专利名称：一种多取代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种多取代吡啶-2(l/7)-酮类化合物的合成方法，尤 其是一种乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用合成多取代吡啶
-2(1//>酮类化合物的合成方法。
背景技术：
吡啶-2-酮类化合物是一类重要的六元含氮杂环化合物，广泛存在 于天然产物中，具有重要的生物、药物活性；同时作为一类多功能有 机合成中间体，吡啶-2-酮类化合物在有机合成，尤其是杂环化合物的 合成中获得了广泛的应用。从目前已有文献来看，该类化合物的已有 合成方法主要有两类 一类是采用吡啶盐化学法或吡啶N-烷基化反应 由吡啶类化合物合成；另一类是由链状化合物经成环反应合成，包括 Guareschi-Thorpe反应、分子内Dieckmann縮合反应、氮杂 Diels-Alder反应等等。最近发明人采用Vilsmeier反应分别由1-乙酰 基-l-酰胺基环丙烷类化合物和二氢吡喃类化合物合成了吡啶-2-酮类 化合物[Org. Lett. 2007, 9, 2421]。然而已有方法多局限于某些特定的前 体原料，限制了它们的进一步应用。吡啶-2-酮类化合物的重要性使得 吡啶-2-酮类化合物的新型合成方法的开发以及新型吡啶-2-酮类化合
物的获得一直是有机化学及药物化学工作者所面临的严重挑战和研 究热点。本发明的目的是针对已有吡啶-2-酮类化合物合成方法中适用范 围窄、反应条件苛刻、步骤复杂、产率低等问题，提供一种多取代吡 啶-2-酮类化合物的新型合成方法。
一种多取代吡啶-2(l/f)-酮类化合物的合成方法的步骤和条件如
下
所涉及的多取代吡啶-2(i/7)-酮类化合物的结构式n如所示下
式中，R为 C6H5- 、 4-CH3C6H4- 、 4-(CH3CH2)C6H4-、 4-[CH3(CH2)2]C6H4- 、 4-[(CH3)2CH〗C6H4- 、 4-CH3OC6H4-、 4-(CH3CH20)C6H4- 、 4-[CH3(CH2)20]C6H4- 、 4-[(CH3)2CHO]C6H4-、 4-ClC6H4-、 4-BrC6H4-、 4-FC6H4-、 4-N02C6H4-、 4-CNC6H4-、 3-CH3C6H4- 、 3-(CH3CH2)C6H4- 、 3-[CH3(CH2)2]C6H4-、 3-[(CH3)2CH]C6H4- 、 3-CH3OC6H4- 、 3-(CH3CH20)C6H4-、 3-[CH3(CH2)20]C6H4-、 3-[(CH3)2CHO]C6H4-、 3-ClC6H4-、 3-BrC6H4-、 3-FC6H4-、 3-N02C6H4-、 3-CNC6H4-、 2-CH3C6H4-、 2-(CH3CH2)C6H4-、 2-[CH3(CH2)2]C6H4- 、 2-[(CH3)2CH]C6H4- 、 2-CH3OC6H4-、 2-(CH3CH20)C6H4- 、 2-[CH3(CH2)20]C6H4- 、 2-[(CH3)2CHO]C6H4-、 2-ClC6H4- 、 2-BrC6H4- 、 2-FC6H4- 、 2-N02C6H4- 、 2-CNC6H4-、
2.4- (CH3)2C6H3- 、2,4-(CH30)2C6H3- 、2-(CH30)-5-ClC6Hr 、
2.5- (CH30)2C6H3-、 3,4，5-(CH3)3C6H2j 3,4,5-(CH30)3C6H2-;所述的结构式n的多取代吡啶-2(i/7)-酮类化合物，由乙酰基乙酰
胺类化合物I与Vilsmeier盐作用后，在碱性条件下"一锅法"合成，反
应方程式如下
O O
O O 1)Vilsmeier盐/溶剂/胺 ^U^AN/R
i n
其中，所述的Vilsmeier盐为TMC、 TMH或DMC，结构式分
别如下
Cl
ClClCl
、4^CI —PF6、^z 1 1
TMC TMH DMC ;
所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺 (DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP);所用胺为三乙胺(Et3N)或吡啶 (pyridine);所用碱为NaOH或KOH;所用醇为乙醇((:2115011)、甲 醇(CH30H)或叔丁醇("BuOH);
向装有回流冷凝管、搅拌器的反应器中，按 10 50:1.0:1.0 1.2:1.2 2.5摩尔比，依次加入溶剂、乙酰基乙酰胺类化 合物I、 Vilsmeier盐和胺，室温下搅拌0.5~1.0小时，之后在搅拌下加 入碱和醇，碱和醇分别为乙酰基乙酰胺类化合物I的1 5和10~50摩 尔倍数，加料毕，升温至回流，继续搅拌3.0~6.0小时，停止反应， 体系冷却至室温，向反应体系中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙 酯或二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫酸钠或无水硫酸 镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到一种多取代吡啶-2(l/f)-酮类化合物。其产率视不同反应在 75 95%之间，详见具体实施方式
中的实施例。
有益效果本发明提供了一种由乙酰基乙酰胺类化合物I与 Vilsmeier盐作用下"一锅法"合成一种多取代吡啶-2(l/f)-酮类化合物的 合成方法。该方法适用范围广，所采用原料易得，合成步骤少"一
锅法"，操作简单，反应条件温和反应温度在100 °C以下，常压；
产率高达95%。
具体实施方式
实施例l
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫 摩尔)和三乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌0.5小时后，向体系中加入 NaOH(15毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热至回流，在 此温度下搅拌4.0小时后，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中 加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采 用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率85%。反应方 程式表示如下
9 9 H l)TMC/DMF/Et3N
N, 2)NaOH/C2H5OH H
实施例2在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0毫 摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中加入 NaOH(20毫摩尔)禾卩无水乙醇(5毫升)，将反应体系加热至回流，继续 搅拌4.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐酸 中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫酸 镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离 (石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率83%。反应方程式表示如
下
9 9 l"^ ll l)TMH/DMF/Et3N
2) NaOH/C，H5OH
H
实施例3
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 DMC(5.0毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入NaOH(15毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌4.5小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲浣进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率77%。反应 方程式表示如下<formula>formula see original document page 9</formula>
