专利名称：一类(r)-2-甲基-5，5-二苯基-4-戊烯-1-醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类(R)-2-甲基-5，5-二苯基-4-戊烯-l-醇衍生物，它们可以方便地以 甾体皂甙元降解得到的小片段内酯为原料进行制备，这类化合物可以用来合成多个 带有手性甲基基团的化合物。这类衍生物的合成方法操作简便，容易进行大量制备。
背景技术：
光学活性的(R)-2-甲基5，5-二苯基-4-戊烯-l-醇衍生物(l)是重要的有机合成中间体。 以此为原料，可以合成多个带有手性甲基基团的化合物，例如昆虫信息素和昆虫 保幼激素、麝香酮(R)-Muscone、海藻中脂肽化合物Dragonamide等等。
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昆虫信息素和昆虫保幼激素
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Dragonamide 力'入战 2008年，田伟生等申请了 "(S)-4-甲基辛垸衍生物、合成方法及其在合成(S)-3-甲基庚酸中的用途"的专利(CN 200810037533.1)，该专利利用(S)-4-甲基辛垸衍生物 来合成(S)-3-甲基庚酸，在此基础上，我们也可以通过(R)-2-甲基-5,5-二苯基-4-戊烯-1-醇衍生物来合成(8)-3-甲基庚酸。 Ph
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(S)-3-甲基庚酸
而(R)-2-甲基-5,5-二苯基-4-戊烯-l-醇衍生物同样可以方便的利用手性甲基的小片 段废弃物(及)-Y-甲基-5-戊内酯来合成。本发明不仅有利于甾体皂甙元氧化降解废弃 物的利用，也为今后大量的制备化合物(S)-3-甲基庚酸提供另外一条路线，同时还为 带有手性甲基基团的化合物的合成提供了重要的合成中间体。
发明内容
本发明的目的是提供一类(11)-2-甲基-
式为
-二苯基-4-戊烯-1-醇衍生物，他们的结构通
其中，R=H、 TMS、 TES、 TBS、 TBDPS、 Bn。
其中，TMS为三甲基硅基，TES为三乙基硅基，TBS为叔丁基二甲基硅基，TBDPS 为叔丁基二苯基硅基，Bn为苄基。
本发明所述的(R)-2-甲基-5,5-二苯基-4-戊烯-l-醇衍生物通过步骤1)、步骤1)~ 2)、 步骤1)~ 3)或步骤l卜4)合成；
具体操作步骤如下: 0
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其中，R定义如上所述。
1)在非质子性溶剂中和辅助剂催化下，化合物2与羟基保护试剂在0°<:至回流温度下反应1~50小时，得到羟基被保护的化合物3;化合物2与羟基保护试剂和辅
助试剂的摩尔比为l: 1~5: 1~5;所述的羟基保护试剂是三甲基硅基氯(TMSC1)、三
乙基硅基氯(TESC1)、叔丁基二甲基硅基氯(TBSC1)、叔丁基二苯基硅基氯 (TBDPSC1)、苄基氯(BnBr);所述的辅助剂是咪唑、氢化钠；
2) 在非质子性溶剂中，化合物3与苯基格氏试剂在室温至回流温度下反应1 20
小时，得到化合物4;化合物3与苯基格氏试剂摩尔比为1: 2~10;所述的苯基格
氏试剂是苯溴与镁屑所形成的格氏试剂；
3) 在非质子性溶剂中，化合物4与脱水试剂在(fC至回流温度下反应l 20小时， 得到化合物l;化合物4与脱水试剂的摩尔比为1: 0.2~5;所述的脱水试剂是三甲基 氯硅烷、对甲基苯磺酸、活硅胶；
4) 在甲醇、非质子性溶剂中，化合物1与保护基脱除试剂在室温至回流温度下 反应1 24小时，得到化合物5;化合物1与保护基脱除试剂的摩尔比是1:1 15;所 述的保护基脱除试剂是四丁基氟化胺(TBAF)、氢气；
上述反应中所述的非质子性溶剂是二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、 氮二甲基甲酰胺(DMF);
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 本发明的原料化合物2参照文献的方法合成(中国专利，CN200410093257.2)。
实施例l化合物3a的合成
2 33
