专利名称：肉桂哌嗪的制备方法
技术领域：
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本发明涉及桂利嗪重要中间体肉桂哌嗪的制备方法。
背景技术：
桂利嗪(曾用名为脑益康)，化学名l一二苯甲基一4一反式肉桂基哌嗪，是转拮抗剂类 周围血管扩张药。其重要中间体肉桂哌嗪现有的制备步骤为 第一步制备肉桂基氯
或
据文献报道，第一步肉桂基氯的合成工艺主要有五种(l)在硝酸的催化作用下苯乙烯、 甲醛、氯化氢发生甲基化反应，收率为65%左右。(2)在间苯二烯存在下，苯乙烯、三聚甲 醛、氯化氢发生甲基化反应，收率为62.1%。 (3)以肉桂醇、氯化亚砜、吡啶为主要原料合 成肉桂基氯，收率为85.5%。 (4)以肉桂醇、氯化亚砜、三乙胺为主要原料合成肉桂基氯， 收率为87.9%。 (5)以肉桂醇、氯化亚砜、液氨为主要原料合成肉桂基氯，收率为90.5%。
本发明的目的-
在于对现有技术进行改造，提供一种反应条件温和，三废少，环境污染小、收率高的肉 桂哌嗪制备工艺。 本发明的有益效果(1) 对现有第一步反应进行优化。对以硝酸作催化剂，用苯乙烯、甲醛、氯化氢发生甲基 化反应制备肉桂基氯的工艺进行优化，在不使用硝酸的情况下，通过反应条件的合理控制， 使反应收率达到100%的效果。
(2) 对第二步制备肉桂哌嗪的反应条件和提纯工艺进行了优化，减少了双肉桂基哌嗪的生 成，产品纯度达到98. 8%以上，收率达到75%以上。
本发明的技术方案
第一步肉桂基氯的制备在反应容器中加入盐酸、甲醛，开动搅拌，加入苯乙烯；缓
慢升温至80°C-105°C,搅拌反应。
化学反应式
第二步肉桂哌嗪的制备在反应容器中加入乙醇，搅拌下加入无水哌嗪，升温至60 'C-8(TC，保温半小时；加入第一步反应得到的肉桂基氯，搅拌反应l小时。 化学反应式
HN NH
第三步肉桂哌嗪的提纯
减压蒸馏第二步反应所得混合物，真空压力小于-0.08 MPa ，至温度达55。C一65'C停 止蒸馏，分别加入水、液碱，搅拌升温至75卩一85"，加入甲苯，停止搅拌，静置后分去下 层碱液层，有机层减压蒸馏去除溶剂即为肉桂哌嗪。
本发明优选的技术方案是控制第一步反应的温度为85°C-100°C 。
本发明优选的技术方案是控制第一步反应的温度为9(TC。
本发明优选的技术方案是控制第一步反应的温度为95°C。本发明优选的技术方案是控制第二步反应的温度为65°C-75°C 。 本发明优选的技术方案是控制第二步反应的温度为70°C。 实施例1
在反应釜中，加入盐酸250 kg，甲醛30kg，搅拌，加入苯乙烯75kg，缓慢升温至95 °C，反应5小时；静置半小时，分去下层酸层；减压蒸馏有机层至90。C (真空压力小于-0.08 MPa)，停止加热，冷却物料至20'C以下，放料得浅黄色透明液体，即为肉桂基氯，纯度98.5%， 约110公斤，收率100%;
在反应容器中加入95X乙醇250kg，，搅拌下加入无水哌嗪34kg，升温至70。C以上， 保温半小时；加入第一步得到的肉桂基氯，搅拌反应l小时；
减压蒸馏'，真空压力小于-0.08MPa，至温度达6(TC停止蒸馏；向残液中加水200-300 升，抽入提取釜中，加入30%液碱150 kg，搅拌并升温至8(TC，加甲苯100kg;停止搅拌， 静置后分去下层碱液层，减压蒸馏有机层，去除溶剂得肉桂哌嗪58kg，纯度99.5%，收率 72. 5%。
实施例2
