专利名称：一种泮托拉唑及其盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种泮托拉唑或其盐的合成方法，特别是涉及一种泮托拉唑钠 的合成方法。属于药物化学技术领域。
背景技术：
泮托拉唑钠，其化学名称为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基-lH-苯并咪唑钠盐一水合物，结构式为
泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+-ATP酶系统的两个位 点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤，该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激 状态下的胃酸分泌均受抑制。适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变， 复合性胃溃疡等急性上消化道出血。
中国专利CN1369491公开了 S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方 法；中国CN1822835公开了 S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基二 镁五水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系 列碱性盐化合物的制备方法；中国专利CN1312150公开了 S-泮托拉唑镁二水 合物和S-泮托拉唑钠水合物的合成方法；国际专利WO2005070426、 WO2005074929、 US20060216346等公开了 S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方 法。在上述公开的专利中泮托拉唑盐的制备方法均采用泮托拉唑在不同条件下 和碱性盐进行反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以高收率获得高纯度的泮托拉唑或其盐的方法，特别是泮托拉唑钠的合成方法。本发明技术方案如下
本发明提供一种泮托拉唑或其盐的合成方法，其包括如下步骤
(1) 2-卣代甲基-3,4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯 并咪唑对接生成5-(二氟甲氧基)-2-U(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基WH-苯 并咪唑；
(2) 5-(二氟甲氧基)-2-([(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基卜lH-苯并咪唑 氧化生成泮托拉唑；
其特征在于步骤(1)采用碘化钠为催化剂。
作为优选，上述所述合成方法，其特征在于步骤(1)采用乙醇、甲醇、 丙酮、水中一种或两种以上作为反应溶剂，特别是优选采用乙醇和水作为反应 溶剂。
作为优选，上述所述合成方法，其特征在于步骤(2)采用间氯过氧苯甲 酸为氧化剂。
作为优选，上述所述合成方法，其特征在于步骤(2)中反应温度控制在 0-10。C、优选0-5。C、更优选0-2。C。
作为优选，上述所述合成方法，其特征在于还包括步骤(3):将泮托拉唑 成盐得到泮托拉唑盐。
作为本发明一具体优选方案，本发明提供一种泮托拉唑或其盐的合成方
法，其特征在于包括2-卤代甲基-3,4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑以乙醇和水为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到5-(二氟甲 氧基)-2-U(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲萄硫基卜lH-苯并咪唑的步骤。
进一步地，所述的合成方法还包括5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡 啶基)甲基]硫基HH-苯并咪唑以间氯过氧苯甲酸为氧化剂经氧化生成泮托拉 唑的步骤。
本发明上述所述的2-卤代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其盐，其中，所述的卤 代可以是氟、氯、溴或碘取代；其中，所述的盐，可以是无机酸盐，也可以是 有机酸盐，例如可以是盐酸盐、硫酸盐等。作为优选，本发明优选为2-氯甲基 -3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。
本发明上述所述的合成方法，其中，2-卣代甲基-3,4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑的用量没有特别限制，根据需要按合适摩尔比进行，例如可以为2-卤代甲基-3,4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑的摩尔比为1: 1-1.5，优选摩尔比为l: 1一1.3。
本发明上述所述的合成方法，其中，催化剂可以按本领域常规的催化剂用量。例如可以为2-卣代甲基-3,4-二甲氧基吡啶或其盐和碘化钠的摩尔比为1:0.01-0.1，优选摩尔比为0.02-0.05，更优选摩尔比为l: 0.03-0.04。