在500mL反应瓶内，将粗产品内酯聚合物2 (101.8g， 0.696mol)溶于100ml DMF 中，室温下加入咪唑(71.1g, 1.04mol)，分批加入TBSC1 (126.0g, 0.836mol)，室温搅 拌过夜，TLC检测，原料消失。加水，乙醚，分液，水相用乙醚(100mLx5)萃取， 合并有机相，用饱和食盐水洗两次，无水NaS04干燥。过滤，旋干，7mmHg压力 下减压蒸馏，油浴13(TC，收集95 105'C馏分，得无色液体化合物3a,共173.3g，产率95.4%。 1HNMR (300MHz, CDC13) S(ppm): 3.84(s， 2H)， 3.60(d， J =5.7Hz， 2H), 2.56~2.45(m, 2H), 1.98~1.91(m， 1H)， L82 1.76(m, 1H)， 1.64~1.57(m, 1H)， U0 1.07(m， 12H)， 0.19(m， 6H). 13CNMR (75 MHz, CDC13) S(ppm): 174.3, 67.8, 51.4， 35.2, 31.8, 28.4, 25.8, 18.2, 16.3, -5.5. IR (KBr， cm"): 2957, 2932， 2887， 2859, 1745, 1473, 1437， 1257， 1173, 1094, 838, 776， 667. LR-MS (ESI) (m/z): 261.2[M+H]+， 283.3[M+Na]+. LR陽MS (EI) (m/z)(%): 229([M-OMe]+， 18.29), 171(100.0). EA (%): Calcd: C 59.95， H 10.84; Found: C 60.25， H 11.06.
实施例2化合物3b的合成 O O
2 3b
在500mL反应瓶内，将粗产品内酯聚合物2 (146g, lmol)溶于150ml DMF中， 室温下加入NaH(36g， 1.5mol)，分批加入BnBr (256.5g, 1.5mol)，冰浴搅拌5小时， TLC检测，原料消失。加水，乙醚，分液，水相用乙醚(100mLx5)萃取，合并有机 相，用饱和食盐水洗两次，无水NaS04干燥。过滤，旋干，减压蒸馏，得无色液体 化合物3b，共220g，产率93.2%。
实施例3化合物4a的合成
无水无氧处理500mL三颈瓶，在氩气保护下，加入镁屑(9.724g,0.4mo1)， 一小 粒碘，加入100mLTHF，室温下缓慢滴加苯基溴(41.87mL, 0.4mol)，滴加完后搅拌 半小时，镁片消失，溶液呈褐色，室温下滴加化合物3a (26.045g, O.lmol)的lOOmL THF溶液，室温下搅拌过夜，TLC检测，原料消失。反应体系中加入100mL乙醚 稀释，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分出有机相，水相以乙醚(50mLx3)萃取，合 并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压旋干，硅胶层析柱快速柱层 析，F(石油醚)/n乙酸乙酯)^00/1洗脱，得无色油状液体4a共39.334g，产率>99%。[a]D"=+2.63 (c 0.60, CHC13). 'HNMR (300MHz， CDC13) 5(ppm): 7.49~7.24 (m， 10H), 3.47(d， J =6.0Hz, 2H)， 2.45~2.32(m, 3H)， 1.73~1.66(m, 1H)， 1.53~1.45(m, 1H)， 0.95~0.93(m, 12H)， 0.08(s, 6H). l3CNMR (75 MHz, CDC13) S(ppm): 147.2, 147.0， 128.0, 126.6， 126.0， 125.9, 78.2， 68.1, 39.2, 36.0, 27.2, 25.9, 18.3, 16.8， -5.4. IR (KBr， cm-1): 3089, 3061， 3026, 2956， 2930， 2858, 1711， 1472， 1448， 1255， 1092， 837, 775， 700. LR-MS(ESI)(m/z): 407.3[M+Na]+. HR-MS (ESI) (m/z) : Calcd: 407.2377 [M+Na]+; Found: 407.2377 [M+Na]+.
