环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法

专利名称：：环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，是一种新型环六脂肽胺类抗真菌化合物及其药用盐类和制备方法。
背景技术：
：近年来，随着临床上广谱抗生素、激素和免疫抑制剂的大量应用，危及生命的全身系统性真菌感染病，尤其是深部真菌感染的发病率逐年增加。目前用于治疗全身性系统深部真菌感染的临床一线药物主要有多烯类如两性霉素B等和唑类如氟康唑等两大类药物。两性霉素B有很强的抗菌活性和较宽的抗菌谱，但毒性大；唑类药物虽然毒性小，但易产生耐药。因此，除了优化改良现有药物的结构和剂型外，寻找全新作用机制和新作用靶点的抗真菌化合物己成为抗真菌药物研究的热点。其中，p-l，3-葡聚糖合成酶是真菌细胞壁生物合成的必需酶。由于哺乳类动物没有细胞壁，因此，p-l,3-葡聚糖合成酶抑制剂在机理上对人不存在毒性。p-l，3-葡聚糖合成酶作为有效的抗真菌药物作用靶点，依此开发的药物能改变传统抗真菌药物作用特异性不强的缺点。棘球白素(echinocandins)属化合物是研究最多，也是目前唯一有药物上市的卩-l，3-葡聚糖合成酶抑制剂，它们通过选择性抑制该酶，使葡聚糖合成受阻，导致真菌无法形成正常细胞壁而达到"杀菌"功效。棘球白素属化合物包括棘球白素B(echinocandinB，EcB)、纽莫康定AQ、Bq和C。(pneumocandinAq,Bq,C。)和FR901379等，是一类天然环六脂肽化合物，对念珠菌属(OmJWos)及曲霉菌属真菌有很强的"杀菌"活性，特别是对很多耐唑类药物真菌具有良好的杀菌活性，但也存在抗菌谱窄、溶血毒性或水溶性差而难于成药。因此，对天然EcB和pneumocandins及FR901379进行的半合成结构修饰研究已产生了多个衍生物进入临床研究，其中，卡泊芬净(caspofUngin)、米卡芬净(micafungin)和阿尼芬净(Anidulaftjngin)先后于2001年、2002及2006年分别在美国和日本被批准上市，用于治疗侵入性念珠菌病。所谓半合成结构修饰是指对天然棘球白素属环六脂肽化合物进行的局部基团的替换，因为受到天然棘球白素属环六脂肽化合物所固有环肽母核的限制，所以，半合成结构修饰的环六脂肽化合物在化学结构上存在很大的局限性。
发明内容本发明的目的是寻找更多、更高效、广谱、低毒的抗深部真菌新药，提供一种新的全合成制备的环六脂肽胺类抗真菌化合物及其药用盐类；制备方法是用液相三肽片段对接法全合成该类化合物。本发明化合物的化学结构如通式(I)所示:其中:W和R4代表H、OH或NH2;R2和R5代表H、CH3、CH2OH、CH(OH)CH3、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(=NH)NH2、(CH2)3NHCONH2、(CH2)2CONH2、CH2CONH2、(CH2)2C02H、CH2C02H或(CH2)2SCH3;且R1、R2、114和115中，至少一个为含有碱性游离NH2的取代基，n表示1或2;R3代表(1)苄基或取代苄基取代节基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指a.F、Cl、Br、I;b.15个碳原子的直链或支链垸基；C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、1~5个碳原子的直链或支链烷氧基、胺基；(2)2-氧代苯乙基或取代2-氧代苯乙基取代2-氧代苯乙基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指a.F、Cl、Br、I;R6代表:b.1~5个碳原子的直链或支链烷基；C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、15个碳原子的直链或支链垸氧基、胺基；(3)2苯基或取代苯基取代苯基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指a.F、Cl、Br、I;b.15个碳原子的直链或支链烷基；C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、15个碳原子的直链或支链烷氧基、胺基；(4)110个碳原子的直链或支链垸基；m表示l-10之间的整数。本发明化合物可按常规方法制备为药用盐形式，包括其有机酸盐和无机酸盐。其中，有机酸选自三氟醋酸、醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲垸磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸或其他药用有机酸，无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或其他药用无机酸。本发明化合物(I)的全合成反应路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，上述相应原料化合物和中间体取代基R、R2'、R4'、RS'的基团搭配分别如下当R'和R4为H或OH时，R^R、r4、R4;当R1和R4为NH2时，R1;N3,R4'=N3;当R2和R5为H、CH3、CH2OH、CH(OH)CH3、(CH2)3NHC(=NH)NH2、(CH2)3NHCONH2、(CH2)2CONH2、CH2CONH2或(CH2)2SCH3时，R2'=R2,R5'=R5;当R2和R5为(CH2)3NH2或(CH2)4NH2时，R2'=(CH2)3NHCbz或(CH2)4NHCbz，R5'=(CH2)3NHCbz或(CH2)4NHCbz;当R2和R5为(CH2)2C02H或CH2C02H时，R2'=(CH2)2C02Bn或CH2C02Bn,R5'=(CH2)2C02Bn或CH2C02Bn;具体合成步骤为(1)制备二肽中间体(X)L-脯氨酸甲酯或4-取代-L-脯氨酸甲酯(XI)在无水二氯甲垸中，于(TC下在縮合剂l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基苯并三氮唑(HOBt)催化下分别与Na-叔丁氧羰基(N"-Boc)保护的相应L-氨基酸反应24h，制得各种二肽中间体(X);(2)制备三肽中间体(IX)化合物X在无水二氯甲烷中，经与三氟醋酸(TFA)于(TC下反应0.5~6h,脱除其Na-Boc保护基后，分别与NS-叔丁氧羰基-Na-9-芴甲氧羰基(NS-Boc-Na-Fmoc)保护的L-鸟氨酸(1^1)或Ne-Boc-Na-Fmoc保护的L-赖氨酸(n=2)在縮合剂EDC、HOBt及三乙胺(Et3NH)催化下反应24h,制得各种三肽中间体(IX);(3)制备三肽脂肪酸衍生物(VIII)化合物IX在乙睛中，经与二乙胺(Et2NH)于(TC下反应26h，脱除其Na-Fmoc保护基后，分别与相应的长链脂肪酸的N-羟基苯并三氮唑活泼酯(R3C02Bt，A)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中室温反应48h，制得各种三肽脂肪酸衍生物(IX);(4)制备二肽中间体(VII)L-脯氨酸甲酯或4-取代-L-脯氨酸甲酯(XI)在无水二氯甲烷中，于0。C下在缩合剂EDC及HOBt催化下，分别与N"-Boc保护的相应L-氨基酸反应24h，制得各种二肽中间体(VII);(5)制备含高酪氨酸三肽中间体(VI)化合物VII在无水二氯甲烷中，于0'C下与TFA反应0.56h，脱除Na-Boc保护基后，与N-Boc保护的L-高酪氨酸在缩合剂EDC、HOBt及三乙胺(Et3NH)或二异丙基乙基胺(DIPEA)催化下反应24h，制得含高酪氨酸三肽中间体(VI);(6)制备C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体(V)化合物VI用1mol/LNaOH水溶液在乙醇中室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体(V);(7)制备N-端氨基游离的三肽脂肪酸衍生物(IV)化合物VIII在无水二氯甲垸中，于0'C下与TFA反应0.5~2h，脱除N-Boc保护基后制得其仅N-端氨基游离的三肽脂肪酸衍生物(IV);(8)制备直链六肽脂肪酸衍生物(III)化合物IV在无水二氯甲烷中，与化合物V在縮合剂PyBOP及HOBt和DIPEA作用下室温反应24h，制得直链六肽脂肪酸衍生物(111);(9)制备环六脂肽(II)化合物III在乙醇中用1mol/LNaOH水溶液室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的直链六肽脂肪酸衍生物后，再用TFA于0'C下在二氯甲烷中反应0.52h，脱除N-Boc保护基后制得C-端羧基和N-端氨基均游离的直链六肽脂肪酸衍生物，最后在缩合剂PyBOP、HOBt及DIPEA作用下于DMF中室温反应24h，制得环六脂肽(II);(10)制备环六脂肽胺类目标化合物(I)化合物II的乙醇液，在10%Pd-C和一水对甲苯磺酸或20%Pd(OH)2-C和冰乙酸催化下，常温常压下通入氣气反应830h，制得环六脂肽胺目标化合物(1)。本发明已合成的部分优选目标化合物(I)的相应R1、R2、R3、R4、RS取代基和n所表示的数值见表l。表l.本发明部分优选目标化合物的相应取代基及n数值化合物编号R1R"1R，R3Iii4Is1718112113I"HHHHHHHHHHHHHCH(OH)CH3CH(OH)CH3CH(OH)CH3CH(OH)CH3CH(OH)CH3CH(OH)CH3CH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH(OH)CH3CH(OH)CH3CH2OHCH2OHCH(OH)CH3CH(OH)CH31/>~OCsH11-OC5H"OC8H"l。C8H17OC8H17夕V,、、—'',l。CBH17-OCsHi7NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2(CH2)3NH2(CH2)3NHCOH(CH2)3NH2(CH2)4NH2(CH2)4NH2(CH2)4NH2(CH2)3NH2(CH2)3NH2(CH2)3NH2(CH2)3NH2(CH2)4NH2(CH2)4NH2(CH2)4NH2(CH2)3NH2(CH2)4NH2(CH2)3NH2(CH2)4NH2(CH2)3NH2(CH2)4NH2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>上述目标化合物(I)中的部分代表性化合物经体外抗真菌实验显示，均有良好的效果，说明本发明化合物可用于制备新的抗真菌药物。本发明也为抗真菌药物提供了新的化合物。具体实施方式下面结合实施例，对本发明作详细描述，但下列实施例不应看作是对本发明保护范围的限制。实施例lBoc-Thr-Pro-OMe(X^的制备2.9g(17.5mmol)L-脯氨酸甲酯盐酸盐(XI^溶于80mL无水二氯甲垸，于O'C下加入3.0mLDIPEA、3.9g(17.8mmol)N-Boc-L-苏氨酸、3.1g(22.9mmol)HOBt及4.4g(22.9mmol)EDC，搅拌反应24h，减压回收溶剂，油状残液加入100mL乙酸乙酯和50mL10%拧檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体脯-苏二肽Xr4.6g，收率79.6%。MS(ESI+)to^:353(M+Na，100%)。实施例2Boc-Thr-Pro(N3)-OMe(X2)的制备(4S)-l-叔丁氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯6.05g(22.4mmol)溶于40mL二氯甲烷，于(TC下加入17.2mL(232mmol)TFA，搅拌反应1.5h，回收溶剂及TFA,残留物溶于150mL乙酸乙酯，依次用5%碳酸钠水液、水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂，P20s真空干燥，得黄色油状物(4S)斗叠氮基-L-脯氨酸甲酯(XI2)。将上述油状物溶于70mL二氯甲烷，于0'C下加入3.9g(28.9腿ol)HOBt、5.6g(29.2mmo1)EDC、4.9g(22.4薩ol)N陽Boc誦L-苏氨酸，搅拌反应24h，回收溶剂，油状残液加入100mL乙酸乙酯和50mL10%(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体叠氮脯-苏二肽X26.8g，收率81.8%。MS(ESI+)m/z:394(M+Na,100%)。实施例3Boc-Ser-Pro-OMe(X3)的制备脯-丝二肽(X3)的制备操作同实例l，1.9g(11.5mmol)L-脯氨酸甲酯盐酸盐(XI,)的60mL无水二氯甲烷液与2.4g(11.7mmol)N-Boc-L-丝氨酸、2.1g(15.6mrno1)HOBt、3.0g(15.7mmol)EDC及2.0mLDIPEA反应，硅胶H柱色谱分离制得白色固体X32.8g，收率77.2%。MS(ESI+)w/z:339(M+Na，100%)。实施例4Na-Fmoc-Orn(Ns-Boc)-Thr-Pro-OMe(IX。的制备5.5g(16.7mrno1)X，溶于40mL二氯甲烷，于0。C下加入12.4mL(167mmo1)TFA，反应1.5h，回收溶剂，P20s真空干燥，得粘稠物。粘稠物溶于80mL无水二氯甲烷，于0'C下加入7.6g(16.7mmol)Na-Fmoc-N6-Boc-L-鸟氨酸、4.1g(21.4mmol)EDC、2.9g(21.5mmol)HOBt及2.8mLDIPEA，反应24h，回收溶剂得油状物。油状物加入100mL乙酸乙酯和50mL10%(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶H柱色谱分离得白色固体脯-苏-鸟三肽IX".8g，收率79.3%。MS(ESI+))m/z:689(M+Na，100%)。实施例5Na-Fmoc-Orn(N8-Boc)-Thr-Pro(N3)-OMe(IX2)的制备叠氮脯-苏-鸟三肽(IX2)的制备操作同实例4，6.2g(16.7mmol)X2的二氯甲垸液经12.4mL(167mmol)TFA反应所得脱Boc产物与7.6g(16.7mmol)Na-Fmoc-Ns-Boc-L-鸟15氨酸、4.1g(21.4腿ol)EDC、2.9g(21.5mmol)HOBt及2.8mLDIPEA反应24h，硅晚H柱色谱分离得白色固体IX29.5g，收率80.4%。MS(ESI+))tw/z:730(M+Na，100%)。实施例6Na-Fmoc-Orn(N8-Boc)-Ser-Pro-OMe(IX3)的制备脯-丝-鸟三肽(IX3)的制备操作同实例4，3.5g(11.1mmol)乂3的二氯甲烷液经11.7mLC112mmo1)TFA反应所得脱Boc产物与5.1g(11.2mrno1)Na-Ftnoc-NS-Boc-L-鸟氨酸、2.8g(14.6mmo1)EDC、2.0g(14.8mmol)HOBt及1.9mLDIPEA反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体IX35.6g，收率77.5%。MS(ESf)附/z:675(M+Na，100%)。实施例7Na-Fmoc-Lys(Ne-Boc)-Thr-Pro-OMe(IX4)的制备脯-苏-赖三肽(IX4)的制备操作同实例4，5.5g(16.7mmol)X,的二氯甲垸液经12.4mL(167mmol)TFA反应所得脱Boc产物与7.8g(16.7mmol)Na-Fmoc-Ns-Boc-L-赖氨酸、4.1g(21.4腿ol)EDC、2.9g(21.5謹ol)HOBt及2.8mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IX49.2g，收率81.2%。MS(ESI"m/z:703(M+Na，100%)。实施例84'-甲氧基-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A。的制备1.0g(4.39簡ol)4'-甲氧基-4-联苯甲酸，溶于40mL二氯甲垸，依次加入0.65g(4.81腿ol)HOBt、0.95g(4.61mmo1)DCC禾口0.06g(0.49蘭ol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色絮状物Ai0.91g，收率60.1%。MS(ESI+)m/z:368(M+Na,100%)。实施例94，-正丙氧基-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A2)的制备1.0g(3.91mmol)4'-正丙氧基-4-联苯甲酸，溶于40mL二氯甲烷，依次加入0.5&g(4.29mmol)HOBt、0.86g(4.17mmo1)DCC和0.06g(0.49mmo1)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色絮状物A20.95g，收率为65.2M。MS(ESf)w/z:396(M+Na'100%)。.实施例104'-正戊氧基-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A3)的制备0.5g(1.76mmo1)4'-正戊氧基-4-联苯甲酸，溶于20mL二氯甲垸，依次加入0.25g(1.85mmol)HOBt、0.4g(1.94mmo1)DCC和0.03g(0.25mmo1)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色絮状物A30.45g，收率为63.7%。MS(ESI+)硃424(M+Na,100%)。实施例114，-正辛氧基-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A4)的制备1.5g(4.60mmol)4'-正辛氧基-4-联苯甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.65g(4.81讓ol)HOBt、1.0g(4.85mmo1)DCC禾卩0.06g(0.49腿ol)DMAP，室温搅袢反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色絮状物A41.3g,收率为63.8%。MS(ESI+)m/z:466(M+Na,100%)。实施例124-辛氧基苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A5)的制备2.37g(9.48mmol)4-辛氧基苯甲酸溶于85mL二氯甲烷，加入1.60g(11.85mmol)N墨羟基苯并三氮唑(HOBt)、2.44g(11.85mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)及0.12g(0.98mmol)DMAP，于室温反应48h，过滤除去二环己基脲，减压回收溶剂，加乙醚80mL，于0°C下搅拌析出固体，过滤除去固体，滤液回收溶剂得淡黄色固体，用二氯甲烷/石油醚(bp6090。C)重结晶得白色针晶A52.40g，收率69.0%。'