本发明上述所述的合成方法，其中，优选5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基HH-苯并咪唑和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1: 1-1.5，优选摩尔比为l: 1-1.3，更优选摩尔比h 1-1.2。
本发明上述方法，还可以根据需要，进一步包括将泮托拉唑制成盐的步骤，例如钠盐、钾盐等。作为本发明优选方案，上述所述方法，还进一步包括将泮托拉唑制成钠盐的步骤。例如，本发明提供一种泮托拉唑钠的合成方法，其特
征在于包括如下步骤
(1) 2-卤代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑以乙醇和水为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-111-苯并咪唑；
(2) 5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-111-苯并咪唑以间氯过氧苯甲酸为氧化剂经氧化生成泮托拉唑；
(3) 泮托拉唑和氢氧化钠反应得泮托拉唑钠。
其中，作为本发明一优选方案，上述所述泮托拉唑钠的合成方法，其特征在于包括如下步骤
(1) 将2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐溶于乙醇，加入碘化钠，然后加入5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑的乙醇溶液和氢氧化钠水溶液，搅拌反应，减压蒸馏，加7jC，继续搅拌，析出固体,过滤，用水洗涤，干燥，得到5-(二氟甲氧基)-2-U(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基)-lH-苯并咪唑；
(2) 将5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶萄甲基]硫基}-111-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中，冷却，滴加间氯过氧苯甲酸和乙酸乙酯的混合液，反应，洗涤，有机相用固体干燥剂干燥，过滤，减压蒸馏，然后加入二异丙醚精制，过滤，干燥，得到类白色固体泮托拉唑；(3)将泮托拉唑、固体氢氧化钠和水加入到乙酸乙酯中，室温搅拌至澄
清，过滤，滤液冷却至1(TC，析出固体，过滤，干燥，得泮托拉唑钠。
其中，上述所述的合成方法，其中所述步骤(2)，控制反应在低温下进行，
例如反应温度控制在O-l(TC、优选0-5'C、更优选0-2'C;反应后产物用饱和碳
酸钠溶液洗涤，再用水洗涤。
其中，上述所述的合成方法，其中所述步骤(2)，固体干燥剂选自无水硫
酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸钠。
作为优选，上述所述的合成方法，其中步骤(1)中2-氯甲基-3,4-二甲
氧基吡啶盐酸盐5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑氢氧化钠碘化钠的摩尔比为1: (1-1.5): (1.5-3): (O.Ol墨O.l)、优选1: (1-1.3): (1.5-2):(0.02-0.05)，更优选l: 1: 2: 0.033;
步骤(2)中5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-111-苯并咪唑间氯过氧苯甲酸的摩尔比为为1: 1-1.5、优选l: 1-1.3、更优选1:1.15;
步骤(3)中泮托拉唑氢氧化钠的摩尔比为l: 1-1.5，优选为l: 1.1。
本发明方法首次通过中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑先合成5-(二氟甲氧基)-2-([(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基卜lH-苯并咪唑中间体，再经氧化得到泮托拉唑，然后和钠盐碱性溶液反应生成泮托拉唑钠。特别是，本发明所述的泮托拉唑钠合成方法中，在2-卤代甲基-3,4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑两中间体对接得到5-(二氟甲氧基)-2-U(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基)-lH-苯并咪唑的反应体系中，以碘化钠作为催化剂，并优选采用乙醇和水作为反应溶剂，可使反应时间縮短，特别是产品收率有了很大提高，可以达到95%，且副反应减少，产品纯度也比较好，为下步反应打下很好的基础。在5-(二氟甲氧基)-2-U(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲萄硫基卜lH-苯并咪唑氧化生成泮托拉唑的步骤中，发现以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，不仅降低成本，而且可以改善氧化条件，减少副反应发生，特别是避免给最终产品的提纯带来了困难的氧化成砜和吡啶的氮氧化物的副产物，取得令人意外的发明效果，控制反应体系在合适温度下，可以高收率得到高纯度的泮托拉唑钠，取得显著发明技术效果。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
