一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法

专利名称：一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法
技术领域：
本发明涉及含三氟甲基苯乙酸的制备方法，更为具体地说，涉及三氟甲基化卤苯与草 酸二乙酯经Grignard反应、Wolff-Kishner黄鸣龙还原反应制得三氟甲基化苯乙酸的方法。 本发明的方法提供了一种原料易得、操作简单、利于工业化的制备三氟甲基化苯乙酸的方 法。
三氟甲基化苯乙酸是重要的有机中间体，在有机合成、医药、农药等领域具有广泛的 用途。如抗缺氧和抗心率失常、抑制肿瘤细胞扩散、治疗骨质疏松症和精神分裂忧郁症、 合成纤维等。
有三篇文献报道了三氟甲基化苯乙酸的合成方法，1995年《0rganic Reactions》47 巻中报道以3-三氟甲基甲苯为原料，-75°C，在强碱二异丙基氨基锂作用下与二氧化碳反 应制得3-三氟甲基苯乙酸，收率67%。反应条件要求高，不易操作。
2002年《Tetrahedron》58巻第50期9925 9932页中的4-三氟甲基苯乙酸是以4-三氟 甲基苯甲醛为原料，经三步反应制得。第一步Witting反应制得l，l-二溴-2-(4-三氟甲 基苯)乙烯，收率为93%;第二步室温下，l，l-二溴-2-(4-三氟甲基苯)乙烯与四氢吡咯 反应lh，制得吡咯2-(4-三氟甲基苯)乙酰胺，收率为95%;最后在回流温度下，吡咯2-(4-三氟甲基苯)乙酰胺水解28h，制得4-三氟甲基苯乙酸，收率92%;总收率81.3%。 Witting 反应用到不易得的4-三氟甲基苯甲醛及的较昂贵的三苯基膦，且水解反应时间长。<formula>formula see original document page 4</formula>2002年《Chemical Communications》第23期2798 2799页中的4-三氟甲基苯乙酸是 以4-三氟甲基氯苄为原料，在饱和二氧化碳的乙腈溶液中，金属银作阴极、0.6V电压下反应制得4-三氟甲基苯乙酸，收率95%。该方法不易实现工业化。
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发明内容
本发明目的在于获得一种利于工业化、反应时间短、操作简单的三氟甲基化苯乙酸的 制备方法。
本发明三氟甲基化苯乙酸的制备方法，是以卤代三氟甲苯为原料，经Grignard反应、 Wolff-Kishner反应制得。任何一卤代苯都可以引入本发明的方法。所述卤代苯包括2-溴 三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。 X COCOOC2H5 CH2COOH
、Mg"HF - f、 KOH , <》
(COOC2H5)2 、 一NH2NH2. H20 ^^-^义
CF3 CF3 X=Br,CI
其技术解决方法为
(l)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌，滴加l/4体积 的有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应，滴加剩余的混合液，反应lh制得格氏试
剂，反应温度为30 80。C，优选50 65。C。以卤代三氟甲苯计，与镁屑的摩尔比为1:1 3:1，优选1:1 1.5:1;与有机溶剂的质量比为3:1 100:1，优选3:1 10:1;与引发剂 的质量比为10:1 200:1。
(2) 在另一氮气保护的干燥反应瓶中，加入草酸二乙酯和有机溶剂，降温至-40 l(TC， 优选-5 (TC，向其中滴加上述格氏试剂，反应lh，调节pH〈2，静置分层，用CACl2萃 取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。以卤代三氟甲苯计，与草 酸二乙酯的摩尔比为1:1 5:1，优选1:1 2:1;与有机溶剂的质量比为3:1 100:1,优 选1:5 1:8。
(3) 向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为10% 80%，优选30% 50%，回流反应6 9h，调节pH至l,过滤得产品三氟甲基苯乙酸。以三氟甲基苯乙酮酸 乙酯计，与水合肼的摩尔比为1:1 4:1，优选为1:1 1.5:1。
步骤(l)中所述的引发剂可用碘粒或1，2-二溴乙垸；有机溶剂可用四氢呋喃、丙醚、 异丙醚、苯甲醚，优选四氢呋喃。步骤(2)中所述调节pH可用氯化铵或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸及它们的混合酸，优选 氯化铵或盐酸。
步骤(3)中碱可用氢氧化钾、氢氧化钠。
本发明的优点该方法原料易得、工艺简单，产品纯度》99%、收率为50 80%。
具体实施例方式
实施例l:
在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的100mL四口烧瓶中，加入1.3g(54mmol)镁屑、 8. 9g (lOmL)无水THF和0. 05g (0. 2咖o1)碘粒，氮气保护下滴加13mL10g (44ramo1) 4_三氟甲 基溴苯的50g(56mL)无水THF溶液，引发反应后，温度保持在50 60°C,滴加剩余部分， 滴毕，保温反应lh，制得的格氏试剂待用。
在另一个装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的150mL四口烧瓶中，加入9.7g(66mrao1) 草酸二乙酯和8.9g(10mL)无水THF，冰盐浴冷却至-5'C以下，氮气保护下，缓慢滴加如上 制得的格氏试剂，滴毕，保温反应lh， 2(TC以下滴加15mL15免HCl，调节pH〈2，静置分层， 水相用014(:12萃取，合并有机相，依次用水、10%碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥， 过滤，减压蒸馏得产品9.3g,收率86.4%。
在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的100mL四口烧瓶中，加入9.3g(38mrao1) 4-三 氟甲基苯乙酮酸乙酯和20mL水，室温下搅拌滴加5g47M氢氧化钾溶液，滴毕继续搅拌lh。 加10mL水稀释，再滴加5g47M氢氧化钾溶液和2. 25g(45mmo1)水合肼，滴毕，室温搅拌lh， 回流反应6h,冷却至室温，滴加15免HCl调节pH至l，有大量白色沉淀析出，过滤，滤饼 用水洗涤，再用甲苯重结晶，干燥，得淡黄色固体6.6g，收率84.8%，熔点81 84°C。
实施例2:
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为
1. lg(44mmol)镁屑、10g(44咖ol)4-三氟甲基溴苯的60g(68mL)无水THF溶液，4-三氟 甲基苯乙酮酸乙酯收率为74.2%， 5g3(^氢氧化钾溶液、回流温度反应9h， 4-三氟甲基苯 乙酸收率为60. 7%。
实施例3:
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为
1.6g(66mmol)镁屑、0. lg(O. 4mmol)碘粒、10g(44mrao1)4-三氟甲基溴苯的80g(90mL) 无水THF溶液，4-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为70. 2%。 实施例4:同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为
