一种2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法

专利名称：一种2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法。 具有天然产物骨架并含有杂原子(比如0、 N、 S等)的杂环有机小分子通常
具有非常惊人的生物活性，对研究生物体内基因变化具有非常重要的作用。比如，噻唑 和苯并噻唑衍生物通常其具有良好的抗肿瘤生物活性((a) J. Quiroga， P. Hernandez， B. Insuasty， R. Abonid， J. Cobo， A. Sdnchez， M. Nogueras， J. N. Low, J. Chem. Soc. ， Perkin Trans. 12002,555 ; (b) I. Hutchinson, S. A. Jennings, B. R. Vish皿vaj jala， A. D. Westwell， M. F.G.Stevens ， J.Med. Chem. 2002， 45， 744)长期以来一直受到广大科学家的关注。早在 上世纪50年代研究就发现，2-氨基苯并噻唑系列被认为在中枢神经系统中充当肌肉松弛 的作用(E. F. Domino， K. R. U丽，J. Kerwin， J. Pharmacol. Exp. Ther. 1952， 105， 486)。最 近Riluzole (2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑)和R116010 (2-对位取代的苯氨基苯并噻 唑)的发现，又使该领域的研究得到了复兴。Riluzole可以作为兴奋氨基酸介入的神经 传递砌块((a) J. Benavides， J. C. Camelin， N. Mitrani， F. Flamand， A. Uzan， J. J. Legrand， G丄e Fur， Neuropharmacology 1985， 24， 555 ; (b) P. Jimonet， F. Audiau， M. Barreau， J.-C. Blanchard， J. _M. Stutzmann， S. Mignani， J. Med. Chem. 1999,42,2828)，而Rl 16010 可以作为各种反式类维生素A酸新陈代谢的潜在选择性抑制剂(W.Aelterman， Y. Lang， B. Willemsens， I. Vervest， S. Leurs， F. De Kna印，Org. Pr印.Res. Dev. 2001， 5， 467)。 正因为苯并噻唑衍生物通常具有潜在的生物活性，如何通过简便可靠易行的方法 来构建该类杂环是目前急需解决的工作。最近Batey等人报道了使用Pd(PPh3)4或Cul作 为催化剂通过分步反应合成该类化合物的新方法((a)L. L. Joyce, G. Evindar， R. A. Batey， Chem. Commun. 2004,446 ; (b)G. Evindar， R. A. Batey， J. Org. Chem. 2006,71， 1802)，其它的 合成方法还有C. Ana ;M.Ana. J. Heterocycl. Chem. ，1999， 36， 991 ;(b)Z. Le， J. Xu， H. Rao， M. Ying. J. Heterocycl. Chem. 2006,434， 1123 ; (c)F. Dagmar ;P. Pavel. Synthesis 2008,8， 1297)。为了获得具有潜在生物活性的各种类天然骨架化合物，通过串联反应"一锅法"的 合成方法是目前的研究热点。 此外，最近有研究通过过渡金属催化的硫醇和芳香卤代烃的偶联来获得C-S键 的研究也得到了较快速的发展((a)E. Sperotto， G. P. M. van Klink， J. G. de Vries， G. van
背景技术：
Koten， J. Org. Chem. 2008,73,5625 ;(b)J. Louie， J. F. Hartwig， J.Am. Chem. Soc. 1995,117， 11598 ; (c)M. A. Ferndndez-Rodr iguez， Q. Shen， J. F. Hartwig， J. Am. Chem. Soc. 2006， 128,2180 ;d)T. Kondo， T. -A. Mitsudo， Chem. Rev. 2000， 100,3205 ; (e) C. G. Bates, R. K. Gujadhur， D. Venkatar塞n， Org. Lett. 2002， 4， 2803 ; (f)C. G. Bates, P. Saej體g， M. Q. Doherty， D. Venkataraman， Org. Lett. 2004，6，5005 ; (g)N. Taniguchi， J. Org. Chem. 2004,69,6904 ; (h) S. V. Ley, A. W. Thomas, Angew. Chem. 2003， 116， 1061 ;Angew. Chem. Int. Ed. 2003，42，5400 ; (i)M. Murata， S. L. Buchwald， Tetrahedron 2004， 60， 7397 ; (j) Y. -C. Wong， T. T. Jayanth， C. _H. Cheng， Org. Lett. 2006， 8， 5613).