H-NMR(500Hz，CDC13)Sppm:8.22(d，2H，J=8.7Hz，羧基邻位的2个芳香氢)，8.10(d，1H)、7.55(m，1H)、7.46(m，2H)(N-羟基苯并三氮唑上4个芳香氢)，7.05(d，2H，4-辛氧基邻位的2个芳香氢)，4.09(t，J=6.4Hz，ArOCH2C7H,s)，1.85(五重峰，2H,J=6.4Hz,ArOCH，CH2CfiHn)，1.48(m,2H，ArQC7HtCH2CsH")，1.34(m，8H，ArOGHft(CH2"UCHO，0.89(t,3H，ArOC;Hfi(CH7)4CH3)。MS(ESI+)m/z:390(M+Na，100%)。实施例136-正戊氧基-2-萘甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(Ae)的制备1.2g(4.65mmo1)6-正戊氧基-2-萘甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.65g(4.81mmol)HOBt、1.0g(4.85mmo1)DCC和0.06g(0.49薩ol)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A6l.2g，收率为68.8%。MS(ESI+)/w/a398(M+Na,100%)。实施例146-正己氧基-2-萘甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A7)的制备1.2g(4.41mtno1)6-正己氧基-2-萘甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.60g(4.44mmol)HOBt、1.0g(4.85mmol)DCC禾n0.06g(0.49mmo1)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A7l.lg，收率为64.1%。MS(ESr)w/z:390(M+l，100%)。实施例156-正庚氧基-2-萘甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(Ag)的制备1.2g(4.20mfflo1)6-正庚氧基-2-萘甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.60g(4.44腿ol)HOBt、1.0g(4.85mmo1)DCC和0.06g(0.49mmo1)DMAP，室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A8l.lg，收率为65.1%。MS(ESI+)w/z:404(M+l，100%)。实施例166-正辛氧基-2-萘甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A9)的制备1.2g(4.00mmol)6-正辛氧基-2-萘甲酸，溶于45mL二氯甲烷，依次加入0.60g(4.44匪ol)HOBt、1.0g(4.85mmo1)DCC禾tl0.06g(0.49mmo1)DMAP,室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体A9l.lg，收率为65.9%。MS(ESI+)zn4:418(M+l，100%)。实施例174'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酸-N-羟基苯并三氮唑酯(A1C)的制备1.5g(4.17mmol)4'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酸，溶于45mL二氯甲垸，依次加入0.60g(4.44mmo1)HOBt、1.0g(4.85mmol)DCC禾口0.06g(0.49醒ol)DMAP,室温搅拌反应48h，过滤除去二环己基脲，硅胶H柱色谱分离得白色固体An)1.2g，收率为60.4%。MS(ESI*)m/z:500(M+Na，100%)。实施例18Na-(4'-methoxy-4-dibenzoyl)-Orn(N8-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIIh)的制备1.0g(1.50mmol)IXi溶于10mL乙腈，于(TC加入1.6mL二乙胺，搅拌反应6h，回收溶剂及二乙胺，P205真空干燥。所得胶状固体溶于30mL无水DMF，加入0.60g(1.74mmol)An室温反应48h，加2倍量水稀释，用二氯甲浣萃取(50mLx3)，合并二氯甲垸液，水洗2次，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶11柱色谱分离得白色固体脯-苏-[]^-(4'-甲氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽VII^0.82g，收率83.5%。MS(ESI。附/z:653(M-l，100%)。实施例19Na-(4'-propoxy-4-dibenzoyl)-Orn(Ns-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII2)的制备腺-苏-[Na-(4'-正丙氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII2)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.65g(1.74mmol)A2在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII20.86g，收率84.0M。MS(ESf)m/z:705(M+Na，100%)。实施例20Na-(4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Orn(Ns-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII3)的制备脯-苏-[Na-(4'-正戊氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII3)的制备操作同实例18,1.0g(1.50mmol)IXt的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.70g(1.75mmol)A;j在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Vin30.88g，收率82.5%。MS(ESf)m/z:733(M+Na，100%)。实施例21Na-(4'-octyloxy-4-dibenzoyl)-Orn(Ns-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII4)的制备脯-苏-[N"-(4'-正辛氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII4)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.77g(1.74mmol)Aa在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VHI40.90g，收率79.7%。MS(ESI+)w/z:775(M+Na，100%)。实施例22Na-(4-octyloxybenzoyl)-Orn(N8-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIIIS)的制备脯-苏-[Na-(4-正辛氧基甲酰基)]鸟三肽(VIIIs)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX!的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.64g(1.74mmol)As在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIIIs0.85g，收率83.7%。MS(ESf)/n/z:677(M+l，100%)。实施例23Na-(6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Orn(Ns-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII6)的制备脯-苏-[N、(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII6)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.65g(1.73mmol)A(j在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII60.84g，收率81.8X。MS(ESf)附/z:707(M+Na，100%)。实施例24Na-(6-hexyloxy-2-naphflioyl)-Orn(N8-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII7)的制备脯-苏-[Na-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII7)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IXt的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.68g(1.75mmol)A7在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII70.88g，收率84.0%。MS(ESI+)w/z:699(M+l，100%)。实施例25N"-(6-h印tyloxy-2-naphthoyl)誦Orn(NS誦Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII8)的制备脯-苏-[Na-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII8)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX,的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.70g(1.74mmol)Ag在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII80.89g，收率83.3%。MS(ESI+)19/n/z:735(M+Na,100%)。实施例26N"誦(6-octyloxy-2-naphthoyl)-Orn(NS誦Boc)-Thr-Pro國OMe(VIII9)的制备脯-苏-[Na-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII9)的制备操作同实例18，1.0g(1.50mmol)IX,的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.72g(1.73mmol)A9在无水DMF中室温搅拌反应48h,硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII90.90g，收率82.6W。MS(ESf)m/z:749(M+Na，100%)。实施例27N"-[4'-(4-pentyloxyphenyl)-4陽dibenzoyl-Orn(NS-Boc)-Thr-Pro-OMe(VHI10)的制备脯-苏-(N"-[4'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基]卜鸟三肽(VIII1())的制备操作同实例18,1.0g(1.50mmol)D^的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.83g(1.74mmol)Aw在无水DMF中室温搅拌反应48，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIIIw0.93g，收率为78.8%。MS(ESI+)/n/z:809(M+Na，100%)。实施例28Na-(4'-methoxy-4-dibenzoyl)-Orn(N8-Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII")的制备脯-丝-[Na-(4'-甲氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX3的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.60g(1.74mmo1)Ai在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIIIn0.78g，收率79.5%。MS(ESI+)威663(M+Na，100%)。实施例29Na-(4'-propoxy-4-dibenzoyl)-Om(Ns-Boe)-Ser-Pro-OMe(VIII12)的制备脯-丝-[Na-(4'-正丙氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII12)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX3的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.65g(1.74rnmo1)A2在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VI11！20.82g，收率80.0%。MS(ESI"w/z:691(M+Na，100%)。实施例30Na-(4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ora(I^國Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII13)的制备脯-丝-[Na-(4'-正戊氧基-4-联苯甲酰萄]鸟三肽(VIII13)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX3的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.70g(1.75mmol)A;j在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIIIu0.86g，收率80.6%。MS(ESI+)w/z:719(M+Na，100%)。实施例31Na-(4'-octyloxy-4-dibenzoyl)-Orn(Ns-Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII14)的制备脯-丝-[Na-(4'-正辛氧基-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(VIII14)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)1X3的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.77g(1.74mmol)A4在无水DMF中室温搅拌反应48h,硅胶H柱色谱分离得白色固体VIIlM0.89g，收率78.6%。MS(ESf)iw/z:761(M+Na，100%)。实施例32Na-(4-octyloxybenzoyl)-Om(Ns-Boc)-Ser-Pro-OMe(VIII15)的制备脯-丝-[Na-(4-正辛氧基苯甲酰基)]鸟三肽(VIIIw)的制备操作同实例18，1.0g(1.53mmol)IX3的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.64g(1.74mmol)As在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Vin!s0.82g，收率80.8%。MS(ESI+)m/z:663(M+l，100%)。实施例33Na-(4-oclyloxybenzoyl)-Lys(Ns-Boc)-Thr-Pro-OMe(VIII16)的制备脯-苏-[Na-(4-正辛氧基甲酰基)]赖三肽(VIII16)的制备操作同实例18,1.0g(1.47mmol)IX4的乙腈液经l.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.62g(1.69mmol)As在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIIIw0.84g，收率82.8%。MS(ESI+)w/z:713(M+Na，100%)。实施例34Na-(6-pentyloxy-2-naphrtioyl)-Oni(N8-Boc)-Thr-Pro(N3)-OMe(VIII17)的制备叠氮脯-苏-[Na-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIIIn)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)IX2的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.62g(1.65mmol)A(;在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIIIn0.85g，收率82.9%。MS(ESf)m/z:748(M+Na，100%)。实施例35Na-(6-hexyloxy-2-naphioyl)-Orn(Ns-Boc)-Thr-Pro(N3>OMe(VIII18)的制备叠氮脯-苏-[Na-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIII^)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)IX2的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.65g(1.67mmol)A在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Vin^0.88g,收率84.2%。MS(ESI+)w/z:762(M+Na，100%)。实施例36Na-(6-heptyloxy-2-naphioyl)-Orn(Ns-Boc)-Thr-Pro(N3)-OMe(VHI19)的制备叠氮脯-苏-[Na-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIIIw)的制备操作同实例18,1.0g(1.41mmol)IX2的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.68g(1.69mmol)Ag在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIIIw0.86g,收率80.7%。