实施例4
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 TMC(5.0毫摩尔)和吡啶(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体 系中加入NaOH(15毫摩尔)和无水乙醇(15毫升)，将反应体系加热至 回流，继续搅拌4.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中 加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采 用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率80%。反应方 程式表示如下
<formula>formula see original document page 9</formula>
实施例5
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、4-氯乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(5.0 毫摩尔)和三乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中加 入KOH(25毫摩尔)禾卩无水甲醇(5毫升)，将反应体系加热至回流，继 续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫 酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分
离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率95%。反应方程式表示 如下
o o
Cl
1) TMC/DMF/Et3N
2)KOH/CH3OH
实施例6
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 TMC(5.0毫摩尔)和三乙胺(6.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入NaOH(25毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌5.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率90%。反应 方程式表示如下
o o
Me
1) TMC/DMF/Et3N
2) NaOH/C2H5OH
实施例7
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、
TMC(5.0毫摩尔)和三乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入KOH(20毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率89%。反应 方程式表示如下
实施例8
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 TMC(6.0毫摩尔)禾口三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入K0H(15毫摩尔)和无水乙醇(12毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌6.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率81%。反应 方程式表示如下实施例9
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N,N-二甲基乙酰胺(IO毫升)、4-氯乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0 毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌0.5小时后，向体系中加 入NaOH(lO毫摩尔)禾卩无水乙醇(5毫升)，将反应体系加热至回流， 继续搅拌5.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀 盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸钠，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离 (石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率75%。反应方程式表示如
下
实施例10
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N-甲基吡咯垸酮(IO毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0 毫摩尔)和三乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中加 入K0H(15毫摩尔)和无水乙醇(15毫升)，将反应体系加热至回流， 继续搅拌5.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析
分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率82%。反应方程式表
示如下
o o
Me
1) TMH/NMP/Et3N
2) KOH/C2H5OH
实施例11
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基乙酰胺(15毫升)、2-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC (5.0毫摩尔)和吡啶(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中 加入NaOH(20毫摩尔)和无水乙醇(IO毫升)，将反应体系加热至回流， 继续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀 盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析 分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率84%。反应方程式表 示如下
OMe
O O
OMe
1) DMC /DMAC /pyridin—e 2)NaOH/C2H5OH
实施例12
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)、2， 4-二甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 DMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入NaOH(25毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，釆用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 釆用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率79%。反应
方程式表示如下
实施例13
