专利名称：3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法。
背景技术：
3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐，是3-氨基-4-取代吡唑系列的一种，它可以作为中间体合成出很多具有药效的有机化合物，例如吡唑并嘧啶衍生物系列之一的别嘌醇，后者自1963年用于临床以来，一直为治疗痛风的主要用药。 目前国内已知合成3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的方法较少，主要是由丙二腈和原甲酸三乙酯反应制得乙氧基亚甲基丙二腈，再与水合肼反应得到3-氨基-4-氰基吡唑，最后与浓硫酸反应制得3-氨基吡唑-4_甲酰胺半硫酸盐(陈绘如，肖国民等.3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的合成[J].化工时刊，2008， 6 (22) :39 40)，用该方法合成的总收率在60 %左右(以丙二腈计)，该方法涉及三步反应，步骤较长，所使用的试剂如丙二腈、乙氧基亚甲基丙二腈等毒性较大，且成本昂贵，此外，通过该方法制备的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐具有较难去除的色泽，需要采取额外的工艺来处理，比较复杂。
国外有文献报道以吡啶酰胺基腙与乙氧基亚甲基丙二腈为原料经加成、环合得3-氨基-4-氰基吡唑，再与浓硫酸反应得目的物(Reuken G Jones. Reactions oforthoesters with activemethylene compounds[J]. J Am Chem Soc. 1952,74(5) :4889 4891)，该方法所用的主原料价格较贵，反应收率不高，工业化生产利润低，推广有一定困难。
发明内容
为解决现有技术中存在的所用原料或试剂价格昂贵、收率不高、毒性大、产物色泽不纯等问题，本发明提供了一种具有工业应用价值的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐制备方法。 实现本发明目的的技术方案是本发明介绍一种3-氨基吡唑-4_甲酰胺半硫酸盐的制备方法，该法经过如下步骤1.将氰乙酰胺，吗啉，(R0)3CH在极性溶剂中反应2 6小时，采用蒸馏或过滤方式去除反应体系中的液体部分；2.在以上反应体系中加入水和水合肼，继续反应10 60min ;3.调节反应体系温度至5 80°C ，用浓硫酸调节反应体系的Kl值至0. 5 3之间，反应0. lh 5h ;4.对上述反应体系抽滤，依次用水和有机溶剂洗涤滤饼，重结晶，制得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐。 上述制备方法的步骤1中氰乙酰胺，吗啉，(R0hCH的投料摩尔比范围在
i : i : i i : 3 : 3之间。 上述制备方法中(R0)3CH的R-基选自Cl C4的烷基中的一种。 上述制备方法中的极性溶剂优选或乙腈，其中&基团选自Cl C4的直链或
支链烷基中的一种。
上述制备方法的步骤2反应温度为60 12(TC，加入的水和水合肼的温度范围为1 100。C，其中水合肼的浓度为40% 90%。
上述制备方法的步骤3中用浓硫酸调节ra值后的反应温度为0 50°C。 上述制备方法的步骤4中水的温度为1 30°C 。
与现有公开技术相比，本发明具有如下优点 1、该方法以原甲酸三乙酯，吗啉，氰乙酰胺及低碳醇为原料，将整个反应过程在同一反应器中连续反应完成，条件温和，简化了操作程序，降低了生产成本和操作难度。
2、该方法采用的原料以及制备过程与现有的合成路线相比毒性降低很多，整个反应过程清洁环保。 3、采用该方法制得的3-氨基吡唑-4_甲酰胺半硫酸盐收率较现有工艺高，可达80%以上(以3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐计)，同时反应结束后仅需要进行一次重结晶即可得到高纯度、色泽均匀的类白色产品。 4、采用该制备方法还可以得到具有高附加值的产品，如将反应生成的醇类精馏后即为工业级的原料，可以重复利用；反应后的滤液中还含有大量的饱和六元环产品，可以回收利用。
具体实施例方式
下面列举多个实施例来进一步说明本发明方法的具体实施方式
，以及实施该方法
的良好效果，要指出的是本发明方法并不局限于所列举的实施例。
实施例1 在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入氰乙酰胺12. 60g(0. 150mol)，原甲酸三乙酯23. Og(O. 155mol)，吗啉15. Og(O. 172mol)，异丙醇12. Oml，加热至回流，反应4小时，适当降温，加上蒸馏装置，蒸馏出反应器中的液体，加入温度为5(TC的水100ml和浓度为80%的水合肼9. Og(O. 180mol)，升温至IO(TC，控制温度为IO(TC反应20分钟，反应结束后降温至5(TC，加入一定量50%的浓硫酸调节反应体系的pH为1. 5，再降温至5t:反应2小时后抽滤，依次用冰水和甲醇洗涤滤液，得到21. 8g类白色固体。收率为83.05%，熔点221 223°C (文献值222 225°C ) ，HPLC :99. 3% ， IR(KBr)，u max/cm—1 :3406， 3349， 3219 (N-H) ;1661 (C = 0) ;1568(C = C) 。 'HNMR(DMSO) S :8.01(s，4H， NH2) 实施例2 在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入氰乙酰胺12. 