专利名称：2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氨基吡嗪类药物中间体的制备方法，特别涉及一种2-氨 基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法。
背景技术：
2-氨基吡嗪类化合物是较为重要的药物中间体，因此该类化合物的合成具有重要 的应用价值。市场销售的2-氨基-5-甲基吡嗪价格昂贵，到目前为止仍没有有效制备这一 产品的工业合成方法。目前制备2-氨基-5-甲基吡嗪的方法主要有以下两种方法一，见文献合成路线 1，以5-甲基吡嗪甲酸为原料，首先与草酰氯反应得到化合物6，再与叠氮化钠反应生成化 合物7，然后经过库尔提斯(curtius)重排与苄醇原位反应得到Cbz保护的中间体8，最后 经过Pd/C加氢得到目标化合物3 (Patent :US2003/225283 Al)。方法二，见文献合成路线2，以2-甲基吡嗪(4)为原料，首先氯化得到2-氯-5-甲 基吡嗪，然后与氨水在高压釜中反应得到目标化合物3 (J. Org. Chem. 1961，26，2356)。文献合成路线1 上述合成路线1不适用于工业规模批量反应，这是因为(a)该路线步骤较长，成本较高。(b)反应过程中使用了 NaN3，该试剂比较危险，非常不适用于工厂生产。文献合成路线2: 上述合成路线2不适用于工业规模批量反应，这是因为(a)以2-甲基吡嗪⑷为起始原料，经氯化制备中间体5，氯化反应的区域选择性 不高；
(b)该工艺中使用氯气，对设备要求较高，且比较危险；(c)最后一步与氨水反应，条件比较苛刻，需要高温高压，不利于工厂生产；
发明内容
本发明需要解决的技术问题是解决了现有2-氨基-5-甲基吡嗪制备工艺中反应 条件苛刻，无法规模化生产的问题；提供一种整体收率较高、制备成本较低的2-氨基-5-甲 基吡嗪的工业化制备方法。本发明的技术方案本发明以常规、易得的5-甲基-2-吡嗪甲酸为原料，通过与叠氮磷酸二苯酯 (DPPA)反应得到异氰酸酯中间体，然后原位与叔丁醇反应得到N-Boc保护的吡嗪氨(化合 物2)，然后脱Boc得到目标产物2-氨基-5-甲基吡嗪。本发明的具体合成工艺如下 在上述工艺过程中，我们首先采用连续合成的方法以5-甲基-2-吡嗪甲酸为起始 原料，与DPPA反应得到酰基叠氮，经库尔提斯(Curtius)重排得到异氰酸酯，原位与叔丁醇 反应得到化合物2，化合物2脱Boc得到2-氨基-5-甲基吡嗪。起始原料与DPPA的反应，以甲苯作反应溶剂，反应需添加辅助碱试剂，辅助碱试 剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啡啉中的一种，反应温度为85°C -95°C。DPPA 的用量进行了优化，0. 6,08当量的DPPA不能是反应完全转化；1. 0、1. 1、1. 2当量的DPPA均 完全转化。反应体系中甲苯的KF对反应非常关键。如果KF过高，会生成大量的脲类副产 物。在实验室操作时，尽量降低反应体系中的水分。与DPPA反应生产酰基叠氮，在高温下 (85°C-95°C)发生Curtius重排反应，得到异氰酸酯中间体。异氰酸酯原位与叔丁醇反应得 到N-Boc保护的吡嗪氨中间体(2)。然后在二氯甲烷溶液中同氯化氢脱除Boc得到目标产物 2_氨基-5-甲基吡嗪，在叔丁氧羰基脱除反应中，溶剂为二氯甲烷，反应温度为15°C -25°C。 反应需添加碱，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种。本发明的有益效果本发明反应工艺选择合理，其采用了经济易得、能规模化生产的原料5-甲 基-2-吡嗪甲酸经叠氮化、Curtius重排、亲核加成、Boc脱除得到2-氨基-5-甲基吡嗪，其 总体收率达到50 55%，本发明反应容易控制，制备成本较低，且所有中间体都可以通过 重结晶提纯，因此可进行大规模的工业化生产。
具体实施例方式下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。实施例12-氨基-5-甲基吡嗪的合成
第一步:N-,叔丁氧,羰某-2-氡某-5-甲某_泰的合成5-甲基-2-吡嗪甲酸(20. 7g，0. 15mol)溶于无水甲苯(450mL)，加入三乙胺 (18. 4g，0. 18mol)和叔丁醇(22. lg，0. 30mol)，搅拌，升温至 90-95 °C，滴加 DPPA(42. 8g， 0. 18mo 1)，控制温度在90-95 °C反应1. 5 2小时。降温至15 20°C，加入乙酸乙酯 (150mL)，有机相用碳酸钠溶液洗(200mL*2)，再用盐水洗(200mL)。有机相浓缩至约60mL， 补加乙酸乙酯(60mL)，升温至50°C，搅拌1小时，然后缓慢降温至-10 _5°C，保持该温度 搅拌1.5 2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗涤，得N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-甲基 吡嗪 20. 9 克，产率 60%。'HNMR(400MHz, CDC13) 6 9. 14 (s，1H)，8. 07 (s，1H)，7. 76 (bs，1H)， 2. 49(s，3H)，1. 53(s，9H)。第二步5_甲基-2-吡嗪甲酸的合成N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-甲基吡嗪(71g，0. 34mol)溶于二氯甲烷(600mL)，室 温下通入氯化氢气体(101. lg，2. 77mol)，搅拌3小时后，加入水(200mL)。分液，抛弃有机 相。水相加30%的氢氧化钠水溶液(100g)调节PH = 9。加入二氯甲烷(500mL*2)提取。 二氯甲烷溶液浓缩至于，加正庚烷打浆，过滤的产物5-甲基-2-吡嗪甲酸33g。产率90%。
NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 87 (s, 1H)，7. 82 (s, 1H), 4. 42(bs，2H)，2. 35(s，3H)。实施例22-氨基-5-甲基吡嗪的合成第一步:N-,叔丁氧,羰某-2-氡某-5-甲某_泰的合成5-甲基-2-吡嗪甲酸(29.7kg)溶于无水甲苯(540kg)，加入二异丙基乙基胺 (29. 7kg)和叔丁醇(32kg)，搅拌，升温至90-95°C，滴加DPPA (62kg)，控制温度在90-95°C反 应2 3小时。降温至15 20°C，加入乙酸乙酯(200kg)，有机相用碳酸钠溶液洗(300kg)， 再用盐水洗(300kg)。有机相浓缩至约80L，补加乙酸乙酯(100kg)，升温至50°C，搅拌2 小时，然后缓慢降温至-10 _5°C，保持该温度搅拌2. 5 3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯 (25kg)洗涤，得N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-甲基吡嗪29. 0kg，产率64%。其测试数据如上 述实施例1所示，其测试数据如上述实施例1所示。第二步5_甲基-2-吡嗪甲酸的合成N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-甲基吡嗪(23. 8kg)溶于二氯甲烷(250kg)，室温下通 入氯化氢气体(44kg)，搅拌3小时后，加入水(65kg)。分液，抛弃有机相。水相加30%的氢 氧化钠水溶液(22kg)调节PH = 9。加入二氯甲烷(500kg)提取。二氯甲烷溶液浓缩至干， 加正庚烷(100kg)打浆，过滤的产物5-甲基-2-吡嗪甲酸11.4kg。产率92%。其测试数 据如上述实施例1所示，其测试数据如上述实施例1所示。实施例32-氨基-5-甲基吡嗪的合成第一步N_叔丁氧羰基-2-氨基-5-甲基吡嗪的合成5-甲基-2-吡嗪甲酸(59. 4g)溶于无水甲苯(1800mL)，加入三乙胺(56. 4g)和叔 丁醇(64力，搅拌，升温至85-901，滴加0 4(13. lg)，控制温度在85_90°C反应2 3小 时。降温至15 20°C，加入乙酸乙酯(400mL)，有机相用碳酸氢钠溶液洗(600g)，再用盐水 洗(600g)。有机相浓缩至约150mL，补加乙酸乙酯(200g)，升温至50°C，搅拌2小时，然后 缓慢降温至-10 _5°C，保持该温度搅拌1. 5 2. 5小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)
5洗涤，得N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-甲基吡嗪52. lg，产率58%。其测试数据如上述实施 例1所示，其测试数据如上述实施例1所示。第二步5_甲基-2-吡嗪甲酸的合成N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-甲基吡嗪(11. 9g)溶于二氯甲烷(125g)，室温下通入 氯化氢气体(20g)，搅拌3小时后，加入水(35g)。分液，抛弃有机相。水相加30%的氢氧化 钾水溶液(llg)调节PH = 9。加入二氯甲烷(300g)提取。二氯甲烷溶液浓缩至干，加正庚 烷(60g)打浆，过滤的产物5-甲基-2-吡嗪甲酸5. 3g。产率85%。其测试数据如上述实 施例1所示，其测试数据如上述实施例1所示。
权利要求
2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，以5-甲基-2-吡嗪甲酸为原料，5-甲基-2-吡嗪甲酸经叠氮化、库尔提斯重排、亲核加成、叔丁氧羰基脱除得到2-氨基-5-甲基吡嗪，其反应式如下F2009100570432C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，用连续 合成的方法对5-甲基-2-吡嗪甲酸叠氮化、库尔提斯重排和叔丁氧羰基脱除。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，在所述 的叠氮化、库尔提斯重排反应中，反应溶剂为甲苯，反应温度为85°C -95°C。
4.根据权利要求1或3所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，叠 氮化反应中所用试剂为叠氮磷酸二苯酯。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，亲核加 成反应中，保护基团试剂用叔丁醇，反应温度为85°C -95°C。
6.根据权利要求5所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，起始反 应温度为室温。
7.根据权利要求3所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，反应需 添加辅助碱试剂，辅助碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啡啉中的一种。
8.根据权利要求1或2所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，在 叔丁氧羰基脱除反应中，溶剂为二氯甲烷，反应温度为15°C -25°C。
9.根据权利要求8所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法，其特征是，反应需 添加碱，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法。本发明以常规、易得的5-甲基-2-吡嗪甲酸为原料，经叠氮化、Curtius重排、Boc脱除得到2-氨基-5-甲基吡嗪。其化学反应式如下本发明解决了现有技术中成本高，收率低，环境污染等问题，无需柱层析纯化，可实现规模化的工业化生产。
文档编号C07D241/20GK101857575SQ20091005704
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月7日 优先权日2009年4月7日
发明者付小普, 何大荣, 周盛峰, 唐苏翰, 曾伟, 郭劲松, 顾虹 申请人:上海合全药业有限公司;上海药明康德新药开发有限公司