专利名称：(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新化合物(3R) -3-苄基-7a- (二氟甲基)四氢吡咯并[2, l-b]噁唑-5 (6H)-酮及其合成方法。
背景技术：
氟化学作为有机化学的一个分支，从发现伊始到现在始终充满着勃勃生机。在工农业生 产上，含氟化合物得到广泛应用。
迄今为止，在合成的成千上万个有机化合物中，只有少数的有机化合物具有生理活性， 而在这些具有生理活性的有机化合物中，大多数含有杂环。因此，设计与合成具有生理活性 的杂环化合物引起了合成化学家的注意。杂环化学与生命科学，材料科学有着密切的关系。 生命体的一些组成物质具有杂环结构，如氨基酸、核酸等。噁唑环体系化合物是一类重要的 杂环化合物，有着广泛的应用。噁唑类化合物有一定的药性，存在于少数农药和药物中。
1998年有文献(Aicher, T. D.; Balkan, B.; Bell, P, A.; Brand, L. J.; Cheon, S. H.;Deems, R. O.; Fell, J. B.; Fillers, W. S.; Fraser, J. D.; Gao, J.; Knorr，D. C.; Kahle， G. G.; Leone, C. L.; Nadelson, J.; Simpson, R.; Smith, H.C. J M^f. CA亂1998, 41, 4556-4566.)报道了一种四氢吡咯并噁唑杂环 衍生物具有降低血糖浓度，治疗糖尿病的生理活性。2001年又有文献(R肌jitC.;Desai.; J Org.
2001, 66, 4939-4940)对这类化合物作了进一步研究，发现增强上述化合物7a位取代 基的吸电子能力，能增强其生理活性。
此化合物的合成方法，目前尚未有报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新化合物(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并 [2, l-b]噁唑-5(6H)-酮。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。 为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为
甲苯,对甲苯磺酸 ■OC2H5-i
o 无水硫酸镁,加热回流 根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案
一种(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2, 1-b]噁唑-5 (6H)-酮，其特征在于该化合物的结构为:
(3R)-3-节基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2, 1-b]噁唑-5(6H)-酮 该化合物的物性参数 分子式C14H15F2N02 结构式
中文命名(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2，卜b]噁唑-5(6H)-酮
英文命名
(3R)-3-benzyl-7a-(difluoromethyi) tetrahydropyrrole) [2, 1-b]oxazol-5(6H)-one 分子量267.27 外观淡黄色针状固体 熔点80. 1 80.8摄氏度
红外光谱(采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，液膜法)
Vmax(crrT1》3084， 3029， 2941, 2908， 1958， 1887， 1821， 1704, 1604， 1584， 1498， 1454， 1346， 1137， 1078， 1031， 735， 702
核磁共振氢谱(500MHz,CDCl3): 7.372 7.207(m， 5H， ArH); 5.569， 5.458， 5.348(t， J=55Hz， 1H， CF2H); 4.435 4.379(m， 1H, CH); 4.183 4.144(m， 1H， CH2); 4.007 3.976(m， 1H, CH2); 3.126， 3.115， 3,098， 3.088 (dd， J尸14Hz, J2=5.5Hz， 1H， CH2); 2.848 2.773(m， 2H， CH2) ; 2.552 2.468(m， 2H， CH2) ; 2.043 1.952(m， 1H， CH2)
核磁共振氟谱(470MHz, CDCl3,内标:C6F6): -129.67，-129,78(d,J=51.7 Hz, 0.3); -130.19,-130.31 (d,J=56.4Hz， 1); -130.84,-130.96(d,J=51.7Hz, 1); -131.96,-132.07 d,J=51.7 Hz， 0.3) 核磁共振碳谱(125MHz， CDC13): 178.44; 136.41; 129.09; 128.32; 126.55; 115.17， 113.19， 111.21(J=247.5Hz); 98.75， 98.54, 98,35 (J=26.25Hz); 72.99; 56.20; 39.17; 32.95; 27.42
一种制备上述的(3R) -3-苄基-7a- (二氟甲基)四氢吡咯并[2， 1-b]噁唑-5 (6H)-酮的方法， 其特征在于该方法具有如下步骤将二氟Y -酮酸乙酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸及无水硫 酸镁溶于甲苯中，搅拌下回流半小时后加入r"J-苯丙胺醇；反应10 15小时后再加入催化剂
4用量的对甲基苯磺酸；其中二氟Y-酮酸乙酯与(X^-苯丙胺醇的摩尔比为(1 1.2): 1;回 流反应10 15小时，反应结束；抽滤，浓縮滤液；分离纯化得淡黄色针状固体即为(3R)-3-节基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2, l-b]噁唑-5(6H)-酮。