实施例4化合物la的合成
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在50mL反应瓶内，加入化合物4a (0.384g, l.Ommol)，加入20mL 二氯甲烷， 室温下滴加TMSCl (0.07mL, 0.5mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测，原料消失。减 压旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，水相以二氯甲烷(20mLx3)萃取，合 并有机相，无水Na2S04干燥，减压旋干，硅胶层析柱快速柱层析，石油醚洗脱， 得无色油状液体la共0.371g，产率>99%。 [a]D27 =+8.42 (c 0.71， CHC13). tHNMR (300MHz, CDC13) 5(卯m): 7.58~7.36 (m， 10H), 6.32 (t， J =7.8Hz, 1H), 3.67~3.54 (m，2H), 2.48-2.41 (m,lH), 2.17~2.07 (m，lH), 2.00~1.95 (m, 1H), 1.10~1.04 (m, 12H), 0.21(s， 6H). 13CNMR(75 MHz， CDC13) 5(ppm): 142.9, 142.2， 140.2， 130.0， 128.6, 128.1, 128.0, 127.2, 126.8， 68.0, 36.8, 33.3， 25.9, 18.3, 16.7, -5.4. IR (KBr, cm-1): 3357, 3081, 3058， 3025, 2957， 2929， 1599， 1494, 1471， 1445， 1257, 836， 772， 759, 700丄R-MS (EI) (m/z): 205， 309.
实施例5化合物5的合成<formula>formula see original document page 8</formula>
在250mL反应瓶内，加入化合物la (16g, 43.6mmol)，加入150mL四氢呋喃， 室温下加入四丁基氟化铵TBAF (27.5g， 87.3mmol)，室温搅拌过夜，TLC检领!l，原料消失。减压旋干，加入水和乙醚，分出有机相，水相以乙醚(50mLx3)萃取，合并 有机相，无水Na2S04干燥，减压旋干，硅胶层析柱快速柱层析，F(石油醚)/F(乙酸 乙酯)=3:1洗脱，得无色油状液体5共10.6g，产率96.2%。[a]D27 =+8.35 (c 2.17, CHC13). 1HNMR (300MHz, CDC13) S(ppm): 7.39~7.15 (m, IOH)， 6.11(t， J =7.5Hz, 1H), 3.49~3.36 (m，2H), 2.25~2.18 (m,lH), 2.05 1.97(m,lH), L82 1.78(m, 1H)， 1.55(s, 1H)， 0.92 (d， 3H). 13CNMR (75 MHz， CDC13) 5(ppm): 142.7， 142.6， 140.1， 129.9， 128.2, 128.1， 127.8, 127.1, 126.9， 126.8， 67.8， 36.7, 33.2， 16.6. IR (KBr， cm-1): 3341, 3081， 3057, 3024, 2957， 2930， 2874， 1598， 1494， 1445, 1032, 771， 759, 701. LR-MS (EI) (m/z): 252.
实施例6化合物4b的合成
无水无氧处理500mL三颈瓶，在氩气保护下，加入镁屑(9.724g, 0.4mol)， 一小粒碘， 加入100mLTHF，室温下缓慢滴加苯基溴(41.87mL, 0.4mol)，滴加完后搅拌半小时， 镁片消失，溶液呈褐色，室温下滴加化合物3b(23.6g，0.1mol)的100mLTHF溶液， 50。C下搅拌过夜，TLC检测，原料消失。反应体系中加入100mL乙醚稀释，加入 饱和NH4C1溶液淬灭反应，分出有机相，水相以乙醚(50mLx3)萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压旋干，硅胶层析柱快速柱层析，得无色 油状液体4b共34.2g，产率95%。
实施例7化合物lb的合成
4b 化
在50mL反应瓶内，加入化合物4b (0.36g, l.Ommol)，加入20mL 二氯甲烷，室温下 滴加TMSCl(0.112mL,0.8mmo1)，室温搅拌过夜，TLC检领!l，原料消失。减压旋干， 加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，水相以二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相， 无水Na2S04干燥，减压旋干，硅胶层析柱快速柱层析，石油醚洗脱，得无色油状液体lb共0.325g，产率95%。
