专利名称：一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nβ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2,3-二 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种Na -芴甲氧羰酰基-N0 -l-(4，4- 二甲基_2，6_ 二氧代环亚己 基)_3_甲基丁基-L-2，3-二氨基丙酸的制备方法。
背景技术：
L-2，3_二氨基丙酸是人体代谢中必不可少的中间代谢产物。它是一种非蛋白质氨 基酸，不仅以自由氨基酸的形式存在，还作为肽的重要组成部分广泛存在于自然界中。在这 些肽中，许多具有抗肿瘤以及抗菌活性，如紫霉素(viomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、 结核放线菌素(tuberactinomycin)等。L-2，3-二氨基丙酸或其衍生物也被作为关键的结 构单元来构建一些被证明是有效的肽类化合物，如酶抑制剂，金属螯合剂，以及GPIIb/IIIa 拮抗剂。由于L-2，3-二氨基丙酸具有多功能的保健作用，这使其愈来愈广泛的应用到多肽 化学领域中。在多肽合成中，L-2，3-二氨基丙酸必须进行正交保护才能满足合成的要求。还 有研究表明，以1- (4，4- 二甲基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇作为保护基的氨基酸 在蜘蛛毒素[J. Am. Chem. Soc.，1994，116 :7415_7416 ；Tetra. Lett.，1996，37 :2625_2628] 和锥虫杆毒素的合成中有很好的应用。由于N a -芴甲氧羰酰基-N3 -1-(4，4- 二甲基-2， 6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，3-二氨基丙酸[Fmoc-Dap (ivDde)-0H]在三氟乙酸 (TFA)和哌啶-二甲基甲酰胺环境中非常稳定，同时在二甲基甲酰胺中又极易被2%的胼溶 液脱除，所以合成保护的L-2，3-二氨基丙酸具有非常大的意义，在接枝、环化肽的液相合 成中有极大的应用价值。本发明提供了一种Na-芴甲氧羰酰基-N3-l_(4，4-二甲基-2， 6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，3- 二氨基丙酸的合成技术。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速、高产的Na -芴甲氧羰酰基-N0 -1-(4，4_ 二甲 基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，3- 二氨基丙酸的制备方法。本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现一种N a -莉甲氧羰酰基-N ^ -1-(4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代环亚己基)_3_甲基 丁基-L-2，3-二氨基丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将Na-芴甲氧羰酰基-L_2，3-二氨基丙酸溶解在适当的有机溶剂中，并与1- (4，4- 二甲基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适当的条件下反应；(2)反应结束后，加入适当的酸调节pH值；(3)随后按常规方法分离所期望的产物并纯化所述常规分离纯化步骤包括a、加入有机溶剂萃取；b、在萃取所得的有机相中，依次加入10%柠檬酸水溶液、氯化钠饱和水溶液洗涤， 然后加入干燥剂干燥，浓缩制得产物；
c、对产物进行重结晶。所述N a -芴甲氧羰酰基-L-2，3_ 二氨基丙酸与1_ (4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代环 亚己基)-3_甲基丁醇的摩尔比为1 1-1 3，优选为1 1-1 1.3。本发明所述制备方法步骤(1)中所述适当的有机溶剂包括有乙醇、甲醇、乙酸乙 酯、四氢呋喃及它们的类似物中的一种或它们的混合，所述适当的条件为在10°c -40°c下 搅拌反应。本发明所述制备方法步骤⑵中所述的适当的酸包括无机酸、柠檬酸、三氟乙酸、 乙酸及它们的类似物中的一种或它们的混合；所述的PH值范围为1-6，优选为1-3。本发明所述制备方法步骤a中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷等。本发明所述制备方法步骤b中所述的干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水
氯化钙等。本发明所述制备方法步骤c中所述的重结晶方法是采用乙酸乙酯和石油醚的混 合溶剂进行重结晶，所述乙酸乙酯和石油醚的混合体积比例为1 3。本发明提供了一种制备Na-芴甲氧羰酰基-N0-l_(4，4-二甲基-2，6_ 二氧代 环亚己基)-3_甲基丁基-L-2，3-二氨基丙酸的新方法，通过容易得到的起始材料采用一 步法实施本发明，是一种快速、高产的新方法。而且，该方法制备得到的Na-芴甲氧羰酰 基-N 0 -1-(4，4- 二甲基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，3- 二氨基丙酸产量高、 分离和纯化简单，且使用对环境友好的溶剂。
具体实施例方式为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具 体实施例，进一步阐述本发明，但本发明的实施方式不限于此。实施例1在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，3-二氨基丙酸3g(9mmol)的乙醇溶液 (40ml)，搅拌下加入1- (4，4- 二甲基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇2g (9mmol)，10°C 下反应(TLC检测)。反应结束，用柠檬酸调pH为1，然后加入乙酸乙酯(3X80ml)萃取。合 并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(50ml)和氯化钠的饱和水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸 钠(10g)干燥。旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V(乙酸乙酯)/V(石油醚) =1 3]重结晶，烘干后得产物4. 26g，产率87%。实施例2在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，3-二氨基丙酸6g(18mmol)的甲醇溶液 (80ml)，搅拌下加入1-(4，4- 二甲基-2,6- 二氧代环亚己基)_3_甲基丁醇4. 9g (22mmol)， 20°C下反应(TLC检测)。反应结束，用盐酸调pH为2，然后加入乙酸乙酯(3 X 120ml)萃取。 合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(80ml)和氯化钠的饱和水溶液(50ml)洗涤，无水 硫酸镁(10g)干燥；旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V(乙酸乙酯)/V(石油 醚)=1 3]重结晶，烘干后得产物8. 7g，产率89%。实施例3在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，3-二氨基丙酸15g(46mmol)的乙 醇溶液(200ml)，搅拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇0
