专利名称：一种正电子放射性显像剂标记前体胸苷衍生物的合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种正电子放射性显像剂标记前体胸苷衍生物 5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺嘧啶核苷的合成方法。
背景技术：
3'-脱氧-3，-["F]氟代胸腺嘧啶核苷(3，-Deoxy-3，-[18F]fluorothymidine， [18F]FLT)是正电子 发射计算机断层(position emission tomography, PET)的一种放射性显像剂。[18F]FLT能在体 外无创伤性检测细胞增殖状态，对肿瘤的诊断、鉴别和疗效监测具有重要价值。根据标记前 体种类的不同，["F]FLT的制备方法主要分为两种，使用的标记前体分别是3-N-叔丁氧羰基 -[5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-2-脱氧-3，-0-(4-硝基苯磺酰基)-0 -D-呋喃苏型五元糖基]胸腺 嘧锭(3-N-Boc陽l -[5-0-(4,4，-dimethoxytrityl)-3-0-nitrophenylsulfonyl-2-deoxy- P -D-lyxofuranosyl]thymidine)和5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺瞎啶核苷
(5，-0-(4,4，-dimethoxytrityl>2,3，-anhydrothymidine ) 。 S丄Matin等人(文献[l]Martin SJ, et al. Nucl Med Biol 2002;29:263-73.)和M.Y. Yun等人(文献[2] Yun MY, et al. Nucl Med Biol 2003;30:151-7.)分别使用了第一种制备方法，[18F]FLT的放射化学产率分别为19.8%和42%， 但该方法使用的标记前体价格昂贵，以胸腺嘧啶核苷为原料合成前体时产率仅为30%。 C. Wodarski等人(文献[3]Wodarski C, et al. J Labelled Compd Radiopharm 2000; 43: 1211—8.)、 H丄 Machulla等人(文献[4] Machulla HJ， et al. J Radioanal Nucl Chem 2000;243:843-6.)禾口 A. Blocher等人(文献[5] Blocher A, et al. J Radioanal Nucl Chem 2002; 251(1): 55-58.)分别使用 了第二种制备方法，[18F]FLT的放射化学产率分别为5.6%、 14.3%和20%，与第一种方法比 较虽然该方法["F]FLT的放射化学产率较低，但使用的标记前体价格低，以胸腺嘧啶核苷为 原料合成前体时产率在60%以上。因此以第二种方法使用5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺嘧啶核苷为标记前体制备["F]FLT仍被许多研究团体采用。
现有的5'-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺嘧啶核苷的合成方法见文献[3]、 [4] 和[5]，其工艺路线分别如下 文献[3]:文献[4]和[5]:
0' CH3
文献[4]和[5]是以5'-0-(4，4'-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷为原料经两步反应合成产 物，但该方法使用的原料与胸腺嘧啶核苷相比成本较高，而且环合反应时间长达三天；文献 [3]改善了合成方法但操作仍然复杂并需要加热回流，而且同样使用成本较高的5，-0-(4，4，-二 甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷为原料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料成本低、操作简单、工艺步骤少、反应时间短、产品收 率高的一种5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺嘧啶核苷的合成方法。
本发明的目的是这样实现的 一种5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺嘧啶核苷 的合成方法，是以胸腺嘧啶核苷为原料，与4,4'-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯进行反应， 中间产物在碱性水溶液下进行环合反应，最后经过分离纯化得到最终产物。
本发明中5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺嘧啶核苷的合成工艺路线如下
本发明中5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺嘧啶核苷的合成按以下步骤进行
(1) 5，_0_(4,4，-二甲氧基三苯甲萄-胸腺嘧啶核苷的合成以胸腺嘧啶核苷为原料，在吡 啶中与4,4，-二甲氧基三苯甲基氯进行反应。