实施例8化合物6的合成
5 6
将化合物5(5.06g, 20mmol)溶于50ml 二氯甲烷中，加入无水碳酸钾(4.14g， 3Ommo1, 1.5eq)，冰水浴中，再加入三苯基膦(7.86g, 3Ommo1, 1.5eq)，然后分次加入四溴化碳 (7.28g, 22mmo1, l.leq)， lh反应完毕。过滤除去无机盐，旋去大部分溶剂，加入石 油醚50ml，滤除产生的固体，旋干，再加入石油醚，反复3—5次，然后经柱层析 分离得到溴代产物5.99g，产率95 % 。
取50mL瓶，称取金属镁(0.632g，26mmol)于其中，氩气保护下加入20mL新蒸的四 氢呋喃，然后回流条件下滴加含正丙基溴(2.2mL, 24mmo1,2.4eq.)的20mL新蒸的四 氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌lh;
取250 mL的三口瓶一个，抽真空充氩气三次，在氩气保护下向反应瓶中加入无 水四氢呋喃25ml，溴代化合物(3.15g， lOmmol,leq.)， N-甲基-2-P比咯烷酮(NMP) (3.6ml, 20.9mrno1， 4eq.)，和Li2CuCU的THF溶液(0.6 mL， 1.5 mol/L， lmmol)。恒压 滴液滴斗中加入正丙基溴化镁的Grignard试剂，室温下缓慢滴入体系，滴加完毕后 常温反应约4小时后，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液猝灭反应，过滤后分液， 水相用乙醚萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤， 减压旋去溶剂，柱层析分离得到化合物6 2.53g，产率91%。
权利要求
1、一类(R)-2-甲基-5，5-二苯基-4-戊烯-1-醇衍生物，其特征是具有如下结构其中，R＝H、TMS、TES、TBS、TBDPS、Bn；其中，TMS为三甲基硅基，TES为三乙基硅基，TBS为叔丁基二甲基硅基，TBDPS为叔丁基二苯基硅基，Bn为苄基。
2、 一种如权利要求1所述的(R)-2-甲基-5，5-二苯基-4-戊烯-l-醇衍生物的合成方法， 其特征是通过步骤1)、步骤1)~2)、步骤1)~ 3)或步骤1)~4)合成 具体操作步骤如下-<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R定义如上所述；1) 在非质子性溶剂中和辅助剂催化下，化合物2与羟基保护试剂在0°C至回流温 度下反应1 50小时，得到羟基被保护的化合物3;化合物2与羟基保护试剂和辅助 试剂的摩尔比为l: 1~5: 1~5;所述的羟基保护试剂是三甲基硅基氯(TMSC1)、三乙基硅基氯(TESC1)、叔丁基二甲基硅基氯(TBSC1)、叔丁基二苯基硅基氯(TBDPSC1)、 节基氯(BnBr);所述的辅助剂是咪唑、氢化钠；2) 在非质子性溶剂中，化合物3与苯基格氏试剂在室温至回流温度下反应1~20小时，得到化合物4;化合物3与苯基格氏试剂摩尔比为1: 2~10;所述的苯基格氏试剂是苯溴与镁屑所形成的格氏试剂；3) 在非质子性溶剂中，化合物4与脱水试剂在0。C至回流温度下反应1 20小时，得 到化合物l;化合物4与脱水试剂的摩尔比为1: 0.2-5;所述的脱水试剂是三甲基氯硅烷、对甲基苯磺酸、活硅胶；4)在甲醇、非质子性溶剂中，化合物1与保护基脱除试剂在室温 回流温度下反应 1~24小时，得到化合物5;化合物1与保护基脱除试剂的摩尔比是1:1 15;所述的 保护基脱除试剂是四丁基氟化胺(TBAF)、氢气。
3、 一种如权利要求2所述的(R)-2-甲基-5，5-二苯基-4-戊烯-l-醇衍生物的合成方法， 其特征是所述的非质子性溶剂是二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、氮 二甲基甲酰胺(DMF)。
全文摘要
本发明涉及一类(R)-2-甲基-5，5-二苯基-4-戊烯-1-醇衍生物以及它们的合成方法，该类化合物可以用来合成多个带有手性甲基基团的化合物，(R)-2-甲基-5，5-二苯基-4-戊烯-1-醇化合物的结构式为上式，这类衍生物的合成方法操作简便，容易进行大量制备，同时也有利于甾体皂甙元氧化降解废弃物的利用。
文档编号C07C43/166GK101544540SQ200910050598
公开日2009年9月30日 申请日期2009年5月5日 优先权日2009年5月5日
发明者昀 汪, 田伟生, 宇 蔺 申请人:中国科学院上海有机化学研究所