发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种2-氨基苯并噻唑衍生物的制备 方法。 本发明使用邻碘苯胺与异硫氰酸酯在碘化亚铜和1， 10-邻二氮杂菲催化条件下 通过串联加成/碳硫键偶联环化反应能高效制得2-氨基苯并噻唑衍生物。
本发明的目的通过下述技术方案实现 在甲苯中使用CuI为催化剂，1， 10-邻二氮杂菲为配体，DABC0为碱，在5(TC条件下
邻碘苯胺与异硫氰酸酯首先发生亲核加成反应生成硫脲衍生物，然后再发生分子内的c-s
偶联反应生成2-氨基苯并噻唑衍生物。该方法一锅串联两步反应，高效制得2-氨基苯并
噻唑衍生物。反应方程式如下 本方法包括下述步骤 将邻碘苯胺和催化剂CuI、配体1， 10-邻二氮杂菲、碱DABC0溶于有机溶剂甲苯中， 于搅拌下滴加异硫氰酸酯的甲苯溶液并加热至5(TC搅拌2-48小时，反应过程中用TLC检测 至完全反应；后处理时先将溶剂旋干，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水MgS04干燥，将溶 剂蒸干，硅胶柱层析分离得纯净的产物2-氨基苯并噻唑衍生物。
本发明中的反应条件是 (1)邻碘苯胺与异硫氰酸酯的比例为1 : 1.0 1.05; (2)反应体系所使用的有机溶剂为甲苯、乙腈、1，2_乙二醇二甲醚、l，2-二氯乙
烷、l，4-二氧六环； (3)反应温度为50°C ; (4)反应所使用的催化剂为Cul，配体为1，10-邻二氮杂菲、L-脯氨酸、甘氨酸等；
(5)反应体系中所使用的碱为K2C03、 Na2C03、 Cs2C03、 NaOAc、 DBU、 DABCO等；
(6)反应时间为2-48小时； (7)其中R1 = H或CH3、0CH3等各种供电子基团，或F、C1、CF3等各种吸电子基团；
(8)其中R2 = Ph或4-Me-C6H4、4-Me0-C6H4等含有各种供电子基团的芳香取代基， 或4-N02-C6H4、3，5-CF3-C6H3，3-CF3-C6H4等含吸电子基团的芳香取代基，也可以是各种脂肪
+ R2-NCS
5>~NHR2链基团如乙基、丙基和环己基等；
本发明优选的反应条件为 (1)邻碘苯胺与异硫氰酸酯的比例为1 : 1.0 1.05;
(2)反应体系所使用的有机溶剂为甲苯；
(3)反应温度为50°C ; (4)反应所使用的催化剂为Cul ，配体为1 ， 10-邻二氮杂菲； (5)反应体系中所使用的碱为DABCO ; (6)反应时间为2-48小时； 该串联反应过程中的收率高达99%。 在本发明中，反应的原子经济性很高，反应物邻碘苯胺与异硫氰酸酯的比例为 1 : 1. 0 1. 05就能非常顺利的进行，由此反应体现出良好的绿色化。
本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广；操作简便；成本较低；副反应少；
产品纯度高；便于分离提纯，产物收率高；可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前
旦 豕。
具体实施方式

实施例1
将邻碘苯胺(0. 30mmol)，和催化剂Cul (0. 03mmol)、配体1 ， 10-邻二氮杂菲 (0. 06mmol)、碱DABCO(0. 60mmol)溶于lmL有机溶剂甲苯中，于搅拌下滴加苯基异硫氰酸 酯(0. 30 0. 315mmol)的甲苯(lmL)溶液并加热至50。C搅拌反应，反应过程中用TLC检 测至完全反应；24h后处理，先将溶剂旋干，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水MgS04干 燥，将溶剂蒸干，硅胶柱层析分离得纯净的产物2-苯氨基苯并噻唑(N-phenylbenzo[d] thiazol-2-amine)。产率88^,H NMR (400MHz ， DMSO， d6) S 7. 02(t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 15(t， J = 7.4Hz，lH)，7.30-7.41(m，3H)，7.61(d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 78—7. 85 (m， 3H) ， 10. 48 (s， 1H) ;13C腿(100MHz， DMSO， d6) S 118. 3， 119. 7， 121. 5， 122. 5， 122. 8， 126. 4， 129. 5， 130. 5， 141. 2， 152. 7， 162. 1 ;