60g(0. 150mol)，原甲酸三乙酯23. Og(O. 155mol)，吗啉15. Og(O. 172mol)，乙腈12. Oml，加热至回流，反应4小时，适当降温，加上蒸馏装置，蒸馏出反应器中的液体，加入温度为50。C的水100ml和浓度为80%的水合肼9. Og(O. 180mol)，升温至100。C，控制温度为IO(TC反应20分钟，反应结束后降温至5(TC，加入一定量的50%的浓硫酸调节反应体系的pH为1. 5，再降温至5°C反应2小时后抽滤，依次用冰水和甲醇洗涤滤液，得到22. lg类白色固体。收率为84. 19%，熔点222 223°C (文献值222 225°C ) ， HPLC :99. 2%， IR(KBr)，u max/cm—1 : :3401 ，3359， 3217 (N-H) ;1667(C = 0) ;1580(C = C)。 'HNMR(DMS0) S :7.99(s，4H， NH2)
4
实施例3 在2000mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入氰乙酰胺lOOg(l. 190mol)，原甲酸三乙酯220. Og(l. 486mol)，吗啉140g(l. 609mol)，乙腈60. 0ml，加热至回流，反应5小时，适当降温，加上蒸馏装置，蒸馏出反应器中的液体，加入温度为7(TC的水800ml和浓度为80%的水合肼80. Og (1. 600mol)，升温至IO(TC ，控制温度为9(TC反应25分钟，反应结束后降温至6(TC，加入一定量的50%的浓硫酸调节反应体系的pH为2. O，再降温至5t:反应3小时后抽滤，依次用冰水和甲醇洗涤滤液，得到171. 2g类白色固体。收率为82. 17 % ，熔点222 223。C (文献值222 225°C ) ， HPLC :98. 8% ， IR(KBr) ， u max/cm-1 :3401,3356，3215(N-H) ;1669(C = 0) ;1573(C = C)。 'HNMR(DMS0) S :8. 03 (s， 4H， NH2)。
权利要求
一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于，经过如下步骤1.将氰乙酰胺，吗啉，(RO)3CH在极性溶剂中反应2～6小时，采用蒸馏或过滤方式去除反应体系中的液体部分；2.在以上反应体系中加入水和水合肼，继续反应10～60min；3.调节反应体系温度至5～80℃，用浓硫酸调节反应体系的PH值至0.5～3之间，反应0.1h～5h；4.对上述反应体系抽滤，依次用水和有机溶剂洗涤滤饼，重结晶，制得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐。
2. 根据权利要求1所述的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于所述氰乙酰胺，吗啉，(RO^CH的投料摩尔比范围在i : i : i i : 3 : 3之间。
3. 根据权利要求2所述的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于所述(RO)3CH的R-基选自Cl C4的烷基中的一种。
4. 根据权利要求1所述的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于所述极性溶剂优选或乙腈。
5. 根据权利要求4所述的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的&基团选自Cl C4的直链或支链烷基中的一种。
6. 根据权利要求1所述的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤2中，加入的水和水合肼的温度范围为1 IO(TC，其中水合肼的浓度为40% 90%。
7. 根据权利要求1所述的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤2的反应温度为60 120°C。
8. 根据权利要求1所述的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤3中用浓硫酸调节ra值后的反应温度为0 50°C。
9. 根据权利要求1所述的3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤4中水的温度为1 30°C 。
全文摘要
本发明涉及一种3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的制备方法，经过如下步骤1.将氰乙酰胺，吗啉，(RO)3CH在极性溶剂中反应2～6小时，采用蒸馏或过滤方式去除反应体系中的液体部分；2.在以上反应体系中加入水和水合肼，继续反应10～60min；3.调节反应体系温度至5～80℃，用浓硫酸调节反应体系的PH值至0.5～3之间，反应0.1h～5h；4.对上述反应体系抽滤，依次用水和有机溶剂洗涤滤饼，重结晶，制得3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐。该方法工艺简单，既可以分步进行反应，也可以在同一反应器中连续反应而成，原料廉价易得，可以大大降低成本，且制得产品纯度高，工艺低毒环保，有较大应用推广价值。
文档编号C07D231/38GK101774970SQ20091002804
公开日2010年7月14日 申请日期2009年1月14日 优先权日2009年1月14日
发明者傅睿, 王公应 申请人:常州化学研究所