的个体比较时，糖尿病患者体内出现肌肉蛋白损失和负氮平衡。因此，干涉血糖水平应该结合身体组成改善才能有效控制这种疾病。除了糖尿病人群的增加之外，直接关注的另一领域是“前糖尿病”病症蔓延的 惊人速度。在前糖尿病病症中，体细胞逐渐地渐显对胰岛素抗性的增加。这种对胰岛素 抗性刺激因子导致出现高于正常血糖水平的状况。医学上，这种血糖水平升高的状态也 称之为糖耐量受损或空腹血糖受损(IGT/IFG)，这取决于用于检测它的属于哪种测试。 它们表现出这些病症之一。
由于血糖水平升高的这种状态，前糖尿病个体将逐渐趋向于糖尿病状态。另 外，他们随时可能经历与糖尿病病症相关的有害慢性健康效应。在血液中葡萄糖循环代 替了细胞的能量利用而因此血糖水平升高。例如，患有前糖尿病的人群与具有正常血糖 的人群相比时具有1.5倍的心血管疾病的患病风险。年龄在40 74岁的成年美国人中有超过四千一百万人患有前糖尿病。前糖尿 病是II型糖尿病的前体。肥胖症(体重指数，BMI > 30)、不健康饮食和久坐的生活模 式能够导致前糖尿病。肥胖症是导致胰岛素抗性(这由此是可逆的前糖尿病发展中的关 键因素)的根源。前糖尿病是在人体血糖水平受损但是这种受损因为它们并未表现出这种疾病的 任何临床症状而并未定性诊断为糖尿病时出现的状态。通常前糖尿病病症是由于身体组 成改变所致。身体组成方面受损或虚弱通常表现为脂肪增加，尤其是中心性肥胖症(腹型肥 胖)。这种累积的脂肪细胞起到了激素储库的作用而开始分泌抑制胰岛素敏感性的细胞因 子。这就是称之为胰岛素抗性的病症的开始，其特征为高循环水平的血糖和胰岛素。血 液中胰岛素和葡萄糖水平的这种升高导致葡萄糖转化成脂肪储存而引起脂肪质量的进一 步增加。这就是恶性循环的开始，其中脂肪质量保持增加而导致瘦肌肉质量的下降。肌 肉质量需要用于促进葡萄糖摄取。因此瘦肌肉质量的下降导致葡萄糖摄取的下降，这进 一步加剧已经升高的葡萄糖水平。升高的循环血糖水平是对胰腺β细胞毒性(“糖毒性”)的主要原因。实际上， β细胞功能失调在前糖尿病阶段就已经开始。另外，到根据世界卫生组织或美国糖尿病 协会提出的标准诊断为糖尿病时，先前已经存在的血糖水平升高已经导致了大约40% 50%的β细胞功能障碍。脂肪质量增加和血糖水平升高的综合能够总结为一系列的级联步骤，其是一个 循环过程而以导致脂肪增加和瘦肌肉(骨骼的)质量降低的受损身体组成开始，其继续发 展而导致葡萄糖代谢降低(前糖尿病)和随后II型糖尿病发作。虚弱(受损的)身体组成 |
脂肪增加而肌肉(骨骼的)质量降低 |
肌肉(骨骼的)细胞糖摄取降低 |
增加的脂肪起到激素储库作用而分泌细胞因子
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细胞因子和胰岛素之间的“串扰”导致胰岛素效率降低
或产生胰岛素抗性|
血液中循环葡萄糖水平升高一胰岛素水平升高
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血糖升高一β细胞中的糖毒性一β细胞功能障碍开始
胰岛素水平升高——胰岛素抗性 |
高血糖+受损身体组成=前糖尿病病症 糖尿病发作因此，能够得出结论，降低身体脂肪是防止/延迟前糖尿病发展成为糖尿病病 症的一个势在必行的步骤。另外，降低血糖水平的一个特性是前糖尿病治疗的一个优
点ο另外，研究还表明在IGT (糖耐量受损)和IFG (空腹血糖受损)方面的身体脂肪 分布的作用。伴随有血糖水平升高的女性表现特征可能为皮下和总体脂肪质量比具有正 常血糖水平的女性累积得更高。因此，肥胖程度、形态和时间分布都已经发现与前糖尿 病病症有关。由于还没有解决胰岛素抗性或前糖尿病的所有症状的单一解决方案，而人 们必须依赖于逆转这些病症的多方位的方案。当前，前糖尿病人群是没有采取措施的人群，而不仅需要血糖控制而且需要改 善身体组成以防止病症发展并预防其它与高体脂肪含量相关的慢性病症。除了前糖尿 病之外，还有许多其它与体脂肪水平升高(肥胖症)有关的病症(体脂肪升高的相关病 症)胰岛素抗性、成年人发作II型糖尿病、心脏病和中风、骨关节炎、代谢综合症、多 囊卵巢疾病等。由于糖尿病管理(控制)需要血糖管理(控制)以及身体组成改善的综合疗法。 另外，前糖尿病人群随着生活方式选择的改变和当代兴起的久坐模式而增加。考虑到这些因素，对于回应所有这些病症的治疗有效性的解决方案仍存在未满 足的需要。