实施例2
<formula>formula see original document page 5</formula>
将邻碘苯胺(0. 30mmol)，和催化剂Cul (0. 03mmol)、配体1 ， 10-邻二氮杂菲 (0. 06mmol)、碱DABCO (0. 60mmol)溶于lmL有机溶剂甲苯中，于搅拌下滴加对甲氧基苯基 异硫氰酸酯(0. 30 0. 315mmol)的甲苯(lmL)溶液并加热至50°C搅拌反应，反应过程 中用TLC检测至完全反应；48h后处理，先将溶剂旋干，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水MgS04干燥，将溶剂蒸干，硅胶柱层析分离得纯净的产物N-对甲氧基苯氨基苯并噻唑 (N-(4-methoxyphenyl)benzo[d]thiazol-2-amine)。产率98% ,H NMR(400MHz， CDC13) S 3. 83(s，3H) ，6. 95 (d， J = 8. 1Hz，2H) ，7. 07 (t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 24 (t， J = 7. 3Hz， 1H)， 7. 37(d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 7. 41(d， J = 8. 8Hz，2H) ，7. 55(d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 10. 14(br，s， 1H); 13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 55. 5， 114. 7， 118. 5， 120. 8， 121. 7， 124. 4， 125. 9， 129. 5， 133. 1， 151. 5， 157. 4， 167. 9 ;
实施例3
将4-氟-2-碘苯胺(0. 30mmol)，对硝基苯基异硫氰酸酯(0. 30 0. 315mmol)和催 化剂Cul (0. 03,1)、配体1， 10-邻二氮杂菲(0. 06,1)、碱DABCO (0. 60,1)溶于2mL有 机溶剂甲苯中并加热至5(TC搅拌反应，反应过程中用TLC检测至完全反应；24h后处理，先 将溶剂旋干，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水MgS04干燥，将溶剂蒸干，硅胶柱层析分离 得纯净的产物N-4-硝基苯氨基-6-氟-苯并噻唑(6-f luoro-N- (4-nitrophenyl) benzo [d] thiazol-2-amine)。 产率98 % ,H NMR(400MHz， DMS0， d6) S 7. 21 (t， J = 7. 8Hz， 1H)， 7. 65-7. 75 (m， 1H) ， 7. 80 (d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 7. 96 (d， J = 8. 8Hz， 2H) ， 8. 24 (d， J = 8. 8Hz， 2H) ， 11. 19(s， 1H) ;13C NMR(100MHz， DMS0， d6) S 108. 7 (d， 2JCF = 26. 7Hz) ， 114. 4 (d， 2JCF =23. 8Hz) ， 117. 6， 121. 3， 125. 9， 132. 0， 141. 4， 146. 8， 148. 6， 158. 9(d JCF = 237. 4Hz)， 161. 1 ; 实施例4
