专利名称：一种熊去氧胆酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。
背景技术：
熊胆是一味传统的名贵药材，熊去氧胆酸作为熊胆所含的主要有效成分，具有极 强的促进脂肪和脂肪酸水解等作用，在临床上主要用于治疗各种肝胆疾病和消化道疾病； 熊去氧胆酸的化学名称为3 α，7 β - 二羟基_5 β -胆酸，其英文名称为Ursodeoxycholic acid，其结构式为
权利要求
一种熊去氧胆酸的制备方法，其包括以下步骤a、鹅去氧胆酸的3 位酯化鹅去氧胆酸在有机溶剂中与酸酐、有机碱在20 80度反应1 24小时；反应完毕后，将有机溶剂蒸馏除去，通过加入醇类溶剂并控制溶液PH的方法，可将鹅去氧胆酸的3 位酯化物结晶析出；b、将上述3 位酯化物进行7 位氧化反应将上述3 位酯化物用有机溶剂溶解后，加入氧化剂进行氧化反应，得到3 酯化 7 氧代化物；c、将上述3 酯化 7 氧代化物进行水解反应或还原反应3 酯化 7 氧代化物在有机溶剂或碱性水溶液中完全溶解后，加入强碱溶液，使3 位保护基团水解，经真空蒸馏除去有机溶剂，可结晶析出3a 羟基 7 氧代 5β 胆酸；或者，3 酯化 7 氧代化物在有机溶剂的存在下与还原剂反应，得到3a 酯基 7β 羟基 5β 胆酸；d、上述3a 羟基 7 氧代 5β 胆酸7 位进行还原反应或3a 酯基 7β 羟基 5β 胆酸进行水解反应3a 羟基 7 氧代 5β 胆酸在有机溶剂的存在下，与还原剂反应，真空蒸馏除去有机溶剂后，可得到熊去氧胆酸粗品；或者3a 酯基 7β 羟基 5β 胆酸在有机溶剂或碱性水溶液中完全溶解后，加入强碱溶液，使3 位保护基团水解，经真空蒸馏除去有机溶剂，可结晶析出熊去氧胆酸粗品；e、熊去氧胆酸粗品与有机碱成盐熊去氧胆酸粗品用有机溶剂溶解，与有机碱结合，形成熊去氧胆酸的有机碱盐；f、熊去氧胆酸纯品制备将上述熊去氧胆酸有机碱盐用水或水与有机溶剂的混合物溶解，通过加入无机酸或有机酸调节PH1 3，可得到熊去氧胆酸纯品结晶。
2.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤a中所述有机溶剂包 括呋喃类溶剂、酮类溶剂；所述的酸酐包括二分子一元酸脱水所形成的酸酐和一分子二元 酸脱水形成的酸酐；所述的有机碱包括胺类化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、吗 啡啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物。所述的结晶用醇类溶剂包括1-3碳的低级
3.根据权利要求2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的呋喃类有机溶剂 为呋喃、四氢呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或者两种以上混合 物；所述的酮类有机溶剂为丙酮、丁酮中的一种或者两种；所述的二分子一元酸脱水所形 成的酸酐为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯酐中的一种或两种以上的混合物；所述的一分子二 元酸脱水所形成的酸酐为顺丁烯二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐中的一种或两种以上的混合 物；所述的胺类化合物为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、三丙胺 中的一种或两种以上混合物；所述的吡啶及其衍生物为吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-甲基吡 啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上的混合物；所述的苯 胺及其衍生物为苯胺、N, N- 二甲基苯胺、N, N- 二乙基苯胺中的一种或两种以上的混合物； 所述的吗啡啉及其衍生物为吗啡啉、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉中的一种或两种以上的混合物；所述的胍类化合物为四甲基胍；所述的双环脒类化合物为二氮杂二环；所述的结 晶用醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于步骤b中所述的有 机溶剂为呋喃类有机溶剂、烃类有机溶剂、酮类有机溶剂中的一种；所述的氧化剂为含溴化 合物、含氯酸类化合物、含铬酸类化合物、含氧化合物中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于步骤b中所述的呋 喃类有机溶剂为呋喃、四氢呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或两 种；所述的烃类为二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一种或两种以上的混合物；所述的酮类为丙 酮；所述的含溴化合物为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因、溴氯海因中的一种或 两种以上的混合物；所述的含氯酸类化合物为次氯酸；所述的含铬酸类化合物为铬酸、铬 酸钾、铬酸钠中的一种或两种以上的混合物；所述的含氧化合物为双氧水、过氧乙酸中的一 种或两种。
6.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤c和步骤d中所述的 有机溶剂包括一碳至五碳的醇类化合物；所述的还原剂包括活泼金属或含活泼金属的混合 物、硼氢化物等。所述的强碱包括无机强碱和有机强碱，其中有机强碱可进一步细分为胺类 化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、吗啡啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物等。
7.根据权利要求6所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的一碳至五碳醇类化 合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、仲戊醇、3-戊 醇、叔戊醇等。所述的活泼金属或含活泼金属的混合物包括金属钠、金属钾、钠汞齐、钾汞齐 等；所述的硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾或三乙基硼氢化锂等。所述的无机强碱包括氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁和浓氨水等中的一种或两种以上的混合 物；所述的有机强碱包括胺类化合物如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、 异丙胺、三丙胺；吡啶及其衍生物如吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-甲基吡啶；苯胺及其衍生物 如苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺；吗啡啉及其衍生物如吗啡啉、N-甲基吗啡啉、 N-乙基吗啡啉；胍类化合物如四甲基胍、双环脒类化合物二氮杂二环(DBU、DBN)等。
8.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤e所述的有机溶剂为 醇类溶剂、酮类溶剂中的一种；所述的有机碱为胺类化合物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍 生物、吗啡啉及其衍生物、胍类化合物、双环脒类化合物中的一种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求8所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中所述的醇类溶剂为甲醇、 乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的胺类化合物 为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、三丙胺中的一种或两种；所述 的吡啶及其衍生物为吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一种或两种以上的混合物； 所述的苯胺及其衍生物为苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中的一种或两种以上的 混合物；所述的吗啡啉及其衍生物为吗啡啉、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉中的一种或两 种以上的混合物；所述的胍类化合物为四甲基胍；所述的双环脒类化合物为二氮杂二环。
10.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其中步骤f所述的有机溶剂包 括甲醇、乙醇、丙醇、异丙等醇类溶剂，丙酮等酮类溶剂；所述的无机酸和有机酸包括盐酸、 磷酸、硫酸、乙酸。
全文摘要
本发明公开了一种熊去氧胆酸的制备方法，其包括以下步骤a、鹅去氧胆酸的3-位酯化，得3-酯化保护的鹅去氧胆酸；b、将上述3-位酯化物进行7-位氧化反应，得3-酯基-7-氧代化合物；c、将上述3-酯化-7-氧代化物进行水解反应或还原反应；d、上述3a-羟基-7-氧代-5β-胆酸进行7-位还原反应或3a-酯基-7β-羟基-5β-胆酸进行水解反应，得熊去氧胆酸粗品；e、熊去氧胆酸粗品与有机碱成盐；f、熊去氧胆酸盐经加水溶解、加酸结晶等步骤，可得到纯度99.0％以上的熊去氧胆酸纯品。本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种新的制备熊去氧胆酸的方法，该方法制备熊去氧胆酸收率高、熊去氧胆酸的纯度高。
文档编号C07J9/00GK101987860SQ20091004181
公开日2011年3月23日 申请日期2009年8月6日 优先权日2009年8月6日
发明者张和平 申请人:中山百灵生物技术有限公司