萌声巴(Trigonellafoenumgraecum)葫芦巴(Trigonellafoenumgraecum)是一种古老的药用植物，属于豆科植物属。
这种植物广泛生长于地中海地区、印度、非洲北部、欧洲和中国。葫芦巴既作为草药使 用也作为香料使用。葫芦巴种子在印度非常常见地作为主粮谷物的一部分而使用。葫芦 巴叶在印度作为绿色叶类蔬菜广泛消费而成为钙、铁、β胡罗卜素和其它维生素的丰富 来源。葫芦巴在印度药(Ayurvedicmedicine)和中药中具有很长的治疗用途的历史。据报 道，葫芦巴表现出如控制血糖、降脂效应、消炎和控制感染的医药性能。这种植物还被 认为能延迟胃排空、减缓碳水化合物吸收并抑制葡萄糖吸收。葫芦巴种子的化学组成是水分_9%、灰分_3%、脂质_8%、蛋白质_26%、而 淀粉_6%。另外，葫芦巴种子还具有48%的总纤维含量、20%的树胶含量和28%的中性 洗涤剂纤维含量。葫芦巴的治疗应用，S卩，降血糖、延缓葡萄糖和碳水化合物的吸收、胃排空延 缓和脂质和胆固醇降低效应，都归因于葫芦巴种子中存在的树胶。树胶本质上所具有的 性质能够降低消化和排泄过程期间的分子吸收。它们也通过延迟胃排空而起到抑制食欲 的作用。典型地，树胶是亲水性的或疏水性的高分子量分子，具有胶体性质，在合适的 溶剂或溶胀剂中产生凝胶或高粘性的悬浮液或溶液。树胶能够吸收合适的溶剂而发生溶 胀的能力是树胶在消化过程中产生生理效应的主要原因。种子是树胶的古老之源。大多数种子含有淀粉作为其主要的食物储备而用于植 物的初始生长。许多种子含有多糖食物储备而不是淀粉，而这些种子的一些经过收获以 制成食用树胶。这些食用聚合物或树胶更常见地称之为膳食纤维。树胶或膳食纤维作为直链化合物出现，由称为糖基单元的糖单元构成。这些直 链可以具有几百个糖基单元。一些膳食多糖(纤维)作为支链多糖出现，称为多聚糖。 直链和支链纤维的分子量跨越2,OOODa 100,OOODa的宽范围。直链和支链多糖之间的 重要差异是其对溶液粘度的贡献度。直链纤维倾向于比支链纤维赋予溶液更大的粘度。 直链纤维的粘度增加特性是由于直链分子的轻度水解断裂作用所致。葫芦巴种子中贡献树胶的主要成分是半乳糖和甘露糖。这些糖以特定比例连接 而形成直链多糖纤维。这些多糖糖类构成了胚乳储备。从葫芦巴获得的树胶或纤维已知 是非常适合用于粘度构建和作为粘合剂。另外，葫芦巴半乳甘露聚糖由于甘露糖半乳糖 比率为1 1的事实而有别于其它的半乳甘露聚糖。而且其在冷水中比其已存在的配对物 的溶解性更好。也有文献表明葫芦巴衍生的半乳甘露聚糖树胶或膳食纤维的分子量大约 为30,000道尔顿。通过萃取这些半乳甘露聚糖而获得的收率已经被限制于15% 20%。因此，纤维的生理学功能主要是由于其能够在特定溶剂中溶胀而增加给定溶液 的粘度的能力。这两个性质有助于延迟胃排空和降低纤维存在下分子吸收的水平。膳食纤维由大量的各种多糖构成，这些多糖在上消化道中并不发生代谢。因 此，当膳食纤维经过胃而进入小肠而后大肠时，纤维的溶胀和流变学相关性质有利于其 生理功能。由于其固有的成块倾向，随着它们通过胃肠道而向内容物中增加显著量的大 块。因此，它们降低了小肠和大肠与传输通过它们的分子相接触而由此降低了如糖类的分子的吸收。另外，它们还包围在小肠中分泌的胆汁而阻止其再吸收，由此降低其为胆 固醇起始点的胆汁的利用度。还有，它们增加介质粘度的性质延迟了胃排空而因此产生食欲抑制作用。因此，推断这些高分子量多糖对GIT健康具有外部影响。外部影响是指定位特 异性作用。这种作用不是系统性的，因为其并不吸收到血液流中。这些多糖由于高分子 量而不可能被吸收。因此，对这些高分子量分子的作用仅限于其存在的位置。现有技术美国专利申请US20080027024提到葡甘露聚糖、黄原胶和藻酸盐组合物以产生 粘度而以便递送适用于在哺乳动物中促进饱足、促进减重、降低血糖水平、或降低血液 胆固醇水平的膳食纤维。该专利提及不同树胶的组合物以便实现促进该文献中要求保护 的功能所需的粘度。美国专利申请US20070098提及的一种组合物，其由葡甘露聚糖和至少一种半乳 甘露聚糖构成。在该专利中，所提及的葡甘露聚糖衍生于魔芋植物的根或球茎。而且这 些多糖由比率为5 8的葡萄糖和甘露糖构成。