MS(ESf)w/z:776(M+Na，100%)。实施例37Na-(6-octyloxy-2-naphthoyl)-Orn(Ns-Boc)-Thr-Pro(N3)-OMe(VIII20)的制备叠氮脯-苏-[Na-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(VIIl2o)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)叠氮脯-苏-鸟三肽(IX2)的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoc产物与0.70g(1.68mmol)A9在无水DMF中室温搅拌反应48h,硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII2(>0.86g,收率79.3%。MS(ESI+)/n/z:790(M+Na，100%)。实施例38Na-[4'-(4-pentyloxyphenyl)-4國dibenzoyl陽Orn(N8-Boc)-Thr-Pro(N3)-OMe(VIIhi)的制备叠氮脯-苏-(N"-[4'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基])鸟三肽(VIII2I)的制备操作同实例18，1.0g(1.41mmol)IX2的乙腈液经1.6mL二乙胺反应所得脱Fmoe产物与0.80g(1.68mmol)Aw在无水DMF中室温搅拌反应48h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VIII210.92g，收率为78.7%。MS(ESf)m/z:850(M+Na，100%)。实施例39Boc-Orn(Ns-Cbz)-Pro(N3)-OMe(VIIO的制备叠氮脯-鸟二肽(VII!)的制备操作同实例2，6.05g(22.4mmol)(48)-1-叔丁氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯经17.2mLTFA反应1.5h，制得(4S)-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯(XI2)，溶于70mL二氯甲烷，与3.9g(28.9mmol)HOBt、5.6g(29.2薩ol)EDC和8.2g(22.4mmol)Na-Boc-N、Cbz-L-鸟氨酸反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VI^10.3g，收率88.7%。MS(ESf)/w/z:541(M+Na，100%)。实施例40Boc-Lys(NE-Cbz)-Pro(N3)-OMe(VII2)的制备叠氮脯-赖二肽(VII2)的制备操作同实例2，3.0g(11.1mmol)(4S)-l-叔丁氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯经8.3mLTFA反应1.5h制得的(4S)-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯(XI2)溶于35mL二氯甲烷，与1.95g(14.4mmol)HOBt、2,8g(14.6mmol)EDC和4.25g(11.2mmol)Na-Boc-N、Cbz-L-赖氨酸搅拌反应24h，硅胶H柱色谱分离制得白色固体VII25.5g，收率93.022%。MS(ESI+)555(M+Na，100%)。实施例41Boc-homo-Tyr-Om(N8-Cbz)-Pro(N3)-OMe(VI。的制备叠氮脯-鸟-高酪三肽(VIi)的制备操作同实例4，1.3g(2.51mrno1)VIIt溶于10mL二氯甲烷，与2.2mL(29.7mmo1)TFA反应所得脱Boc产物。将此产物溶于18mL二氯甲烷，与0.51g(3.78讓ol)HOBt、0.72g(3.76mmo1)EDC、0.74g(2.51讓ol)N-Boc-L國高酪氨酸及0.8mL(5.7mmol)三乙胺反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体1.4g,收率80.3%。MS(ESf)m/z:718(M+Na，100%)。实施例42Boc-homo-iyr-Lys(Ne-Cbz)-Pro(N3)-OMe(VI2)的制备叠氮脯-赖-高酪三肽(VI2)的制备操作同实例4，0.9g(1.69mmol)VIl2溶于10mL二氯甲烷，与1.4mL(18.9mmo1)TFA反应所得脱Boc产物。将此产物溶于15mL二氯甲烷，与0.33g(2.44mmo1)HOBt、0.47g(2.45mmo1)EDC、0.50g(1.69mmol)N陽Boc-L-高酪氨酸和0.52mL(3.7mmo1)三乙胺反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VI20.99g，收率82.5%。MS(ESf)附/z:732(M+Na'100%)，1441(2M+Na，24%)。实施例43Boc-homo-Thr-Pro(N3)-OMe(VI3)的制备叠氮脯-苏-高酪三肽(VI3)的制备操作同实例4，1.0g(2.70mrno1)Xz溶于10mL二氯甲烷，与2.0mL(27.0mmo1)TFA反应所得脱Boc产物。将上述产物溶于20mL二氯甲烷，与0.47g(3.48mmo1)HOBt、0.67g(3.49證ol)EDC、0.80g(2.71腿ol)N陽Boc-L-高酪氨酸和0.8mL(5.7mmo1)三乙胺搅拌反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体VI31.1g，收率为74.5%。MS(ESf)571(M+Na，100%)。实施例44Boc-homo-Tyr-Om(Ns-Cbz)-Pro(N3)-OH(V》的制备2.0g(2.88画ol)VI，溶于50mL乙醇，加入14.5mL1mol/LNaOH(14.5mmol)水液，室温搅拌反应24h，80%(w/v)醋酸水溶液调至pH5-6，回收乙醇，加入50mL二氯甲垸和50mL10%(ivAO柠檬酸水液，充分振摇，分取二氯甲垸层，酸水层用二氯甲烷提取2次(50mLx2)，合并二氯甲垸液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂，？205真空干燥，得白色固体仅C-端羧基游离的叠氮脯-鸟-高酪三肽V".91g，收率97.5%。MS(ESI4)w/z:704(M+Na，100%)。23实施例45Boc-homo-Tyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-OH(V2)的制备2.6g(3.67mmol)W溶于55mL乙醇，加入18.5mL1mol/LNaOH(18.5mmol)水溶液，室温搅拌反应24h，80%(vv/v)醋酸水溶液调至pH5-6，回收乙醇，加入50mL二氯甲烷和50mL10Yo(viW)柠檬酸水液，充分振摇，分取二氯甲烷层，酸水层用二氯甲垸提取2次(50mLx2)，合并二氯甲烷液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂，P205真空干燥，得白色固体仅C-端羧基游离的叠氮脯-赖-高酪三肽V22.5g，收率98.1%。MS(ESDm/z:694(M-l，100%))。实施例46Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N3)-OH(V3)的制备1.5g(2.74mmol)Vl3溶于40mL乙醇，加入13.7mL1mol/LNaOH(13.7mmol)水溶液，室温搅拌反应24h,1mol/LKHS04水溶液调至pH5-6，回收乙醇，加入50mL乙酸乙酯和50mL10。/。(wV)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯，酸水层用乙酸乙酯提取2次(50mLx2)，合并乙酸乙酯液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂，？205真空干燥，得白色固体仅C-端羧基游离的叠氮脯-苏-高酪三肽V31.43g，收率为98.2%。MS(ESI+)w/z:557(M+Na，100%))。实施例47Boc-homo-Tyr-Orn(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4'-methoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(11^)的制备0.45g(0.69mmol)VIII,溶于5.0mL二氯甲烷，于0'C下加入0.5mL(6.8mmol)TFA，搅拌反应1.5h，回收溶剂及TFA，P20s真空干燥24h，得仅N-端氨基游离的脯-苏-(Na-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IVD。将上述rV^溶于20mL二氯甲垸，于0'C下加入0.12g(0.89腿ol)HOBt、0.42g(0.94mmo1)PyBOP、0.47g(0.69mmol)V,和0.12mLDIPEA,搅拌反应24h，回收溶剂，所得油状残液加入80mL乙酸乙酯和40mL10%(vv/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂，硅胶H柱色谱分离得白色固体脯-苏-(N"-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽IIIi0.68g，收率81.2%。MS(ESI+)附々:1218(M+l，47%)，1240(M+Na，100%)。实施例48Boc-homo-Tyr-Orn(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III2)的制备腺-苏-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III2)的制备操作同实例47，0.50g(0.70mmol)VIII;j溶于5.0mL二氯甲烷，经0.6mLTFA反应制得仅N-端氨基游离的脑-苏-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV3)。将上述IV3溶于20mL二氯甲垸，与0.12g(0.89mrno1)HOBt、0.42g(O.卯腿ol)PyBOP、0.48g(0.70匪ol)V,和0.12mLDIPEA反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体III20.71g，收率79.2%。MS(ESI+)w/z:1274(M+l，100%)，1296(M+Na，88%)。实施例49Boc-homo-iyr-Lys(Ne-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Nu-4'-propoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III3)的制备脯-苏-(Na-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III3)的制备操作同实例47,0.40g(0.59mmol)VIIl2溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-苏-(Na-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV2)。将上述IV2溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74rnmo1)HOBt、0.35g(0.75mmo1)PyBOP、0.41g(0.59mmol)V2和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III30.58g，收率78.5%。MS(ESr)/n/z:1260(M+l，50%)，1282(M+Na，100%)。实施例50Boc-homo-Tyr-Lys(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"-4'-pentyIoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III4)的制备脯-苏-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III4)的制备操作同实例47，0.40g(0.56mmo1)VIIl3溶于5.0mL二氯甲垸，经0.5mLTFA反应制得仅N-端氨基游离的膀-苏-(NM'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV3)。将上述IV3溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmo1)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.58mmol)V;z和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体I1140.56g，收率77.2%。MS(ESf)/n/z:1288(M+l，100%)，1310(M+Na，50%)。实施例51Boc-homo-Tyr-Lys(ff-Cbz)-Pro(N3)國Orn(N"-4'画octyloxy國4-dibe股oyl)-Thr-Pro-OMe(IIIS)的制备脑-苏-(Na-4'-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III5)的制备操作同实例47，0.40g(0.53mmol)VIIl4溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-苏-(Na-4'-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV4)。将上述IV4溶于20mL二氯甲烷，与0.09g(0.67證ol)HOBt、0.32g(0.69mmo1)PyBOP、0.37g(0.53腿ol)V2和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIIs0.54g,收率76.4%。MS(ESf)135225(M+Na，100%)。实施例52Boc-homo-Tyi^Orn(N^-Cbz)隱Pro(N3)-Orn(N"-4'-methoxy-4-dibe股oyl)-Ser-Pro-OMe(III6)的制备脯-丝-(1^-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(1116)的制备操作同实例47，0.30g(0.47mmol)VIIIU溶于5.0mL二氯甲垸，经0.4mLTFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-丝-(Na-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IVu)。将上述IVn溶于15mL二氯甲烷，与0.08g(0.59腿ol)HOBt、0.28g(0.60mmo1)PyBOP、0.32g(0.47腿ol)V,和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Hl60.46g,收率81.6%。MS(ESf);n/z:1204(M+l，100%)，1226(M+Na,92%)。实施例53Boc-homo-Tyr-Ora(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Ora(Ntt-4'-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III7)的制备脯-丝-(Na-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮fl甫-鸟-高酪六肽(III7)的制备操作同实例47，0.40g(0.60mmol)VIII12溶于5.0mL二氯甲垸，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-丝_(^-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV12)。将上述IVu溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74醒ol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.41g(1.50mmol)V!和0.10mLDIPEA反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体Hl70.58g，收率78.7%。MS(ESDw/z:1230(M-l，100%)。实施例54Boc誦homo-TVr-Orn(NS-Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"-4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III8)的制备脯-丝-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(m8)的制备操作同实例47，0.40g(0.57mmol)VIII13溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯_丝_(1^-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV13)。将上述IVu溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mrno1)PyBOP、0.40g(0.59mmol)Vi和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Hl80.55g，收率76.0%。MS(ESI+)m/z:1282(M+Na，100%)。实施例55Boc-homo-Tyr-Orn(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4'-octyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III9)的制备脯-丝-(Na-4'-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(m9)的制备操作同实例47，0.40g(0.54mmol)Vin"溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-丝-^"-4'-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV14)。