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N-甲基吡咯烷酮(15毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(5.0毫摩 尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌2小时后，向体系中加入 K0H(15毫摩尔)和无水甲醇(IO毫升)，将反应体系加热至回流，继 续搅拌6.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐 酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫 酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分 离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率86%。反应方程式表示 如下实施例14
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 DMC(6.0毫摩尔)和吡啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体 系中加入NaOH(5毫摩尔)和无水甲醇(5毫升)，将反应体系加热至回 流，继续搅拌3.5小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加 入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用 无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱 层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率82%。反应方程 式表示如下
实施例15
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基乙酰胺(10毫升)、4-氯乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0 毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中加 入KOH(10毫摩尔)禾卩无水甲醇(5毫升)，将反应体系加热至回流，继 续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫 酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分 离得相应白色固体。产率81%。反应方程式表示如下
实施例16
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 TMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(6.5毫摩尔)，室温下搅拌l小时后，向体 系中加入NaOH(15毫摩尔)和无水叔丁醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌4.5小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率90%。反应 方程式表示如下
实施例17
在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和吡啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体 系中加入KOH(10毫摩尔)和无水叔丁醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌4.5小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率87%。反应 方程式表示如下
o o
■OMe
1) TMC /DMF /pyriding 2)KOH/t-BuOH
MeO'
■OMe
1权利要求
1、一种多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，其步骤和条件如下所述的多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的结构式II如下式中，R为C6H5-、4-CH3C6H4-、4-(CH3CH2)C6H4-、4-[CH3(CH2)2]C6H4-、4-[(CH3)2CH]C6H4-、4-CH3OC6H4-、4-(CH3CH2O)C6H4-、4-[CH3(CH2)2O]C6H4-、4-[(CH3)2CHO]C6H4-、4-ClC6H4-、4-BrC6H4-、4-FC6H4-、4-NO2C6H4-、4-CNC6H4-、3-CH3C6H4-、3-(CH3CH2)C6H4-、3-[CH3(CH2)2]C6H4-、3-[(CH3)2CH]C6H4-、3-CH3OC6H4-、3-(CH3CH2O)C6H4-、3-[CH3(CH2)2O]C6H4-、3-[(CH3)2CHO]C6H4-、3-ClC6H4-、3-BrC6H4-、3-FC6H4-、3-NO2C6H4-、3-CNC6H4-、2-CH3C6H4-、2-(CH3CH2)C6H4-、2-[CH3(CH2)2]C6H4-、2-[(CH3)2CH]C6H4-、2-CH3OC6H4-、2-(CH3CH2O)C6H4-、2-[CH3(CH2)2O]C6H4-、2-[(CH3)2CHO]C6H4-、2-ClC6H4-、2-BrC6H4-、2-FC6H4-、2-NO2C6H4-、2-CNC6H4-、2，4-(CH3)2C6H3-、2，4-(CH3O)2C6H3-、2-(CH3O)-5-ClC6H3-、2，5-(CH3O)2C6H3-、3，4，5-(CH3)3C6H2-或3，4，5-(CH3O)3C6H2-；所述的结构式II的多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物，由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier盐作用后，在碱性条件下“一锅法”合成，反应方程式如下其中，所述的Vilsmeier盐为TMC、TMH或DMC，结构式分别如下所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所用胺为三乙胺(Et3N)或吡啶(pyridine)；所用碱为NaOH或KOH；所用醇为乙醇(C2H5OH)、甲醇(CH3OH)或叔丁醇(t-BuOH)；向装有回流冷凝管、搅拌器的反应器中，按10～50∶1.0∶1.0～1.2∶1.2～2.5摩尔比，依次加入溶剂、乙酰基乙酰胺类化合物I、Vilsmeier盐和胺，室温下搅拌0.5～1.0小时，之后在搅拌下加入碱和醇，碱和醇分别为乙酰基乙酰胺类化合物I的1～5和10～50摩尔倍数，加料毕，升温至回流，继续搅拌3.0～6.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应体系中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到一种多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物。
全文摘要
本发明涉及一种多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，尤其是一种乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用合成多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法。多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的结构式II如上，由乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用下“一锅法”合成一种多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物。该方法适用范围广，所采用原料易得，合成步骤少“一锅法”，操作简单，反应条件温和反应温度在100℃以下，常压；产率高达95％。
文档编号C07D213/64GK101492414SQ20091006659
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月4日 优先权日2009年3月4日
发明者欣 信, 梁永久, 岩 王, 董德文 申请人:中国科学院长春应用化学研究所