在反应釜中，加入盐酸250 kg，甲醛30kg，搅拌，加入苯乙烯75kg，缓慢升温至80 °C，反应5小时；静置半小时，分去下层酸层；减压蒸馏有机层至9(TC (真空压力小于-0.08 MPa)，停止加热，冷却物料至2(TC以下，放料得浅黄色透明液体，即为肉桂基氯，纯度99. 5%， 约110公斤，收率薩o;
在反应容器中加入乙醇250 kg，搅拌下加入无水哌嗪34 kg，升温至6(TC以上，保温 半小时；加入第一步得到的肉桂基氯，搅拌反应l小时；
减压蒸馏，真空压力小于-0.08MPa，至温度达55。C，停止蒸馏；向残液加水200-300 升，抽入提取釜中，加入30%液碱150 kg，升温至75。C，加甲苯IOO kg;停止搅拌，静置 后分去下层碱液层，减压蒸馏有机层去除溶剂得肉桂哌嗪60kg，纯度98.9%，收率75%。
实施例3
在反应釜中，加入盐酸250kg，甲醛30kg，搅拌，加入苯乙烯75kg，缓慢升温至105°C，反应5小时；静置半小时，分去下层酸层；减压蒸馏有机层至9(TC (真空压力小于-0.08 MPa)，停止加热，冷却物料至2(TC以下，放料得浅黄色透明液体，即为肉桂基氯，纯度98.2%， 约110公斤，收率100%;
在反应容器中加入95%乙醇250 kg，搅拌下加入无水哌嗪34 kg，升温至80。C以上， 保温半小时；加入第一步得到的肉桂基氯，搅拌反应l小时；减压蒸馏，真空压力小于-0.08 MPa ，至温度达6(TC，停止蒸馏；向残液加水200-300升，抽入提取釜中，加入30%液碱 150 kg，升温至80。C，加甲苯；停止搅拌，静置后分去下层碱液层，减压蒸馏有机层去除溶 剂得肉桂哌嗪56. 5kg，纯度99.2%，收率70. 6%。
权利要求
1、一种肉桂哌嗪的制备方法，包括第一步肉桂基氯的制备在反应容器中加入盐酸、甲醛，开动搅拌，加入苯乙烯；缓慢升温至80℃-105℃，搅拌反应，化学反应式第二步肉桂哌嗪的制备在反应容器中加入乙醇，搅拌下加入无水哌嗪，升温至60℃-80℃，保温半小时；加入第一步反应得到的肉桂基氯，搅拌反应1小时，化学反应式第三步肉桂哌嗪的提纯减压蒸馏第二步反应所得混合物，真空压力小于-0.08MPa，至温度达55℃-65℃停止蒸馏，分别加入水、液碱，搅拌升温至75℃-85℃，加入甲苯，停止搅拌，静置后分去下层碱液层，甲苯层减压蒸馏去除溶剂即得肉桂哌嗪。
2、 权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步反应的温度为85'C-95'C。
3、 权利要求1一2所述的制备方法，其特征在于第一步反应的温度为9(TC。
4、 权利要求1一3所述的制备方法，其特征在于第二步反应的温度为65'C-75'C。
5、 权利要求1一4所述的制备方法，其特征在于第二步反应的温度为70'C。
全文摘要
本发明涉及桂利嗪重要中间体肉桂哌嗪的制备方法，通过对传统工艺的改进，在不使用硝酸作催化剂的条件下，通过对反应温度的合理控制提高了反应收率，减少了环境污染。
文档编号C07D295/00GK101624384SQ20091001739
公开日2010年1月13日 申请日期2009年8月5日 优先权日2009年8月5日
发明者刘炳朋, 李新法, 王兆杰 申请人:威海迪素制药有限公司;迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司