本发明中所用作为对照品的泮托拉唑钠上市原料购自锦州九泰药业有限责任公司，批号为080304。
实施例l 5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-111-苯并咪唑的合成
将224g(lmol)的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐溶于2L的乙醇中，同时加入5g (0.033mol)碘化钠，然后加入3L的乙醇溶液包含216g (lmol)的5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑和1L的2mol/L的氢氧化钠水溶液，此反应混合物在20。C反应2小时，减压蒸馏大部分乙醇，加入1L水，继续搅拌1小时，析出固体,过滤，用水洗涤产品，4(TC真空干燥得到5-(二氟甲氧基)-2-U(3,4-二甲氧基—2-吡啶基)甲基]硫基)-lH-苯并咪唑349g，收率95%， mp:104-108。C。
元素分析 C: 52.3%， H: 4.2%， 0: 13.0%, N: 11.5%， F: 10.3%， S:
8.7% (理论值C: 52.3%， H: 4.1%， 0: 13.1%， N: 11.4%， F: 10.4%， S:8.7%)
实施例2 泮托拉唑的合成
将200g (0.54mol) 5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基)-lH-苯并咪唑溶于2000ml的乙酸乙酯中，用冰盐浴冷却，使体系内部温度控制在0°C，滴加间氯过氧苯甲酸103g (0.6mol)和乙酸乙酯1000ml的混合液，控制滴加速度保证反应温度在0-2'C之间，滴加完继续在2"C反应2小时，然后用1500ml饱和碳酸钠溶液洗涤，再分别用1000ml水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸馏乙酸乙酯，然后用二异丙醚精制，过滤，4(TC真空干燥，得到类白色固体泮托拉唑188g，收率90%,纯度(HPLC)99.70/。，mp:139-141。C。
元素分析C: 50.1%， H: 4.0%， 0: 16.7%， N: 10.9%， F: 10.0%， S:8.3。/。(理论值C: 50.1%， H: 3.9%， 0: 16.7%, N: 11.0%， F: 9.9%, S: 8.4%)
实施例3 泮托拉唑钠的合成
将泮托拉唑100g、固体氢氧化钠10.5g和水20ml加入到乙酸乙酯1000ml中，室温搅拌30分钟，变为澄清液，过滤，除去不溶物，将反应体系冷却到1CTC，析出固体，过滤，在40。C下真空干燥得泮托拉唑钠101克，收率95%,纯度99.8%。
元素分析 C: 45.3%， H: 3.9%， 0: 18.8%， N: 10.0%， F: 9.0%， S: 8.6%，Na: 5.4 (理论值C: 45.4%， H: 3.8%, 0: 18.9%， N: 9.9%， F: 9.0%， S:7.6%, Na: 5.4)
实施例4 鉴别
(1) 取实施例3制备的样品10mg，加水20ml使溶解，取2ml，加稀盐酸5滴，再滴加硅钨酸试液lml，即产生白色絮状沉淀。结果符合泮托拉唑钠的特征。
(2) 取实施例3制备的样品，加乙醇制成每lml中约含15 P g的溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在292nm的波长处有最大吸收，在250nm波长处有最小吸收。结果符合泮托拉唑钠的紫外光谱特征。
实施例5 有关物质检査 照高效液相色谱法，避光操作。
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0. 18g，加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至7.6)-乙腈(70: 30)为流动相；检测波长为288nm。理论板数按泮托拉唑钠峰计算应不低于2500。
检测法 取实施例3制备的样品加流动相溶解并制成每lml中约含0. 2mg的溶液，作为供试品溶液；取对照品的上市泮托拉唑钠原料，加流动相溶解并制成每lml中约含0. 2mg的溶液，精密量取lml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；分别取上述供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。结果表明供试品与对照品主峰保留时间一致，而且本发明制得的产品有关物质检测结果优于对照品的泮托拉唑钠原料。本发明产品测得的纯度为99.94%，高于对照品的泮托拉唑钠原料的纯度99.47%。
结果实施例3样品鉴别和检查均和泮托拉唑钠对照品原料一致，符合标准要求，实验结果说明本发明方法制备得到泮托拉唑钠，而且本发明方法制得产品的有关物质检査结果好于上市泮托拉唑钠原料。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域