将上述IVw溶于20mL二氯甲垸，与0.09g(0.67mmo1)HOBt、0.32g(0.69mmo1)PyBOP、0.37g(0.54腿ol)V，和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体ni90.53g，收率75.2%。MS(ESf)m/z:1324(M+Na，100%)。实施例56Boe-homo-Tyr-Lys(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"-4，-me也oxy-4-dibe股oyl)陽Ser-Pro-OMe(III10)的制备脯-丝-(N、4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(11110)的制备操作同实例47，0.40g(0.63mmol)VIIIu溶于5.0mL二氯甲垸，经0.5mLTFA反应制得仅N-端氨基游离的脯-丝-(NM'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IVu)。将上述IVn溶于20mL二氯甲垸，与0.11g(0.81訓ol)HOBt、0.38g(0.82腿ol)PyBOP、0.44g(0.63腿ol)V和0.11mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III100.62g，收率81.5%。MS(ESI+)w/z:1218(M+1，100%)，1240(M+Na，92%)。实施例57Boc-homo-Tyr-Lys(Ne-Cbz)-Pro(N;j)-Orn(N、4'-propoxy-4-dibenz;oyl)-Ser-Pro-OMe(IIIU)的制备脯-丝-(Na-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(IIIU)的制备操作同实例47，0.40g(0.60mmol)￥11112溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯_丝-(^-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV12)。将上述IVu溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74mmo1)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.42g(0.60mmol)V2和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIIn0.58g，收率77.8%。MS(ESf)"A:1268(M+Na，100%)。实施例58Boc-homo隱iyr-Lys(NS-C^z)-Pro(N3)-Orn(N""-4'-pentyloxy-4-dibe股oyl)匿Ser-Pro-OMe(III12)的制备脯-丝-(NM'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III12)的制备操作同实例47,0.40g(0.57mmo1)VIIIu溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯_丝_(1^-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟三肽(IV13)。将上述1Vu溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74rnmo1)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.58mmol)Va和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIIu0.56g，收率76.5%。MS(ESf)m/z:1274(M+l，100%)，1296(M+Na，80%)。实施例59Boc-homo-Tyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III13)的制备脑-苏-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III13)的制备操作同实例47,0.40g(0.59mmol)VIIIS溶于5.0mL二氯甲垸，经0.5mLTFA得仅扑端氨基游离的脯-苏-(^-4-正辛氧基苯甲酰)鸟三肽(IV5)。将上述IV5溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75證o1)PyBOP、0.41g(0.60mmol)Vt和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IHi30.60g，收率81.8%。MS(ESf)w/z:1262(M+Na，100%)。实施例60Boc-homo-iyr-Lys(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III")的制备脯-苏-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III14)的制备操作同实例47，0.40g(0.59mmol)VIIIs溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-(]^-4-正辛氧基苯甲酰)鸟三肽(1￥5)。将上述IVs溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.42g(0.60mmol)V;j和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离制得白色固体IIIw0.59g，收率为79.6%。MS(ESI+)w/z:1276(M+Na，100%)。实施例61Boc-homo-Tyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III1S)的制备脯-丝-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III1S)的制备操作同实例47，0.40g(0.60mmol)Vinls溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得N-端氨基游离的脯-丝-(NM-正辛氧基苯甲酰)鸟三肽(IV1S)。将IVw溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.42g(0.62mmol)V!和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIIis0.56g，收率75.7%。MS(ESI+)w/z:1248(M+Na，100%)。实施例62Boc-homo-Tyr-Lys(Ne-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Ntt-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro-OMe(III16)的制备脯-丝-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(III16)的制备操作同实例47，0.40g(0.60mmol)VIIh5溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得N-端氨基游离的脯-丝-(Na斗正辛氧基苯甲酰)鸟三肽(IV1S)。将IVB溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.42g(0.60mmol)V"口0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIIw0.55g，收率73.5%。MS(ESI+)w/z:1262(M+Na，100%)。实施例63Boc-homo-Tyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-Lys(Nu-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III17)的制备脯-苏-(NM-正辛氧基苯甲酰滩-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III17)的制备操作同实例47，0.40g(0.58mmol)VIII16溶于5.0mL二氯甲垸，经0.5mLTFA反应得>^-端氨基游离的脯-苏-(1^-4-正辛氧基苯甲酰)赖三肽(IV16)。将IVu;溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)Vt和0.10mLDIPEA反应24h后经硅胶H柱色谱分离得白色固体IHn0.59g，收率81.2%。MS(ESI+)m/z:1276(M+Na，100%)。实施例64Boc-homo-Tyr-Lys(NE-Cbz)-Pro(N3)-Lys(N"-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro-OMe(III18)的制备脯-苏-(NM-正辛氧基苯甲酰)赖-叠氮脯-赖-高酪六肽(IH18)的制备操作同实例47，0.40g(0.58mmol)VIII16溶于5.0mL二氯甲垸，经0.5mLTFA反应得N-端氨基游离的脯-苏-(NM-正辛氧基苯甲酰)赖三肽(IV16)。将IVw溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.41g(0.59mmol)V2禾口0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIIw0.58g，收率79.0%。MS(ESf)w/z:1290(M+Na，100%)。实施例65Boc-homo-Tyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-Ora(Na-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III19)的制备脯-苏-[^-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(11119)的制备操作同实例47，0.40g(0.58mmol)VIIl6溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[^-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV6)。将上述IV6溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)V!和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIIw0.60g,收率82.3%。MS(ESI+)"z/z:1270(M+Na,100%)。实施例66Boc-homo-Tyi^Orn(N^Cbz)-Pro(N3)陽Orn(Na-6-hexyloxy-2-naph他oyl)-Thr-Pro-OMe(III加)的制备脯-苏-[Na-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(ni2o)的制备操作同实例47，0.40g(0.57mmol)VIIl7溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[1^-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV7)。将上述IV7溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)Vt和0.10mLDIPEA反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体III加0.58g，收率80.3%。MS(ESI+)w/z:128429(M+Na，100%)。实施例67Boc隱hoino誦Tyr-Orn(NS-Cbz)-Pro(N3)誦Orn(N"-6誦heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(m2i)的制备脯_苏-[^-(6-正庚氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(11121)的制备操作同实例47，0.40g(0.56mmo1)VIIIs溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[^-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV8)。将上述IVs溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74腿ol)HOBt、0.35g(0.75腿ol)PyBOP、0.39g(0.57mmol)V！和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Hl2,0.56g，收率78.2%。MS(ESI+);^z:1298(M+Na，100%)。实施例68Boc-homo-Tyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(11122)的制备脯-苏-[Na-(6-正辛氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(IIl22)的制备操作同实例47,0.40g(O.55mmol)VIII;)溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[^-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV9)。将上述IV9溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmo1)HOBt、0.35g(0.75函ol)PyBOP、0.38g(0.56mmol)V,和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体ni220.54g，收率76.0%。MS(ESI+)m/z:1312(M+Na，100%)。实施例69Boc-homo-Tyr-Orn(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn[Na-4'-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl-Thr-Pro陽OMe(III23)的制备脑-苏-[Na-4'-(4-正戊氧基苯萄-4-联苯甲酰萄]鸟-叠氮脯-鸟-高酪六肽(III23)的制备操作同实例47，0.45g(0.57mmol)VIIIio溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[Na-4'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(IV10)。将上述IVk)溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74腿ol)HOBt、0.35g(0.75腿ol)PyBOP、0.39g(0.57腿ol)Vi和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体111^30.59g，收率76.4%。MS(ESf)附/z:1372(M+Na，100%)。实施例70Boc-homo-Tyr-Lys(N^Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na國6隱pentyloxy-2國naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III24)的制备脯-苏-[Na-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基;)]鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(IIl24)的制备操作同实例47，0.40g(0.58mmol)VIIl6溶于5.0mL二氯甲垸，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[^-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV6)。将上述IV6溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.41g(0.59腿ol)V2和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体ni240.60g，收率81.4%。MS(ESI+)"A:1284(M+Na，100%)。实施例71Boc-homo-Tyr誦Lys(Ne-Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"-6-hexyloxy墨2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III25)的制备脯-苏-[^-(6-正己氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(11125)的制备操作同实例47，0.40g(0.57mmol)VIII7溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[^-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV7)。将上述IV7溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmo1)HOBt、0.35g(0,75腿ol)PyBOP、0.40g(0.59mmol)V2和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体ni250.57g，收率78.0%。MS(ESI+)m/z:1298(M+Na，100%)。