在衍生于魔芋植物的葡甘露聚糖中的主要 特点是这种葡甘露聚糖的分子量是任何已知纤维中最高的而其范围为200,000 2,000,000 道尔顿。因为这是高分子量的纤维，其将不会吸收到血液流中，因此将仅仅对受治疗者 的身体产生外部作用。美国专利号US5847109，提及一种组合物，含有葫芦巴衍生的半乳甘露聚糖， 具有至少50个重复单元。这种要求保护的化合物的分子量会有18,000道尔顿。这是一 种高分子量化合物。因为这是一种高分子量化合物，因而其将不会被吸收到血液流中。 在该专利中要求保护的效应涉及餐后血糖的降低、胆固醇降低和增强的胰岛素响应，它 们与任何膳食纤维的外部作用相关。这种作用是定位特异性的并由小肠和大肠产生。因 为这些分子分子量大且是树胶，因而它们进入小肠、吸收水分、发生溶胀而占据大肠内 腔的大部分，由此阻止糖吸收和产生胆固醇的胆汁再吸收。这种组合物的这种外部作用 是由其生理功能带来的。这种组合物由于其高分子量而不能被吸收进入血液流中，因此 将不会产生系统作用。美国专利号US7141254，涉及一种用于治疗糖尿病的组合物，其包括葫芦巴 碱、氨基酸和半乳甘露聚糖。还有，该专利中涉及的半乳甘露聚糖以10% 60%的范围 存在。另外，独立于葫芦巴碱和氨基酸的半乳甘露聚糖的疗效还没有数据。

发明内容
本发明的目的本发明的主要目的是开发一种纯化的植物性新化合物。本发明的另一目的是改 善与糖尿病和前糖尿病病症相关的因素。本发明的又一目的是使用这种纯化的化合物用于降低身体脂肪而由此增加肌肉 质量并改善身体组成。本发明还有的另一目的是利用这种纯化的化合物以维持诊断患有糖尿病和前糖 尿病病症的受治疗者体内健康的血糖水平。另一目的是延缓或阻止前糖尿病病症向II型糖尿病发展。本发明还有的另一目的是利用这种纯化的化合物以通过类胰岛素机理增强细胞 对葡萄糖的吸收。本发明还有的另一目的是利用这种纯化的植物性新化合物以降低身体脂肪由此 改善身体组成并增加肌肉质量。本发明还有的另一目的是开发一种制备这种用于改善与糖尿病、前糖尿病病症 相关的因素以降低身体脂肪由此改善身体组成并增加肌肉质量的纯化的植物性新化合物 的工艺方法。本发明的简述因此，本发明提供一种结构式I的化合物；
权利要求
1. 一种结构式I的化合物
2.根据权利要求1所要求保护的化合物，其中所述化合物是具有200 1000道尔顿 的分子量范围，优选约705道尔顿的低分子量半乳甘露聚糖。
3.根据权利要求1所要求保护的化合物，其中所述化合物具有的分子式为C24H48O2315
4.根据权利要求1所要求保护的化合物，其中所述化合物获自植物葫芦巴(Trigonella foenum graecum)。
5.根据权利要求1所要求保护的化合物，其中所述化合物用于改善身体组成、体力和 与前糖尿病和糖尿病病症相关的因素。
6.根据权利要求1所要求保护的化合物，其中所述化合物按照

图1中的HPLC谱图提{共。
7.根据权利要求1所要求保护的化合物，其中所述化合物按照图2中的LC-MS谱图提供。
8.一种组合物，包含结构式I的化合物
9.根据权利要求8所要求保护的组合物，其中所述添加剂选自包含以下物质的组成粒剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、涂层剂、增塑剂、防腐 剂、悬浮剂、乳化剂和滚圆造粒剂。
10.根据权利要求8所要求保护的组合物，其中所述组合物被配制成选自包含以下剂 量形式的组中的各种剂量形式片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或 颗粒、硬或软凝胶胶囊中的乳液、糖浆和酏剂。
11.根据权利要求8所要求保护的组合物，其中所述化合物获自葫芦巴的植物部分。
12.根据权利要求11所要求保护的组合物，其中所述植物部分选自包含以下植物部分 的组根、苗、叶、种子、整株植物，而优选种子。
13.根据权利要求8所要求保护的组合物，其中所述组合物是无毒的且无副作用的。
14.根据权利要求8所要求保护的组合物，其中所述前糖尿病和糖尿病病症包括身体 组成差、肌肉质量少、脂肪燃烧降低、体力降低、糖代谢受损、对胰岛素抗性增加、血 糖升高、心血管疾病、肥胖症和II型糖尿病病症。
15.一种用于由植物葫芦巴制备结构式I的化合物的方法，