技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1、一种泮托拉唑或其盐的合成方法，其包括如下步骤(1)2-卤代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑对接生成5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑；(2)5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑氧化生成泮托拉唑；其特征在于步骤(1)采用碘化钠为催化剂。
2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)采用乙醇、甲醇、 丙酮、水中一种或两种以上作为反应溶剂，优选采用乙醇和水作为反应溶剂。
3、 根据权利要求1一2任一所述的合成方法，其特征在于步骤(2)采用间氯 过氧苯甲酸为氧化剂。
4、 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中反应温度控制在 0-10。C、优选0-5。C、更优选0-2。C。
5、 根据权利要求l一4任一所述的合成方法，其特征在于还包括步骤(3): 将泮托拉唑成盐得到泮托拉唑盐。
6、 一种泮托拉唑钠的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1) 2-卤代甲基-3,4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪 唑以乙醇和水为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧 基-2-吡啶基)甲基]硫基卜lH-苯并咪唑；(2) 5-(二氟甲氧基)-2-U(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基WH-苯并咪哇以 间氯过氧苯甲酸为氧化剂经氧化生成泮托拉唑；(3) 泮托拉唑和氢氧化钠反应得泮托拉唑钠。
7、 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)将2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐溶于乙醇，加入碘化钠，然后加入 5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯并咪唑的乙醇溶液和氢氧化钠水溶液，搅拌反应，减压 蒸馏，加水，继续搅拌，析出固体,过滤，用水洗漆，干燥，得到5-(二氟甲氧基)-2-([(3,4-二甲氧基-2-吡咬基)甲基]硫基)-lH-苯并咪唑；(2) 将5-(二氟甲氧基)-2-U(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基HH-苯并咪唑 溶于乙酸乙酯中，冷却，滴加间氯过氧苯甲酸和乙酸乙酯的混合液，反应，洗涤， 有机相用固体干燥剂干燥，过滤，减压蒸馏，然后加入二异丙醚精制，过滤，干 燥，得到类白色固体泮托拉唑；(3) 将泮托拉唑、固体氢氧化钠和水加入到乙酸乙酯中，室温搅拌至澄清， 过滤，滤液冷却至1(TC，析出固体，过滤，干燥，得泮托拉唑钠。
8、 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应的温 度控制在0-10'C、优选0-5'C、更优选0-2'C;反应后产物用饱和碳酸钠溶液洗 涤，再用水洗涤。
9、 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中，固体干燥 剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为 无水硫酸钠。
10、 根据权利要求6-9任一所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶或其盐5-二氟甲氧基-2-巯基-lH-苯 并咪唑氢氧化钠碘化钠的摩尔比为l:(1-1.5) :(1.5-3) :(0.01-0.1)、 优选l: (1-1.3) : (1.5-2) : (0.02-0.05)，更优选l: 1: 2: 0.033;步骤(2)中5-(二氟甲氧基)-2-([(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基)-lH-苯并咪唑间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1: 1-1.5、优选l: 1-1.3、更优选1: 1.15; 步骤(3)中泮托拉唑氢氧化钠的摩尔比为l: 1-1.5，优选为l: 1.1。
全文摘要
本发明涉及一种泮托拉唑及其盐的合成方法，特别是涉及一种泮托拉唑钠的合成方法，该方法首次通过中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑以碘化钠作为催化剂先合成5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑中间体，再经氧化得到泮托拉唑，然后和钠盐碱性溶液反应生成泮托拉唑钠。本发明方法可使反应时间缩短，特别是产品收率有了很大提高，可以达到95％，在氧化中采用廉价氧化剂不仅降低成本，而且获得氧化条件改善、副反应减少、产品纯度高的意外发明效果。
文档编号C07D401/12GK101475561SQ20091000089
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月21日 优先权日2009年1月21日
发明者民 邱 申请人:海南美大制药有限公司