实施例72Boc-homo-Tyr-Lys(Ne-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro-OMe(III26)的制备脯-苏-[Na-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(IIl26)的制备操作同实例47，0.40g(0.56mmol)VIIl8溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[^-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV8)。将上述IV8溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74mmol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.40g(0.59蘭ol)V2和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Hl260.56g，收率77.3%。MS(ESDm/z:1312(M+Na，100%)。实施例73Boc-homo-Tyr-Lys(Ne-Cbz)-Pro(N3)-Om(Na-6-octyloxy2-naphthoyI)-Thr-Pro-OMe(III27)的制备脯-苏-[Na-(6-正辛氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-赖-高酪六肽(IIl27)的制备操作同实例47，0.40g(0.55rnmo1)VIII;j溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的脯-苏-[1^-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV9)。将上述IV9溶于20mL二氯甲垸，与0.10g(0.74醒ol)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.39g(0.56mmol)V2和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体ni270.54g，收率75.2%。MS(ESI+)m/z:1326(M+Na，100%)。实施例74Boc-homo-Tyr-Thr誦Pro(N3)-Orn(Na-6國pentyloxy-2-naph也oyl)-Thr-Pro(N3)-OMe(IIl28)的制备叠氮脯-苏-[Na-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III28)的制备操作同实例47，0.40g(0.55mmo1)VIIIn溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[N"-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IVn)。将上述IVn溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmo1)HOBt、0.35g(0.75mmol)PyBOP、0.30g(0.56mmol)V]和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III280.49g，收率77.8%。MS(ESI+)m/z:1164(M+Na，100%)。实施例75Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N3)-Orn(Na-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N3)誦OMe(IIl29)的制备叠氮脯-苏-[Na-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III29)的制备操作同实例47，0.42g(0.57mmol)VIIIhj溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[Na-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV化)。将上述IVw溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74mmo1)HOBt、0.35g(0.75腿ol)PyBOP、0.31g(0.58mmol)V3和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III290.50g，收率76.2%。MS(ESI+)m/z:1178(M+Na，100%)。实施例76Boc-homo-Tyr誦Thr-Pro(N3)-Orn(Na-6-heptyloxy-2陽naphthoyl)-Thr-Pro(N3)-OMe(IIl3o)的制备叠氮脯-苏-[Na-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III幼)的制备操作同实例47,0.45g(0.60mmol)VIIIi9溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[Na-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV19)。将上述IV^溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74腿ol)HOBt、0.35g(0.75mmo1)PyBOP、0.32g(0.6O腿ol)V3和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III3()0.53g，收率75.9%。MS(ESI+)wjZ-:1192(M+Na，100%)。实施例77Boc-homo-Tyr-Thr-Pro(N3)-Orn(Na-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N3)-OMe(III31)的制备叠氮脯-苏-[Na-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽(III31)的制备操作同实例47,0.46g(0.60mmol)VIII20溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得仅N-端氨基游离的叠氮脯-苏-[Na-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟三肽(IV2())。将上述IV加溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74腿ol)HOBt、0.35g(0.75mmo1)PyBOP、0.32g(0.60腿ol)V3和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III310.52g，收率73.3%。MS(ESI+)m/z:1206(M+Na,100%)。实施例78Boc陽homo-Tyr-Thr-Pro(N3)-Orn[Na-4'-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl-Thr-Pro(N3)-OMe(III32)的制备叠氮脯-苏-[Na-4'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪六肽'(III32)的制备操作同实例47，0.50gC0.60mmo1)VIII21溶于5.0mL二氯甲烷，经0.5mLTFA反应得N墨端氨基游离的叠氮脯-苏-[Na-4'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟三肽(IV21)。将IVm溶于20mL二氯甲烷，与0.10g(0.74簡ol)HOBt、0.35g(0.75訓ol)PyBOP、0.33g(0.62mmol)V3和0.10mLDIPEA反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体III320.54g,收率71.9%。MS(ESf)1266(M+Na，100%)。实施例79cjcto-[homo-iyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-Orn(NU-4'-me也oxy陽4-dibenzoyl)-Thr-Pro1(IIO的制备0.30g(0.247mmol)IIh溶于5.0mL乙醇，加入1.25mL1mol/LNaOH水液，室温搅拌反应24h,然后用1mol/LKHS04水液调至pH5-6，减压回收乙醇，加入15mL乙酸乙酯和15mL15%(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯，酸水层再用乙酸乙酯提取2次(10mLx2)，合并乙酸乙酯液，水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂，？205真空干燥得白色固体。将上述固体溶于5.0mL二氯甲垸，于0。C下加入1.0mLTFA反应1.5h，回收溶剂及TFA，P205真空干燥24h。次日，将上述产物溶于350mL干燥DMF，于0'C下依次加入0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741腿ol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA，室温搅拌反应24h，回收DMF，残留物加入50mL乙酸乙酯和50mL10%(w/v)柠檬酸水液，充分振摇，分取乙酸乙酯层，并依次用饱和碳酸钠水液、水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，回收溶剂得粗品。粗品经硅胶11柱色谱分离得白色固体乐[脯-苏-0^-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(11。0.14g，收率52.3%。MS(ESr)"A:1108(M+Na，100%)，讓(M+l，36%)。实施例80g;cto-[homo-Tyr-Oni(N8墨Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"-4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro(Il2)的制备豕[脯-苏-(N"-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(112)的制备操作同实例79，0.30g(0.236mmol)III2依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体II20.13g，收率48.3%。MS(ESf)w/z:1142(M+l，57%)，1164(M+Na，100%)。实施例81tycto-[homo-Tyr誦Lys(N^Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4'誦propoxy-4-dibenzoyl)國Thr隱Pro(113)的制备豕[脯-苏-(NM'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高銜六肽(113)的制备操作同实例79，0.30g(0.238mmol)III3依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II30.15g，收率55.9%。MS(ESI+)m/z:1128(M+l，51%)，1150(M+Na，100%)。实施例82qMo-[homo-iyr-Lys(Ne-Cbz)-Pro(N3)隱Orn(Na-4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-ProI(Il4)的制备豕[腺-苏-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(114)的制备操作同实例79，0.30g(0.233mmol)1114依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35^(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II40.14g，收率52.0%。MS(ESf)zn/z:1156(M+l，100%)，1178(M+Na，79%)。实施例83Wcto國[homo-iyr誦Lys(N、Cbz)-Pro(N3)-Oni(Na-4'-octyloxy-4-dibenzoyl)-Thr誦Pro1(115)的制备豕[脯-苏-(Na-4'-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(115)的制备操作同实例79,0.30g(0.226mmol)1115依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体IIS0.14g，收率51.8%。MS(ESr)aw/a1198(M+l，49%)，1220(M+Na，100%)。实施例84cycfo-honio画Tyr-Orn(NS-Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"隱4'-mettioxy-4-dibe股oyl)-Ser-Prol(Il6)的制备豕[脯-丝-(N"-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高銜六肽(116)的制备操作同实例79，0.30g(0.249mmol)1116依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在350mL干燥DMF中与0.38g(0.815mmol)PyBOP、0.11g(0.815mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II60.15g，收率56.2%。MS(ESf)附/z:1072(M+l，44%)，1094(M+Na，100%)。实施例85cyc/o-homo-iyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4'-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-ProI(II7)的制备豕[脯-丝-(NM'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高銜六肽(II7)的制备操作同实例79，0.30g(0.244mmol)III7依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在325mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II70.14g，收率52.3%。MS(ESI+)m/z:1100(M+l，100%)，1122(M+Na，12%)。实施例86cjv/o-[homo誦Tyr-Orn(N8-Cbz)誦Pro(N3)隱Orn(Na-4'-pentyloxy-4隱dibenzoyl)-Ser画Prol(Il8)的制备豕[脯-丝-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高斷六肽(II8)的制备操作同实例79，0.30g(0.238mmol)III8依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL千燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II80.13g，收率48.4%。MS(ESI+)m/z:1150(M+Na，100%)。实施例87cK/o-[homo-Tyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)隱Orn(Na國4'-octyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro(II9)的制备iR脯-丝-(N、4'-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II9)的制备操作同实例79，0.30g(0.231mmol)III9依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II90.13g，收率48.2%。MS(ESf)m/z:1170(M+l，94%)，1192(M+Na，100%).实施例88cjcto國[homo陽Tyr-Lys(N、Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"-4'-me他oxy誦4國dibenzoyl)陽Ser-ProI(IlK))的制备豕[脯-丝-(N"-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(IIw)的制备操作同实例79，0.30g(0.247mmol)IIIio依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在350mL干燥DMF中与0.35g(0,751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II100.14g，收率52.3%。MS(ESI+)w/z:1108(M+Na，100%)。实施例89cjcto-[homo-Tyr-Lys(N、Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4'-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pro(IIU)的制备豕[脯-丝-(NT-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(IIU)的制备操作同实例79，0.30g(0.241腿ol)IIIU依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIu0.13g，收率48.5%。MS(ESf)w/z:1114(M+l,85%)，1136(M+Na，100%)。实施例90cj;cto-homo-Tyr-Lys(NS-Cbz)隱Pro(N3)-Ora(Na-4'-pentyloxy國4誦dibe股oyl)-Ser-ProKHi2)的制备^"-[脯-丝-(N、4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II12)的制备操作同实例79，0.30g(0.236mmol)III12依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II120.13g，收率48.3%。MS(ESI-)滅:1140(M-l，100%)。