13.4g(60mmOl)，4(TC下反应(TLC检测)。反应结束，用三氟乙酸调pH为3，然后加入乙酸 乙酯(3X200ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(100ml)和氯化钠的饱和 水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥；旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂 [V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1 3]重结晶，烘干后得产物22. 8g，产率93%。实施例在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，3-二氨基丙酸15g(46mmol)的乙 醇溶液(200ml)，搅拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇 17. 9g (92mmol)，35°C下反应(TLC检测)。反应结束，用稀硫酸调pH为3，然后加入二氯甲烷 (3X250ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(100ml)和氯化钠的饱和水溶液 (80ml)洗涤，无水硫酸镁(20g)干燥；旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V(乙 酸乙酯)/V(石油醚)=1 3]重结晶，烘干后得产物26. lg，产率90%。实施例5在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，3-二氨基丙酸15g(46mmol)的乙 醇溶液(250ml)，搅拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇 30. 82g(138mmol)，40°C下反应(TLC检测)。反应结束，用乙酸调pH为4，然后加入二氯甲烷 (3X300ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(100ml)和氯化钠的饱和水溶液 (80ml)洗涤，无水硫酸镁(25g)干燥；旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V(乙 酸乙酯)/V(石油醚)=1 3]重结晶，烘干后得产物25. 0g，产率86%。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等同物界定。
权利要求
一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nβ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，3-二氨基丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将Nα-芴甲氧羰酰基-L-2，3-二氨基丙酸溶解在适当的有机溶剂中，并与1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适当的条件下反应；(2)反应结束后，加入适当的酸调节pH值；(3)随后按常规方法分离所期望的产物并纯化。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Na -芴甲氧羰酰基-L-2，3- 二 氨基丙酸与1-(4，4_二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇的摩尔比为1 1-1 3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述Na-芴甲氧羰酰基-L-2， 3_ 二氨基丙酸与1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇的摩尔比为 1:1-1: 1.3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的适当的有机溶剂包 括有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及它们的类似物中的一种或它们的混合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述适当的条件为在 10°C -40°C下搅拌反应。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的适当的酸包括无机 酸、柠檬酸、三氟乙酸、乙酸及它们的类似物中的一种或它们的混合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的pH值范围为1-6。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的pH值范围为1-3。
全文摘要
本发明提供了一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nβ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，3-二氨基丙酸的制备方法，包括以下步骤(1)将Nα-芴甲氧羰酰基-L-2，3-二氨基丙酸溶解在适当的有机溶剂中，并与1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适当的条件下反应；(2)反应结束后，加入适当的酸调节pH值；(3)随后按常规方法分离所期望的产物并纯化。本发明具有快速、高产、分离和纯化简单的优点，且使用的溶剂为对环境友好的溶剂。
文档编号C07C269/06GK101875621SQ20091005015
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月28日 优先权日2009年4月28日
发明者徐红岩, 李文曲, 王卫国 申请人:上海吉尔多肽有限公司