在药物化学领域，氟原子或一个含氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰 的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C—F键键能要比 C—H键键能大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物 还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。 所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点， 这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。本发明创造性的对把具有强吸电子功能的含 氟基团二氟甲基引入到四氢吡咯并噁唑杂环衍生物的7a位，来取代原来具有吸电子功能的苯 环，使得本发明的(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2， l-b]噁唑-5(6H)-酮应该具有更强 的活性，更有利于吸收。
本发明具有如下显而易见的突出性特点和显著性优点本发明原料易得，操作非常简单， 一锅法合成，产率74%，适合大规模生产。
具体实施例方式
实施例一制备(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2, 1-b]噁唑-5(6H)-酮采用如下 步骤①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯0.40克，对甲基 苯磺酸0. 019克，甲苯25毫升，无水硫酸镁0. 2克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时 后加入fD,苯丙胺醇0. 302克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加 入0.019克对甲基苯磺酸。继续反应12小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫 酸镁，滤液浓縮。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石油醚和乙 酸乙酯的混合溶剂，得淡黄色针状固体0.39克，产率为74%。
实施例二制备(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2, l-b]噁唑-5(6H)-酮采用如下 步骤①在250毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯10克，对甲基苯 磺酸0.475克，甲苯150毫升，无水硫酸镁8克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加 入(D,苯丙胺醇7.55克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入 0. 475克对甲基苯磺酸。继续反应16小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁， 滤液浓縮。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯 的混合溶剂，得淡黄色针状固体9.48克，产率为71%。
实施例三制备(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2, 1-b]噁唑-5(6H)-酮采用如下步骤①在2升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入二氟Y-酮酸乙酯100克，对甲基苯磺酸
4. 75克，甲苯1000毫升，无水硫酸镁20克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入p, 苯丙胺醇75. 5克②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入4. 75克对甲 基苯磺酸。继续反应20小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓縮。 ③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂， 得淡黄色针状固体90. 78克，产率为68%。
权利要求
1. 一种(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮，其特征在于该化合物的结构为
2. —种合成根据权利要求1所述的(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2, l-b]噁唑 -5(6H)-酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤a. 将二氟Y-酮酸乙酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸及无水硫酸镁溶于甲苯中，搅拌 下回流半小时后加入f^,苯丙胺醇；反应10 15小时后再加入催化剂用量的对甲 基苯磺酸；其中二氟Y-酮酸乙酯与r",苯丙胺醇的摩尔比为U 1.2): 1;b. 回流反应10 15小时，反应结束；抽滤，浓縮滤液；分离纯化得淡黄色针状固体 即为(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2， l-b]噁唑-5(6H)-酮。
全文摘要
本发明涉及一种(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮及其合成方法，该化合物的结构式为右式，该方法具有如下步骤将二氟γ-酮酸乙酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸及无水硫酸镁溶于甲苯中，搅拌下回流半小时后加入(D)-苯丙胺醇；反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；其中二氟γ-酮酸乙酯与(D)-苯丙胺醇的摩尔比为(1～1.2)∶1；回流反应10～15小时，反应结束；抽滤，浓缩滤液；分离纯化得淡黄色针状固体即为(3R)-3-苄基-7a-(二氟甲基)四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮。本发明具有如下显而易见的突出性特点和显著性优点本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率74％，适合大规模生产。
文档编号C07D498/04GK101544658SQ20091004835
公开日2009年9月30日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者文 万, 侯明华, 庄红伟, 静 汪, 蒋海珍, 健 郝 申请人:上海大学