MS(ESf)w/z:1164(M+Na，100%)。实施例91c^c/o誦[homo-iyr-Om(N8-Cbz)-Pro(N3)-Oni(N"-4隱octyloxybenzoyl)-Thr誦Pro1(II13)的制备不[脯-苏-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高銜六肽(II13)的制备操作同实例79，0.22g(0.178mmol)11113依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在250mL干燥DMF中与0.28g(0.601mmol)PyBOP、0.08g(0.593mmol)HOBt和0.30mL(1.82mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II130.10g，收率50.9%。MS(ESI+)w/z:1108(M+l，100%)，1130(M+Na，63%)。实施例92cKto-[homo-Tyr-Lys(NE-Cbz)-Pro(N3)-Om(N"-4-octyloxybeiizoyl)-Thr-Prol(II14)的制备豕[脯-苏-(NM-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高斷六肽(II14)的制备操作同实例79,0.30g(0.239mmol)11114依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体II"0.13g，收率48.4%。MS(ESf)m/z:1122(M+l，40%)，1144(M+Na，100%)。实施例93c_ycto-[homo-Tyr-Orn(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro](II15)的制备豕[脯-丝-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-鸟-高酪]六肽(II1S)的制备操作同实例79，0.22g(0.180mmol)11115依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在250mL干燥DMF中与0.28g(0.601mmol)PyBOP、0.08g(0.59336mmol)HOBt和0.30mL(1.82mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIls0.09g，收率45.8%。MS(ESf)m/z:1094(M+l，32%)，1116(M+Na，100%)。实施例94cjcto-[homo-Tyr-Lys(NE-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Pro(II16)的制备豕[脯-丝-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-叠氮脯-赖-高酪]六肽(II16)的制备操作同实例79，0.30g(0.242mmol)11116依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在350mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIi60.12g,收率44.8%。MS(ESf)1130(M+Na，100%)。实施例95^cfo-[homo-Tyr-Orn(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Lys(Nn-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Prol(II!7)的制备豕[脯-苏-(N"-4-正辛氧基苯甲酰)赖-叠氮脯-鸟-高銜六肽(II17)的制备操作同实例79，0.30g(0.239mmol)IIIn依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt禾Q0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II170.13g，收率48.4%。MS(ESI+)m/z:1122(M+l，10%)，1144(M+Na，100%)。实施例96^cto-lhoino-Tyr-Lys(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Lys(Ntt-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Prol(II18)的制备豕[脯-苏-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)赖-叠氮脯-赖-高銜六肽(II18)的制备操作同实例79，0.30g(0.237mmol)III18依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体II180.12g,收率44.7%。MS(ESI"w/z:1158(M+Na'100%)。实施例97cj;do-[homo-Tyr-Orn(N8-Cbz)-Pro(N3)-Orii(Na-6-pentyloxy-2-naphthoyl)隱Thr-Prol(II,9)的制备豕{脯-苏-[^-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(IIi9)的制备操作同实例79，0.30g(0.241画o1)11119依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIi90.14g，收率52.2%。MS(ESI+)w/z:1138(M+Na，100%)。实施例98cycto-lhomo-Tyr-Orn(N8隱Cbz)隱Pro(N3)-Orn(Na-6隱hexyloxy-2-naphthoyl)醫Thr-ProI(n2o)的制备豕{脯-苏-[^-(6-正己氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(II加)的制备操作同实例79，0.30g(0.238mmol)III加依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Il2o0.13g，收率48.4%。MS(ESI";n/z:1152(M+Na，100%)。实施例99cjc/o-homo-Tyr-Orn(NS-Cbz)-Pro(N3)-Orn(N"-6-heptyloxy-2陽naphthoyl)-Thr-Prol(Il20的制备豕{脯-苏-[1^-(6-正庚氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(1121)的制备操作同实例79,0.30g(0.235mmol)III21依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Il2i0.13g，收率48.3%。MS(ESI+)w/z:1166(M+Na，100%)。实施例100cjcto-[homo-Tyr-Orn(Ns-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(1122)的制备豕{脯-苏-[1^-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(II22)的制备操作同实例79，依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体II220.12g，收率44.6%。MS(ESI+)w/z:1180(M+Na，100%)。实施例101g;cto-[homo画Tyr-Orn(N8誦Cbz)誦Pro(N3)國Orn[Na-4'誦(4画pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl陽Thr-Pro](II23)的制备豕{脯-苏-[>^-4'-(4-正戊氧基苯基)斗联苯甲酰基)]鸟-叠氮脯-鸟-高酪}六肽(lb)的制备操作同实例79，0.30g(0.222mmol)11123依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体11230.11g，收率40.6%。MS(ESI+)附/z:1240(M+Na，100%)。实施例102cj;cto-homo-iyr-Lys(N、Cbz)隱Pro(N3)-Orn(Na-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr國Pro](Il24)的制备不{脯-苏-[1^-(6-正戊氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-赖-高酪}六肽(II24)的制备操作同实例79，0.30g(0.238mmol)III24依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Il240.14g，收率52.1%。MS(ESf)m/z:1152(M+Na，100%)。实施例103c_vcfo-homo-TVr-Lys(Ne-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](II25)的制备豕{脯-苏-[1^-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-赖-高酪}六肽(II2S)的制备操作同实例79，0.30g(0.235mmol)III2S依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Il2s0.13g，收率48.3%。MS(ESI+)w/z:1166(M+Na，100%)。实施例104q;cto-[homo-lVr誦Lys(NS-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-6-h印tyloxy-2-naphthoyl)-Thr-ProI(Il26)的制备豕{脯-苏-[^-(6-正庚氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-赖-高酪}六肽(II26)的制备操作同实例79，0.30g(0.233mmol)IH26依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IlM0.12g，收率44.6%。MS(ESI+)1180(M+Na，100%)。实施例105cycto-[homo-Tyr-Lys(NE-Cbz)-Pro(N3)-Orn(Na-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(II27)的制备豕{脯-苏-[^-(6-正辛氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-赖-高酪}六肽(II27)的制备操作同实例79，0.30g(0.230mmol)11127依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0,741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h,硅胶H柱色谱分离得白色固体11270.11g,收率40.8%。MS(ESI+)1194(M+Na，100%)。实施例106c，to-[homo-Tyr-Thr-Pro(N3)-Orn(Na-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N3)(II28)的制备豕{叠氮脯-苏-[^-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪}六肽(II28)的制备操作同实例79,0.28g(0.245腿01)11128依次经1.25mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g39(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体Il280.12g，收率48.5%。MS(ESI+)m々1032(M+Na，100%)。实施例107tycto-homo陽Tyr-Thr-Pro(N3)-Orn(Na-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N3)(II29)的制备豕(叠氮脯-苏-[N"-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪》六肽(II29)的制备操作同实例79，0.28g(0.242mmol)III29依次经1.25mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体11290.11g，收率44.4%。MS(ESI+)w/z:1046(M+Na，100%)。实施例108cKto-[homo-Tyr-Thr-Pro(N3)-Orn(N"-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(N3)(II30)的制备豕{叠氮脯-苏-[^-(6-正庚氧基-2-萘甲酰萄]鸟-叠氮脯-苏-高酪}六肽(II3fl)的制备操作同实例79，0.28g(0.240mmol)in加依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体11300.11g，收率44.3%。MS(ESI+)tm/z:1060(M+Na，100%)。实施例109^cto-[homo-Tyr-Thr-Pro(N3)-Orn(Na-6-octyloxy-2-naphrtioyl)-Thr-Pro(N3)](II3i)的制备豕(叠氮脯-苏-[N"-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪》六肽(II31)的制备操作同实例79，0.28g(0.237mmol)III31依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体IIw0.10g，收率40.2%。MS(ESI+)w/z:1074(M+Na，100%)。实施例110c_ycto-[homo-Tyr-Thr-Pro(N3)-Orn[Na-4'-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibeiizoyl-Thr-Pro(N3)(II32)的制备iR叠氮脯-苏-[NM'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-叠氮脯-苏-高酪)六肽(II32)的制备操作同实例79，0.28g(0.225mmol)11132依次经1.20mL1mol/LNaOH水液室温水解及1.0mLTFA脱Boc保护基反应所得产物，在300mL干燥DMF中与0.35g(0.751mmol)PyBOP、0.10g(0.741mmol)HOBt和0.42mL(2.55mmol)DIPEA室温反应24h，硅胶H柱色谱分离得白色固体H32O.lOg,收率40.0%。MS(ESI+)m/z:1134(M+Na，100%)。实施例111cj;cto陽lhomo隱iyr-Orn-Pro(4-NH2)誦Orn(Na-4'-inethoxy-4-dibenzoyl)-Thr誦Pro(^)和的制备60mg(0.0553mmol)IIi溶于30mL无水乙醇，通氮气3min，加25mg10%Pd-C及23mg(0.121mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕[脯-苏-(Na-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(1^41.4mg，收率80.9%。MS(ESI+)附/z:926(M+l，100%)，948(M+Na，25%)。实施例112qycto-[homo-iyr-Orn(Ns-CHO)-Pro(4-NH2)-Orn(Na-4'-pentyloxy"4-dibenzoyl)-Thr-Pro(12)和cycto-[homo-Tyr-Orn腸Pro(4匿NH2)-Orn(Na"4'隱pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Prol(13)的制备55mg(0.0482mmol)112溶于30mL无水乙醇，通氮气3min，加20mg腦Pd-C及20mg(0.105mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕[脯-苏-(NM'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-(N3-甲酰)鸟-高酪]六肽胺化合物(12)和豕[脯-苏-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟省酪]六肽胺化合物(13)。其中，12:27.0mg,收率55.5%;MS(ESI+)m/z:1010(M+1,100%)，1032(M+Na,81%)。13:10.0mg，收率21.1%;MS(ESI+)附/z:982(M+l，100%)，1004(M+Na，81%)。实施例113cKto-homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(Na-4'-propoxy-4-dibenzoyl)-Thr-Prol(14〉的制备50mg(0.0444mmol)113的30mL乙醇液，通氮气3min,加20mg腦Pd-C及18mg(0.0947mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕[脯-苏-(^4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高銜六肽胺化合物(14)35.4mg，收率82.5%。MS(ESf)w/z:968(M+l，100%)，990(M+Na，60%)。实施例114cK/o-homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(Nn-4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-ProI(15)的制备40mg(0.0346mmol)114的20mL乙醇液，通氮气3min，力[|20mg10c/oPd-C及14mg(0.0737mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体^C[脑-苏-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(Is)28.4mg，收率82.4%。MS(ESI+)m/z:996(M+l，53%)，1018(M+Na，100%)。