10g(44mmol)3-三氟甲基溴苯的50g(56mL)无水THF溶液、滴加过程保持温度在45 50°C、 6.4g(44ramol)草酸二乙酯，饱和氯化铵调节pH至l， 3-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率 为75. 4%。
实施例5:
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为
10g(54.8mmo1)4-三氟甲基氯苯的50g(56mL)无水THF溶液、lg(5. 3隨o1) 1， 2-二溴乙 垸、滴加过程保持温度在60 65°C、 12.8g(88mmol)草酸二乙酯，4-三氟甲基苯乙酮酸乙 酯收率为67. 3%。
实施例6:
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为
lg(4mraol)碘粒、10g(44mmo1)3-三氟甲基溴苯的50g(67raL)丙醚溶液、5847%氢氧化钠 溶液、1.8g(38咖ol)水合肼、回流反应9h， 3-三氟甲基苯乙酸收率为65. 1%。 实施例7:
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为
10g(54.8mmo1)3-三氟甲基氯苯的50g(56mL)无水THF溶液、2. 7g(57mmol)水合肼、回 流反应8h， 3-三氟甲基苯乙酸收率为73. 5%。 实施例8:
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为
10g(44mmol)2-三氟甲基溴苯的50g(56mL)无水THF溶液、滴加过程保持温度在45 50°C、 6. 4g(44mmol)草酸二乙酯，体积比为2 : 1的36%盐酸与乙酸混合液调节pH至1， 2-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为50. 4%。
实施例9:
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为
1. 6g(66腿ol)镁屑、0. lg(O. 4raraol)碘粒、10g(54. 8mmo1) 2-三氟甲基氯苯的80g(90mL) 无水THF溶液，2-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为51.7%。
权利要求
1. 一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于(1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌，滴加1/4体积的有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应，滴加剩余的混合液，反应1h制得格氏试剂，反应温度为30～80℃；以卤代三氟甲苯计，与镁屑的摩尔比为1∶1～3∶1；与有机溶剂的质量比为3∶1～100∶1；与引发剂的质量比为10∶1～200∶1；所述卤代三氟甲苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯；(2)在另一氮气保护的干燥反应瓶中，加入草酸二乙酯和有机溶剂，降温至-40～10℃，向其中滴加上述格氏试剂，反应1h，调节pH<2，静置分层，用C2H4C12萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯；以卤代三氟甲苯计，与草酸二乙酯的摩尔比为1∶1～5∶1；与有机溶剂的质量比为3∶1～100∶1；(3)向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为10％～80％；回流反应6～9h，调节pH至1，过滤得产品三氟甲基苯乙酸；以三氟甲基苯乙酮酸乙酯计，与水合肼的摩尔比为1∶1～4∶1；步骤(1)中所述的引发剂用碘粒或1，2-二溴乙烷；有机溶剂用四氢呋喃、丙醚、异丙醚、苯甲醚；步骤(2)中所述调节pH用氯化铵或盐酸、硫酸、磷酸或乙酸及它们的混合酸；步骤(3)中碱用氢氧化钾或氢氧化钠。
2. 根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应温度为50 65'C，其中以卤代三氟甲苯计，与镁 屑的摩尔比为1:1 1.5:1。
3. 根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述与 有机溶剂的质量比为3:1 10:1。
4. 根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述草 酸二乙酯和有机溶剂，降温至5 (TC。
5. 根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述以 卤代三氟甲苯计，与草酸二乙酯的摩尔比为1:1 2:1。
6. 根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述以卤代三氟甲苯计，与有机溶剂的质量比为1:5 1:8。
7. 根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述向 三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为30% 50%。
8. 根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述以 三氟甲基苯乙酮酸乙酯计，与水合肼的摩尔比为1:1 1.5:1。
9. 根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述有 机溶剂用四氢呋喃、丙醚、异丙醚、苯甲醚，优选四氢呋喃。
10. 根据权利要求l所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于所述所述调节pH用氯化铵或盐酸。
全文摘要
本发明涉及三氟甲基化苯乙酸的制备方法，其以卤代三氟甲苯为原料，在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌，滴加1/4体积的有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应，同时加入草酸二乙酯和有机溶剂，降温至-40～10℃，向其中滴加上述格氏试剂，反应1h，调节pH＜2，静置分层，用C₂H₄Cl₂萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为10％～80％，回流反应6～9h，调节pH至1，过滤得产品三氟甲基苯乙酸。所述卤代苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。该方法原料易得、工艺简单，产品纯度≥99％、收率为50～80％。
文档编号C07C51/09GK101544561SQ20091002679
公开日2009年9月30日 申请日期2009年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者徐冬梅, 方永勤 申请人:江苏工业学院