(2) 3，-甲磺酰基-5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成不经过分离向步 骤(1)的产物中加入甲磺酰氯进行反应。
(3) 5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脱水胸腺嘧啶核苷的合成将步骤(2)的产物浓縮至干，将残渣溶解于不溶于水的有机溶剂中，加入碱性水溶液，充分搅拌，进行环合反 应。
(4)最终产物的分离纯化取步骤(3)的有机相，经水洗、干燥、浓縮后进行硅胶柱 层析分离。
本发明所述的合成方法，在步骤(1)中胸腺嘧啶核苷和4,4，-二甲氧基三苯甲基氯的摩 尔比为l: 1 4，吡啶用量为每摩尔胸腺嘧啶核苷用吡啶3 10升，反应温度为10 35°C， 反应时间为1 4小时。
本发明所述的合成方法，在步骤(2)中甲磺酰氯用量为每摩尔胸腺嘧啶核苷原料用甲磺 酰氯1 4摩尔，反应温度为0 35t，反应时间为1 4小时。
本发明所述的合成方法，在步骤(3)中所述的不溶于水的有机溶剂可以是乙醚、乙酸乙 酯、二氯甲烷、三氯甲烷和正己烷中的一种或几种，有机溶剂用量为每摩尔胸腺嘧啶核苷原 料用有机溶剂5 15升，碱性水溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠和碳酸氢钾的水溶液中的一种或几种，碱性水溶液浓度为1% 20% (w/v)，碱性水溶液的 用量为有机溶剂用量的0.2 1倍，搅拌时间为10 60分钟。
本发明的优点是
1. 原料成本低与现有技术所用原料5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷相比， 本发明的原料为胸腺嘧啶核苷，来源广而且成本低。
2. 工艺步骤少，操作简单本发明经过三步合成反应和分离纯化得到产品，合成反应过 程不需要分离，环合反应时间短，操作简单。
3. 产品收率高本发明方法合成得到产品，收率在60%以上。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步地描述，但不构成对本发明的任何限制。 实施例l
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于25mL无水吡啶，磁力搅拌，在氮气保护下 加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)，室温(20 25°C)反应2小时。
(2) 将混合物冷却至0。C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后将混合物温度升高至 室温(20 25°C)，磁力搅拌2小时。
(3) 将混合物旋转蒸发浓縮至干，残渣溶于60mL二氯甲垸，加入1%氢氧化钠水溶液 (w/v) 20mL，充分搅拌，反应30分钟。
(4) 取二氯甲烷层，用水洗涤3次后收集有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，浓縮，经
5硅胶柱层析分离(洗脱液为乙酸乙酯正己烷=3: 1)，得白色固体2.36g，产率75%，纯度大于98% (高效液相色谱法)。mp: H9 125。C; TLC: Rf=0.60 (silica gel; Hexane:ethylacetate=l:3, v/v); LCMS m/z(ESI+): 303.1 [C21H1902]+, 549.2 [M+Na]+, 565.2 [M+K]+; 'H-NMR(CDC13, 300 MHz): S =7.39-6.81 (m， 14H， Ar-H & H-6), 4.33-4.01 (m， 1H， H-4，)， 3.79 (s， 6H,OCH3)， 3,09 (m， 2H, H-5，)， 2.61-2.35 (m, 2H, H墨2')， 1.92 (s， 3H， 5-CH3)。实施例2
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于30mL无水吡啶，磁力搅拌，在氮气保护下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)， 30。C反应3小时。
(2) 将混合物冷却至O'C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后将混合物温度升高至3(TC，磁力搅拌3小时。
(3) 将混合物旋转蒸发浓缩至干，残渣溶于60mL二氯甲烷，加入10%碳酸氢钠水溶液30mL，充分搅拌，反应30分钟。
(4) 取二氯甲垸层，用水洗涤3次后收集有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，浓縮，经硅胶柱层析分离(洗脱液为乙酸乙酯正己烷=3: 1)，得白色固体2.81g，产率89%，纯度大于98% (高效液相色谱法)。
实施例3
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于30mL无水吡啶，磁力搅拌，在氮气保护下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯3.05g (9mmo1),室温(20 25°C)反应3小时。