将4-甲基-2-碘苯胺(0. 30mmol)，和催化剂Cu1(0. 03mmol)、配体l，lO-邻二 氮杂菲(0. 06mmol)、碱DABC0(0. 60mmo1)溶于lmL有机溶剂甲苯中，于搅拌下滴加对甲氧 基苯基异硫氰酸酯(0. 30 0. 315mmo1)的甲苯(lmL)溶液并加热至5(TC搅拌反应，反应 过程中用TLC检测至完全反应；24h后处理，先将溶剂旋干，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取， 无水MgS04干燥，将溶剂蒸干，硅胶柱层析分离得纯净的产物(N-4-甲氧基苯氨基)-e-甲 基-苯并噻唑(N- (4-methoxyphenyl) -6-methylbenzo [d] thiazol-2-amine)。产率97% ; 工H NMR(400MHz， CDC13) S 2. 36 (s， 3H) ， 3. 81 (s， 3H) ， 6. 93 (d， J = 8. 8Hz， 2H) ， 7. 05 (d， J = 8. 3Hz， 1H) ，7. 27(d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 7. 34(s， 1H) ， 7. 39(d， J = 8. 4Hz，2H) ， 10. 06(br，s， 1H); 13C NMR(100MHz， CDC13) S 21. 1，55. 4， 114. 7， 118. 1， 120. 8， 124. 1， 127. 1， 129. 5， 131. 4， 133. 2， 149. 3， 157. 1， 167. 0。
0一3d
权利要求
一种2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征是，使用邻碘苯胺与异硫氰酸酯在碘化亚铜和1，10-邻二氮杂菲催化条件下通过串联加成/碳硫键偶联环化反应高效制得2-氨基苯并噻唑衍生物，反应式如下述其中，R1＝H或CH3、OCH3，或F、Cl、CF3；R2＝Ph或4-Me-C6H4、4-MeO-C6H4，或4-NO2-C6H4、3，5-CF3-C6H3，3-CF3-C6H4，或乙基、丙基或环己基。F2009100459878C0000011.tif
2. 按权利要求1所述的2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征是包括下述步骤 将邻碘苯胺和催化剂、配体、碱溶于有机溶剂中，搅拌下滴加异硫氰酸酯的甲苯溶液并加 热、搅拌，反应过程中用TLC检测至完全反应；后处理时先将溶剂旋干，用水淬灭反应，乙酸 乙酯萃取，无水MgS04干燥，将溶剂蒸干，硅胶柱层析分离得纯净的产物2-氨基苯并噻唑衍 生物。
3. 按权利要求1或2所述的2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征是所述的邻碘 苯胺与异硫氰酸酯的比例为1 : 1.0 1.05。
4. 按权利要求1所述的2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征是所述的配体选自 1， 10-邻二氮杂菲、L-脯氨酸或甘氨酸。
5. 按权利要求2所述的2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征是，所述的有机溶 剂选自甲苯、乙腈、1， 2-乙二醇二甲醚、1， 2- 二氯乙烷或1， 4- 二氧六环。
6. 按权利要求2所述的2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征是所述的碱选自 K2C03、 Na2C03、 Cs2C03、 NaOAc、 DBU或DABC0。
7. 按权利要求2所述的2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征是所述的反应温度 是50。C。
8. 按权利要求2所述的2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征是所述的反应时间 是2-48小时。
全文摘要
本发明属有机化学技术领域，涉及一种2-氨基苯并噻唑衍生物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、IR、HRMS、元素分析、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明使用邻碘苯胺与异硫氰酸酯在碘化亚铜和1，10-邻二氮杂菲催化条件下通过串联加成/碳硫键偶联环化反应高效制得2-氨基苯并噻唑衍生物。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，产物具有潜在的生物活性，有非常好的应用前景。
文档编号C07D277/82GK101786999SQ20091004598
公开日2010年7月28日 申请日期2009年1月22日 优先权日2009年1月22日
发明者丁秋平, 吴劼 申请人:复旦大学