实施例115cKto-[homo-iyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(N"-4'-octyloxy-4-dibenzoyl)-Thr-Pro(16)的制备60mg(0.0501隨ol)115的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg腦Pd-C及20mg(0.105mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体界-[脯-苏-(NM'-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(!<;)31.6mg，收率60.8%。MS(ESI+)w/z:1038(M+l，53%)，1060(M+Na，100%)。实施例116c^cto-[hoino-Tyr-Oni隱Pro(4-NH2)-Orn(NU-4'-ine也oxy-4-dibenzoyl)-Ser-Prol(17)的制备50mg(0.0467mmol)116的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg10c/oPd-C及19mg(0.100mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体iR脯-丝-(Na-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(17)35.0mg，收率82.3%。MS(ESI+)附/z:912(M+l，52%)，934(M+Na，100%)。实施例117tycto-lhomo-iyr-Orn-Pro(4-NH2)-Orn(Na隱4'隱propoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Pr。l(18)的制备50mg(0.0455mmol)117的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg賜Pd-C及18mg(0.0947mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体iq脯-丝-(Na-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(18)34.5mg，收率80.8%。MS(ESf)w/z:940(M+l，100%)，962(M+Na，81%)。实施例118cyc/"-lhomo-Tyr-Orn-Pro(4-NH2)-Orn(N"-4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-Prol(19)的制备40mg(0.0355mmol)118的20mL乙醇液，通氮气3min，加20mg腦Pd國C及15mg(0.0789mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氣气反应30h,回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体i^[脯-丝-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(19)28.0mg，收率81.6%。MS(ESf)ot/z:968(M+1,100%)。实施例119q;cto-[homo-Tyr-Orn誦Pro(4-NH2)-Orn(N"誦4'誦octyloxy-4-dibenzoyl)誦Ser-ProJ(110)的制备60mg(0.0513mmol)119的30mL乙醇液，通氮气3min，力卩20mg10%Pd-C及21mg(0.111mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，凝胶柱色谱分离得白色固体举[脯-丝-(^-4'-正辛氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(110)41.0mg,收率79.2%。MS(ESI+)/w/z:1010(M+l，100%)，1032(M+Na，39%)。实施例120qvto-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(Na-4'-methoxy-4-dibenzoyl)-Ser-Prol(In)的制备40mg(0.0369mmol)II10的20mL乙醇液，通氮气3min，力H20mg10c/。Pd-C及15mg(0.0789mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕[脯-丝-(Na-4'-甲氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(IU)29.0mg，收率85.0%。MS(ESI+)w/z:926(M+l，80%)，948(M+Na，100%)。实施例121cKto誦[homo-iyr-Lys-Pro(4-NH2)誦Orn(N"-4'-propoxy-4-dibenzoyl)-Ser冊Pro(Ii2)的制备60mg(0.0539mmol)IIu的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg10%Pd-C及22mg(0.116mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体^"-[脯-丝-(Na-4'-正丙氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(112)36.2mg，收率70.5%。MS(ESI+)m/z:954(M+1,33%)，976(M+Na，100%)。实施例122c_ycto-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(Na-4'-pentyloxy-4-dibenzoyl)-Ser-ProI(113)的制备50mg(0.0438mmol)1112的30mL乙醇液，通氮气3min,加20mg腦Pd-C及18mg(0.947mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕[脯-丝-(Na-4'-正戊氧基-4-联苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(113)37.0mg，收率86.1%。MS(ES广)wj/z:982(M+1,100%)。实施例123c_vc/o-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH2)-Orn(Na-4-octyloxybenzoyl)-Thr-ProI(114)的制备40mg(0.0361mmol)1113溶于20mL乙醇，通氮气3min，加10mg20c/oPd(OH)2-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h,回收溶剂，硅胶H柱色谱分离得白色固体不[脯-苏-(Na斗正辛氧基苯甲酰)鸟-(4-氨萄脯-鸟-高斷六肽胺化合物(114)30.0mg，收率87.7%。MS(ESf)/n/z:948(M+1,100%)。实施例1249c/o-〖homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(Ntt-4-octyloxybenzoyl)-Thr-Pro(I15)的制备40mg(0.0357mmol)II14的20mL乙醇液，通氮气3min，加10mg20c/oPd(OH)2-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体^"-[脯-苏-(Na-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I1S)30.0mg，收率87.5%。MS(ESr)n/z:962(M+l，100%)。实施例125qvc/o-homo-iyr-Orn-Pro(4-NH2)-Orn(Na-4-octyloxybenzoyl)-Ser-Prol(116)的制备40mg(0.0366画ol)1115的20mL乙醇液，通氮气3min,加10mg20%Pd(OH)2-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体_^-[脯-丝-(NM-正辛氧基苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-鸟-高斷六肽胺化合物(116)30.0mg，收率87.9%。MS(ESI+)w/z:934(M+l，55%)，956(M+Na，100%)，972(M+K，25%)。4实施树126fycto-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(Ntt-4-octyloxybenzoyl)-SepProl(117)的制备40mg(0.0361mmol)II16的20mL乙醇液，通氮气3min，加10mg20c/oPd(OH)2-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体举[脯-丝-(^-4-正辛氧基苯甲酰)鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(I17)30.0mg，收率87.7%。MS(ESI+)m/z:948(M+l，50%),970(M+Na，100%)。实施例127tycto-[homo-Tyr隱Orn画Pro(4画NH2)陽Lys(N"-4-octyloxybenzoyl)陽Thr-Pro(118)的帝'J备40mg(0.0357mmol)1117的20mL乙醇液，通氮气3min,力I]10mg20%Pd(OH)2-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h，回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体^"-[脯-苏—(N"-4-正辛氧基苯甲酰)赖-(4-氮基)脯-鸟-高酪]六肽胺化合物(118)30.0mg，收率87.5%。MS(ESf)Wz:962(M+l，97%)，984(M+Na，100%)。实施例128^cto誦[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Lys(N"-4-octyloxybe股oyl)-Thr-Pro(119)的制备40mg(0.0352mmol)IIi8的20mL乙醇液，通氮气3min，加10mg20%Pd(OH)2-C及1.2mL冰乙酸，室温常压通氢气反应24h,回收溶剂，硅胶胶柱色谱分离得白色固体豕[脯-苏-(NM-正辛氧基苯甲酰)赖-(4-氨基)脯-赖-高酪]六肽胺化合物(119)30.0mg，收率87.3%。MS(ESf)m/z:976(M+1,100%)，998(M+Na，80%)。实施例129cK/o-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH2)-(Na-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Orn-Thr-Pro(120)的制备60mg(0.0538腿ol)1119的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg腦Pd-C及22mg(0.116mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕(脯-苏-[N"-(6-正戊氧基-2-萘甲酰萄]鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪)六肽胺化合物(120)43mg,收率83.7%。MS(ESI+)附/z:956(M+l，47%),978(M+Na，100%)。实施例130cK/o-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH2)-Orn(Na-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-ProI(I2i)的制备60mg(0.0531腿ol)II加的30mL乙醇液，通氮气3min，力tl20mg10%Pd-C及22mg(0.116mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体iR脯-苏-[Na-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨萄脯-鸟-高酪)六肽胺化合物(I21)42mg，收率81.6%。MS(ESI+)970(M+l，100%)。实施例131c>>cto-[honio-Tyr-Orn-Pro(4-NH2)-Orn(Na-6-heplyloxy-2-naphrtioyl)-Thr-Pro(I22)的制备60mg(0.0525mmol)II21的30mL乙醇液，通氮气3min，力n20mg10%Pd-C及22mg(0.1116mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕{脯-苏-[^-(6-正庚氧基-2-萘甲酰萄]鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪}六肽胺化合物(I22)41mg，收率79.5%。MS(ESI+)w/z:1006(M+Na，100%)。实施例132￡ycto-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH2)-Orn(Na-6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Prol(I23)的制备60mg(0.0519mmol)II22的30mL乙醇液，通氮气3min，力n20mg10%Pd-C及21mg(0.111mmol)对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕{脯-苏-[^-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-鸟-高酪}六肽胺化合物(123)40mg,收率77.4%。MS(ESf)m/z:998(M+l，100%)。实施例133c_vcto-[homo-Tyr-Orn-Pro(4-NH2)-Ora[Na-4'-(4-pentyloxyphenyl)-4-dibenzoyl-Thr-Prol(I24)的制备50mg(0.0411mmol)II23的30mL乙醇液，通氮气3min,加20mg腦Pd-C及17mg(0.0895mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕{脯-苏-[1^-4'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰基)]鸟-(4-氨萄脯-鸟-高酪}六肽胺化合物(I24)35mg，收率80.6%。MS(ESI+)m/z:1058(M+l，100%)。实施例1340>cto-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(Ntt-6-pentyloxy-2-naphthoyI)-Thr-Pro(I25)的制备60mg(0.0531mmol)II24的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg腦Pd-C及22mg(0.116mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体界-{脯-苏-[1^-(6-正戊氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪}六肽胺化合物(I25)43mg，收率83.5%。MS(ESI+)w/z:992(M+Na，100%)。实施例135cjcto-[homo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Om(N"-6隱hexyloxy-2-naphthoyl)國Thr-Pro1(I26)的制备60mg(0.0525mmol)II25的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg10%Pd-C及22mg(0.116mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕{脯-苏-[1^-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨萄脯-赖-高酪}六肽胺化合物(I26)42mg，收率81.4%。MS(ESI+)w/z:984(M+l,100%)。实施例136cKto-lhomo-Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(Na-6-heptyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](127)的制备60mg(0.0519mmol)II26的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg10%Pd-C及21mg(0.111mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体^^脯-苏-[Na-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪》六肽胺化合物(127)42mg，收率81.2%。MS(ESf)m/z:998(M+l，100%)。实施例137c^cfo陽[homo隱Tyr-Lys-Pro(4-NH2)-Orn(N"陽6-octyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro](128)的制备60mg(0.0512mmol)1127的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg赐Pd-C及21mg(0.111mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应30h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕{脯-苏-[^-(6-正辛氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-赖-高酪}六肽化合物(128)41mg，收率79.1%。MS(ESI+)w/z:1034(M+Na，100%)。