(2) 将混合物冷却至(TC，加入甲磺酰氯1.55ml (20mmo1)，然后将混合物温度升高至室温(20 25°C)，磁力搅拌3小时。
(3) 将混合物旋转蒸发浓縮至干，残渣溶于50mL乙酸乙酯，加入20%碳酸钠水溶液25mL，充分搅拌，反应45分钟。
(4) 取乙酸乙酯层，用水洗涤3次后收集有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，浓縮，经硅胶柱层析分离(洗脱液为乙酸乙酯正己垸=3: 1)，得白色固体1.93g，产率61%，纯度大于98% (高效液相色谱法)。
实施例4
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于25mL无水吡啶，磁力搅拌，在氮气保护下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)，室温(20 25°C)反应2小时。
(2) 将混合物冷却至0。C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后将混合物温度升高至室温(20 25°C),磁力搅拌2小时。
(3) 将混合物旋转蒸发浓縮至干，残渣溶于50mL乙酸乙酯'加入10%碳酸氢钠水溶液25mL，充分搅拌，反应45分钟。
(4)取乙酸乙酯层，用水洗涤3次后收集有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，浓縮，经硅胶柱层析分离(洗脱液为乙酸乙酯正己垸=3: 1)，得白色固体2.21§，产率70%，纯度大于98% (高效液相色谱法)。
权利要求
1. 一种正电子放射性显像剂标记前体胸苷衍生物5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脱水胸腺嘧啶核苷的合成方法，是以胸腺嘧啶核苷为原料，与4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯进行反应，中间产物在碱性水溶液下进行环合反应，最后经过分离纯化得到最终产物，其特征是按以下步骤进行(1)5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成以胸腺嘧啶核苷为原料，在吡啶中与4，4’-二甲氧基三苯甲基氯进行反应；(2)3’-甲磺酰基-5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成不经过分离向步骤(1)的产物中加入甲磺酰氯进行反应；(3)5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脱水胸腺嘧啶核苷的合成将步骤(2)的产物浓缩至干，将残渣溶解于不溶于水的有机溶剂中，加入碱性水溶液，充分搅拌，进行环合反应；(4)最终产物的分离纯化取步骤(3)的有机相，经水洗、干燥、浓缩后进行硅胶柱层析分离。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤(1)中胸腺嘧啶核苷和4,4'-二甲氧 基三苯甲基氯的摩尔比为1: 1 4，吡啶用量为每摩尔胸腺嘧啶核苷用吡啶3 10升，反应 温度为10 35。C，反应时间为1 4小时。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤(2)中甲磺酰氯用量为每摩尔胸腺 嘧啶核苷原料用甲磺酰氯1 4摩尔，反应温度为0 35°C，反应时间为1 4小时。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤(3)中所述的不溶于水的有机溶剂 可以是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲垸和正己垸中的一种或几种，有机溶剂用量为每 摩尔胸腺嘧啶核苷原料用有机溶剂5 15升，碱性水溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾的水溶液中的一种或几种，碱性水溶液浓度为1% 20%(w/v)，碱性水溶液的用量为有机溶剂用量的0.2 1倍，搅拌时间为10 60分钟。
全文摘要
本发明公开一种正电子放射性显像剂标记前体胸苷衍生物的合成方法，具体涉及一种5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脱水胸腺嘧啶核苷的合成方法。所述的方法是以胸腺嘧啶核苷为原料，与4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯进行反应，中间产物在碱性水溶液下进行环合反应，最后经过分离纯化得到最终产物。本发明的合成方法原料成本低、操作简单、工艺步骤少、反应时间短、产品收率高。
文档编号C07H19/00GK101481399SQ20091003677
公开日2009年7月15日 申请日期2009年1月19日 优先权日2009年1月19日
发明者崝 周, 孙智平, 尹吉林, 张相年, 赵树进, 邓伟杰 申请人:广州军区广州总医院