16.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述萃取进行3 12h，优选约IOh的 一段时间。
17.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述萃取在30 40°C的温度范围，优 选约35 °C的温度下进行。
18.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述脂肪烃溶剂选自包含以下溶剂的 组己烷、庚烷、辛烷和环己烷，优选己烷。
19.根据权利要求15所要求保护的方法，其中用于所述萃取的水-醇是以1 9 9 1，优选约1 7的比率范围。
20.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述萃取液在45 55°C的温度范围， 优选50°C的温度下真空浓缩。
21.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述团块溶解于去离子水中。
22.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述离子交换树脂是阳离子交换凝胶型 树脂。
23.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述式I的化合物的收率为约 32g/1000g葫芦巴种子。
24.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述式I的化合物的纯度为90% 97% 的范围，优选约95%。
25.根据权利要求15所要求保护的方法，其中所述萃取液在50 75°C的温度范围， 优选约50°C的温度下真空浓缩。
26.一种在需要其的受治疗者体内治疗前糖尿病和糖尿病病症的方法，所述方法包括 向所述受治疗者可选地连同药用添加剂一起给予药用有效量的结构式I化合物的步骤
27.根据权利要求26所要求保护的治疗方法，其中所述前糖尿病和糖尿病病症包括身 体组成差、肌肉质量少、脂肪燃烧降低、体力降低、糖代谢受损、对胰岛素抗性增加、 血糖升高、心血管疾病、肥胖症和II型糖尿病病症。
28.根据权利要求26所要求保护的治疗方法，其中所述添加剂选自包含以下物质的 组成粒剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、涂层剂、增塑剂、 防腐剂、悬浮剂、乳化剂和滚圆造粒剂。
29.根据权利要求26所要求保护的治疗方法，其中所述组合物被配制成选自包括以下 剂量形式的组中的各种剂量形式片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉剂 或颗粒、硬或软凝胶胶囊中的乳液、糖浆和酏剂。
30.根据权利要求26所要求保护的治疗方法，其中所述受治疗者是哺乳动物或人类。
31.根据权利要求26所要求保护的治疗方法，其中所述化合物改善前糖尿病和糖尿病 病症如类胰岛素活性、降低血糖水平、防止身体消瘦、改善身体组成、降低身体脂肪和 提高瘦肌肉质量。
32.根据权利要求26所要求保护的治疗方法，其中所述化合物获自葫芦巴的植物部分。
33.根据权利要求32所要求保护的治疗方法，其中所述化合物获自的植物部分选自包结构式I。含根、苗、叶、种子、整株植物的组中，优选种子。
全文摘要
本发明涉及一种新的植物性半乳甘露聚糖，获自植物葫芦巴(Trigonellafoenum graecum)，如结构式I所示，可选地连同赋形剂一起，用于改善身体组成和与前糖尿病和糖尿病病症相关的因素，以及涉及生产这种植物性半乳甘露聚糖的方法。本发明还涉及这种新的植物性半乳甘露聚糖用于改善身体组成，降低身体脂肪，增加肌肉质量，增强体力和改善受损的糖代谢的用途。本发明也涉及这种新的植物性半乳甘露聚糖用于改善与前糖尿病和糖尿病病症相关的因素的用途。
文档编号C07H3/06GK102015746SQ200880129066
公开日2011年4月13日 申请日期2008年5月8日 优先权日2008年5月8日
发明者苏尼尔·布哈斯卡拉恩, 莫汉·维什瓦拉曼 申请人:梧桐生物技术私人有限公司