实施例138cj;c/o-[homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH2)-Orn(Na-6-pentyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(4-NH2)I(129)的制备60mg(0.0595mmol)H28的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg10%Pd-C及25mg(0.132mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕((4-氨基)脯-苏-[N"-(6-正戊氧基-2-萘甲酰萄]鸟-(4-氨萄脯-苏-高酪》六肽胺化合物(129)56mg，收率98.4%。MS(ESf)w/z:958(M+l，100%)。实施例139qvcto-[homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH2)-Orn(Na-6-hexyloxy-2-naphthoyl)-Thr-Pro(4-NH2)l(130)的制备60mg(0.0587腿ol)1129的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg腦Pd-C及25mg(0.132mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕{(4-氨基)脯-苏-[>^-(6-正己氧基-2-萘甲酰基)]鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪}六肽胺化合物(130)55mg，收率96.6%。MS(ESf)w/z:972(M+l，100%)。实施例140c_vcto-[homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH2)-Orn(Na-6-lwptyloxy-2-iiaphthoyl)-Thr-Pro(4-NH2)](I3i)的制备60mg(0.0579mmol)H3o的30mL乙醇液，通氮气3min'力卩20mg10%Pd-C及25mg(0.132mmol)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h,回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕((4-氨基)脯-苏-[N"-(6-正庚氧基-2-萘甲酰基)鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪》六肽胺化合物(131)55mg，收率96.5%。MS(ESf)w/z:986(M+l，100%)。实施例141qVcto匿[homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH2)-Orn(N"誦6-octyloxy-2陽naphthoyl)-Thr-Pro(4-NH2)](l32)的制备60mg(0.0571腿ol)1131的30mL乙醇液，通氮气3min，加20mg跳Pd-C及25mg(0.132mmo1)—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h,回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体單{(4-氨萄脯-苏-[1^-(6-正辛氧基-2-萘甲酰萄]鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪}六肽胺化合物(132)55mg,收率96.4%。MS(ESf)m/二'1000(M+1,100%)。实施例142cj;cto-{homo-Tyr-Thr-Pro(4-NH2)-Orn[Na-4'-(4-pentyloxypheiiyl)-4-dibenzoyl]-Thr-Pro(4-NH2)}(133)的制备60mg(0.0540mmol)1132的30mL乙醇液，通氮气3min，力B20mg10%Pd-C及25mg(0.132mrnoD—水对甲苯磺酸，室温常压通氢气反应8h，回收溶剂，凝胶柱色谱分离得白色固体豕{(4-氨基)脯-苏-[>^-4'-(4-正戊氧基苯基)-4-联苯甲酰萄]鸟-(4-氨基)脯-苏-高酪}六肽胺化合物(133)56mg，收率97.9%。MS(ESf)m々1060(M+l，100%)。本发明合成的部分优选环六脂肽胺类目标化合物(I)的体外抗真菌活性实验(一)材料1、菌株①ATCC标准林白念珠菌(Ca"t^a"/Waww)SC5314和新生隐球菌(Oj/^ococcmweo/orwaw)BLS108由上海长征医院菌种保存中心提供；白念珠菌(Camfefora/Wca似)AT64550、近平滑念珠菌(Ca"c&fo;ara/wz7(w&)ATCC18062和光滑念珠菌(Cam^/ag/a6ra似)ATCC11006由上海长海医院菌种保存中心提供。②临床林薰烟曲霉菌U印e《!7/w/wwj/gart/s)、热带念珠菌(Ca"力Vfofrop!'c"/^)、红色毛癣菌(7HcAo;^vtown/6n/附)、石膏状刁、)裴氏着色真菌(Fwwecoe";edraso/)、羊毛状小孢子菌(M/cms/on/wca"/i0由上海长海医院菌种保存中心提供。所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，深部真菌于35'C培养一周，浅部真菌于28'C培养2周后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4'C保存备用。2、培养液①RPMI1640培养液RPMI1640(GibcoBRL)10g，NaHC032.0g，吗啡啉丙磺酸(morpholinepropanesulfonicacid,MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)，加三蒸水900ml溶解，1NNaOH调pH至7.0(25'C)，定容至1000mL，滤过消毒，4。C保存。②沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA):蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水卯Oml溶解，加入2mg.mL'1氯霉素水溶液50ml，调整pH至7.0，定容至1000ml，高压灭菌后4'C保存。③YEPD培养液酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，加2mg.mL"氯霉素水液50mL，定容至1000mL，高压灭菌后4'C保存。3、试药阳性对照药为氟康唑(fluconazole,FCZ)由本院药物化学教研室合成提供，DMSO为国产分析纯。4、仪器隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；MultiskanMK3酶标分析仪(LabsystemsDragon)。(二)方法1、菌液制备①实验前，用接种圈从4'C保存的SDA培养基上挑取新生隐球菌和白念珠菌等球状菌珠菌少量，接种至lmLYEPD培养液，于30'C，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至lmLYEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至l><1035><103+/mL。②将丝状菌接种至SDA斜面，其中，系统性真菌(烟曲霉菌于3(TC，培养一周；浅表真菌(红色毛癣菌、石膏状小孢子菌)于28'C,培养两周。各菌按本方法活化两次后，加适量RPMI1640培养液于SDA斜面，用吸管吹打菌落，使真菌孢子游离于RPMI1640培养液中，然后经四层无菌纱布过滤。培养液经血细胞计数板计数后，加RPMI1640培养液调整孢子浓度至lx1035xl。3个/mL。2、药液制备①环六脂肽胺类代表化合物Is、16、19、Iw均用DMSO配成6.4g/L溶液，—20'C保存，实验前，将药液取出置35'C温箱融化备用；②环六脂肽胺类代表化合物114、116均用DMSO配成1.6g/L溶液，一2(TC保存，实验前，将药液取出置35'C温箱融化备用。3、药敏板制备①取无菌96孔板，于每排l号孔加RPMII640100pL作空白对照；312号孔各加新鲜配制的菌液100nL;2号孔分别加菌液160和受试化合物I5、16、19、110溶液1.6nL。211号孔10级4倍稀释，使各孔最终药物浓度分别为64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097和0.00024fig.mL-1，各孔中DMSO含量均低于1%;12号孔作阳性对照。各药敏板于30'C培养。②取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI1640100作空白对照；312号孔各加新鲜配制的菌液1002号孔分别加菌液180和受试化合物114、Ik;溶液2(^L。211号孔10级倍比稀释，使各孔最终药物浓度分别为16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625和0.03125吗.ml/1，各孔中DMSO含量均低于1%;12号孔作阳性对照。各药敏板于30'C培养。4、MIC值判定念珠菌、新生隐球菌及丝状菌分别于35'C培养24h、72h和一周后，用酶标分析仪于620nm测各孔光密度(OD值)；与阳性对照孔比，以OD值下降80%以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80%被抑制时的药物浓度)。当药物的MIC犯值超过测定浓度范围时，按以下方法统计:①化合物Is、l6、l9、In)的MIC8o值高于最高浓度64ng,ml/1时，计为">64fig.mL—1";MIC8o值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为"50.00024ng,mL"";②化合物114、116的MIQo值高于最高浓度16ng,mL—1时，计为">16Hg-ml/1";MICso值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为"^).03125叫mL""。(三)结果本发明部分优选代表性环六脂肽胺类目标化合物对各种临床常见真菌的体外抗菌活性结果，见表2和表3。表2部分优选代表性环六脂肽胺类目标化合物的体外抗真菌活性MIC抑值(单位ng'mL-1)试药白念新隐热带红毛石小烟曲弓'SC5314BLS108313880504656Is0.2516110.25>640.2516116464190.25164161>640.251616160.25>64FCZ0.510.2540.0625>64表3部分优选代表性环六脂肽胺类目标化合物的体外抗真菌活性MICsp值(单位吸mL—1)试药白念近平滑光滑新隐红毛裴氏羊小烟曲编号ATCC645邻ATCC18062ATCC11006BLS10805046560.50.50.125228>16>16I"110.12516FCZ0.50.51143264>64上述体外抗真菌试验结果显示，本发明所述部分优选环六脂肽胺类目标化合物对白念珠菌均具有良好的抗菌活性，且其活性与阳性对照药氟康唑相当或更优；说明本发明化合物及其盐类可用于制备新的治疗抗真菌感染的药物。.本发明的优点及积极效果本发明所述环六脂肽胺类化合物对深部真菌特别是白念珠菌具有很强的抗菌活性，与现有临床用于治疗全身系统性真菌感染的药物氟康唑相比，具有高效、低毒的优点，抗真菌实验化合物结构具有代表性，因此，可用于制备新的抗真菌药物。权利要求1.一种环六脂肽胺类化合物，化学结构通式如式(I)所示其中R1和R4代表H、OH或NH2；R2和R5代表H、CH3、CH2OH、CH(OH)CH3、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(CH2)3NHCONH2、(CH2)2CONH2、CH2CONH2、(CH2)2CO2H、CH2CO2H或(CH2)2SCH3；且R1、R2、R4和R5中，至少一个为含有碱性游离NH2的取代基；n表示1或2；R3代表R6代表(1)苄基或取代苄基取代苄基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指a.F、Cl、Br、I；b.1～5个碳原子的直链或支链烷基；C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、1～5个碳原子的直链或支链烷氧基、胺基；(2)2-氧代苯乙基或取代2-氧代苯乙基取代2-氧代苯乙基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指a.F、Cl、Br、I；b.1～5个碳原子的直链或支链烷基；C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、1～5个碳原子的直链或支链烷氧基、胺基；(3)2苯基或取代苯基取代苯基苯环上取代基可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代，取代基是指a.F、Cl、Br、I；b.1～5个碳原子的直链或支链烷基；C.三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯甲酰基、1～5个碳原子的直链或支链烷氧基、胺基；(4)1～10个碳原子的直链或支链烷基；m表示1-10之间的整数。2.如权利要求1所述的环六脂肽胺类化合物，其特征在于所述化合物R1、R2、R3、R4、R5的基团搭配及n数值分别如下:_<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>3.权利要求1或2所述环六脂肽胺类化合物的药用盐，包括其有机酸盐和无机酸盐，其中，有机酸选自三氟醋酸、醋酸、马來酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸或其他药用有机酸，无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或其他药用无机酸。4.权利要求1或2所述环六脂肽胺类化合物的制备方法，合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中，上述相应原料化合物和中间体取代基^'、R2'、R4'、Rs'的基团搭配分别如下当R^和R4为H或OH时，Ri'-R1，R4'=R4;当I^和R4为NH2时，R^N3，R4'=N3;当R2和R5为H、CH3、CH2OH、CH(OH)CH3、(CH2)3NHC(=NH)NH2、(CH2)3NHCONH2、(CH2)2CONH2、CH2CONH2或(CH2)2SCH3时，R2'=R2，R5'=R5;当R2禾卩R5为(CH2)3NH2或(CH2)4NH2时，R2'=(CH2)3NHCbz或(CH2)4NHCbz，R5'=(CH2)3NHCbz或(CH2)4NHCbz;当R2和R5为(CH2)2C02H或CH2C02H时，R2'=(CH2)2C02Bn或CH2C02Bn，R5'=(CH2)2C02Bn或CH2C02Bn;具体合成步骤为(1)制备二肽中间体(X)L-脯氨酸甲酯或4-取代-L-脯氨酸甲酯(XI)在无水二氯甲烷中，于0卩下在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基苯并三氮唑(HOBt)催化下分别与Na-叔丁氧羰基(N"-Boc)保护的相应L-氨基酸反应24h，制得各种二肽中间体(X);(2)制备三肽中间体(IX)化合物X在无水二氯甲烷中，经与三氟醋酸(TFA)于0'C下反应0.56h，脱除其Na-Boc保护基后，分别与NS-叔丁氧羰基-Na-9-芴甲氧羰基(NS-Boc-N"-Fmoc)保护的L-鸟氨酸(r^1)或N、Boc-Na-Fmoc保护的L-赖氨酸(n-2)在縮合剂EDC、HOBt及三乙胺(Et3NH)催化下反应24h，制得各种三肽中间体(IX);(3)制备三肽脂肪酸衍生物(vin)化合物IX在乙睛中，经与二乙胺(Et2NH)于0'C下反应2-6h，脱除其Na-Fmoc保护基后，分别与相应的长链脂肪酸的N-羟基苯并三氮唑活泼酯(R3C02Bt,A)在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中室温反应48h，制得各种三肽脂肪酸衍生物(IX);(4)制备二肽中间体(VII)L-脯氨酸甲酯或4-取代-L-脯氨酸甲酯(XI)在无水二氯甲垸中，于0'C下在缩合剂EDC及HOBt催化下，分别与N"-Boc保护的相应L-氨基酸反应24h，制得各种二肽中间体(VII);(5)制备含高酪氨酸三肽中间体(VI)化合物VII在无水二氯甲烷中，于0。C下与TFA反应0.5-6h，脱除Na-Boc保护基后，与N-Boc保护的L-高酪氨酸在縮合剂EDC、HOBt及三乙胺(Et3NH)或二异丙基乙基胺(DIPEA)催化下反应24h，制得含高酪氨酸三肽中间体(VI);(6)制备C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体(V)化合物VI用1mol/LNaOH水溶液在乙醇中室温水解反应24h，制得其仅C-端羧基游离的含高酪氨酸三肽中间体(V);(7)制备N-端氨基游离的三肽脂肪酸衍生物(IV)化合物VIII在无水二氯甲烷中，于0'C下与TFA反应0.5-2h，脱除N-Boc保护基后制得其仅N-端氨基游离的三肽脂肪酸衍生物(IV);(8)制备直链六肽脂肪酸衍生物(III)化合物IV在无水二氯甲烷中，与化合物V在缩合剂PyBOP及HOBt和DIPEA作用下室温反应24h，制得直链六肽脂肪酸衍生物(III);(9)制备环六脂肽(II)化合物III在乙醇中用1mol/LNaOH水溶液室温水解反应24h,制得其仅C-端羧基游离的直链六肽脂肪酸衍生物后，再用TFA于0'C下在二氯甲垸中反应0.52h，脱除N-Boc保护基后制得C-端羧基和N-端氨基均游离的直链六肽脂肪酸衍生物，最后在縮合剂PyBOP、HOBt及DIPEA作用下于DMF中室温反应24h，制得环六脂肽(II);(10)制备环六脂肽胺类目标化合物(I)化合物II的乙醇液，在10%Pd-C和一水对甲苯磺酸或20%Pd(OH)2-C和冰乙酸催化下，常温常压下通入氢气反应830h，制得环六脂肽胺目标化合物(1)。5.权利要求1或2所述环六脂肽胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用。6.权利要求3所述环六脂肽胺类化合物的药用盐在制备抗真菌药物中的应用。全文摘要本发明涉及医药
技术领域：
，是一种新型环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法。本发明化合物的化学结构如通式(I)所示，本发明的环六脂肽胺类化合物对白念株菌等深部真菌具有很强的抗菌活性，与现有临床用于治疗全身系统真菌感染的药物氟康唑相比，具有高效、低毒的优点，可用于制备新的抗真菌药物。文档编号C07K1/10GK101602795SQ20091005505公开日2009年12月16日申请日期2009年7月20日优先权日2009年7月20日发明者刘红明,亭周,姚建忠,晶张,张万年,王文雅,盛春泉,缪震元,车晓颍,巍郭申请人:中国人民解放军第二军医大学