专利名称：双酯型及脂型乌头类生物碱转化为单酯热解型生物碱的方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及双酯型及脂型乌头类生物碱 转化为单酯热解型生物碱的方法。
背景技术：
乌头类中药为常用中药，有回阳救逆、逐寒燥湿、温助肾阳之功 效。现代研究表明，该类中药具有强心、降血压、减慢心率、镇痛、 抗炎、局麻、抗寒冷、兴奋肾上腺皮质系统等方面的药理作用。这类 中药都含有二萜类生物碱统称为乌头类生物碱，其中包括双酯型乌头 类生物碱、单酯型生物碱和脂型乌头类生物碱，均为药理活性成分， 其中以单酯型生物碱和双酯型乌头类生物碱活性最强，而双酯型乌头 类生物碱的毒性远远高于单酯型生物碱，服用不当，易导致中毒甚至 死亡，因此将双酯型乌头类生物碱以及脂型乌头类生物碱转化为单酯 型生物碱显得尤为重要。单酯型生物碱又分为两类，包括水解型和热 解型，它们可以经过双酯型乌头类生物碱和脂型乌头类生物碱通过煎 煮转化而来，然而煎煮所得的单酯型生物碱为水解型和热解型的混合 物，而如何专一得到热解型生物碱成为了一个重要课题。 对于乌头类双酯型乌头类生物碱向单酯型生物碱的转化，中医上主要 通过该类中药的炮制来实现(包括蒸制、煮制、砂烫法和加入辅料法 等)，但这些方法重现性较差，得到的多为水解单酯水解型生物碱和热解单酯热解型生物碱的混合物且转化效率不高，另外传统的炮制方 法对脂型乌头类生物碱的利用度很低，因为脂型乌头类生物碱极性低
而水溶性差，煎煮过程中多未被溶解而保留在药渣中(Rapid Commun.
Mass Spectrom. 2003;17:279 - 284)。
发明内容
本发明的目的是提供双酯型及脂型乌头类生物碱转化为单酯热解 型生物碱的方法。本发明的方法既可以将中药川乌或草乌的干燥粉末 中的双酯型乌头类生物碱和脂型乌头类生物碱直接转化为单酯热解 型生物碱，又适用于乌头碱标准品、中乌头碱标准品或次乌头碱标准 品转化为单酯热解型生物碱。
双酯型及脂型乌头类生物碱转化为单酯热解型生物碱的方法，其 步骤和条件如下将乌头类生物碱材料加入吡啶中，要使吡啶没过乌
头类生物碱材料，并加热至115'C沸腾回流2-8小时,得到产物单酯 热解型生物碱；所述的乌头类生物碱材料为乌头碱标准品、中乌头碱 标准品或次乌头碱标准品；或者，为中药川乌干燥粉末或中药草乌干 燥粉末。
有益效果:通过对未经本发明的方法处理的中药川乌或草乌干燥 粉末乙醚提取物的分析，与经本发明的方法所得的单酯热解型生物碱 的分析结果进行对比，表明未经本方法处理的中药川乌或草乌干燥粉 末主要成分生物碱有尼奥灵(m/z 438)，塔拉地萨敏(m/z 452)， 附子灵(m/z 454)，次乌头碱(m/z 616)，去氧乌头碱(m/z 630)， 乌头碱(m/z 646)， 10-0H-中乌头碱(m/z648), 10-0H-乌头碱(m/z662)， 8-棕榈酰-苯甲酰次乌头原碱(m/z812)， 8-棕榈酰-苯甲酰中 乌头原碱(m/z 828)， 8-亚油酰-苯甲酰次乌头原碱(m/z 836)， 8-亚油酰-苯甲酰中乌头原碱(m/z 852)， 8-亚油酰-苯甲酰乌头原碱 (m/z 866)。
本发明的方法得到的生物碱主要有去乙酸次乌头碱(m/z 556)， 去乙酸中乌头碱(m/z 572)，去乙酸乌头碱(m/z 586)。
通过对电喷雾质谱分析表明双酯型乌头类生物碱转化为单酯热 解型生物碱的转化率为90%以上，脂型乌头类生物碱转化为单酯热 解型生物碱的转化率为80%以上。因此，本发明提供了一种简便高 效的制备单酯热解型生物碱的方法。
比较反应前后的质谱谱图不难看出，双酯型乌头类生物碱和脂型 乌头类生物碱在经过本发明的方法后多转变为单酯热解型生物碱去 乙酸次乌头碱(m/z 556)，去乙酸中乌头碱(m/z 572)，去乙酸乌头 碱(m/z 586)等，而尼奥灵(m/z 438)，附子灵(m/z 454)等成分 反应前后基本保持不变，说明本方法可以较专一的实现双酯型乌头类 生物碱及脂型乌头类生物碱转化为单酯热解型生物碱。
图1是次乌头碱标准品的电喷雾质谱谱图。
图2是次乌头碱标准品经本发明的方法所得的单酯热解型生物 碱的电喷雾质谱谱图。
图3是乌头碱标准品经本发明的方法所得的单酯热解型生物碱 的电喷雾质谱谱图。图4是中乌头碱标准品经本发明的方法所得的单酯热解型生物
碱的电喷雾质谱谱图。
图5是中药川乌干燥粉末未经本发明的方法的电喷雾质谱谱图。 图6是中药川乌干燥粉末经本发明的方法所得的单酯热解型生
物碱的电喷雾质谱谱图。
具体实施方式
实施例1:
将中乌头碱标准品lmg加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加 入的标准品，加热至115'C沸腾回流2小时，得到单酯热解型生物碱 去乙酸中乌头碱(m/z 572)。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其 在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，中乌头碱的转化率 为91%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸中乌头碱(m/z 572) 和反应不完全的中乌头碱(m/z 632)。
实施例2:
将中乌头碱标准品lmg加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加 入的标准品，加热至115'C沸腾回流6小时，得到单酯热解型生物碱 去乙酸中乌头碱(m/z 572)。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其 在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，中乌头碱的转化率 为92%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸中乌头碱(m/z 572) 和反应不完全的中乌头碱(m/z 632)。实施例3:
将中乌头碱标准品lmg加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加 入的标准品，加热至115'C沸腾回流8小时，得到单酯热解型生物碱 去乙酸中乌头碱(m/z 572)。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其 在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，中乌头碱的转化率 为93%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸中乌头碱(m/z 572) 和反应不完全的中乌头碱(m/z 632)。
实施例4:
将次乌头碱标准品lmg加入到100毫升吡啶中，此时吡瞎没过加 入的标准品，加热至115'C沸腾回流5小时，得到单酯热解型生物碱 去乙酸次乌头碱(m/z 556)。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其 在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，次乌头碱的转化率 为95%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)。
实施例5:
将次乌头碱标准品lmg加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加 入的标准品，加热至115"C沸腾回流2小时，得到单酯热解型生物碱 去乙酸次乌头碱(m/z 556)。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其 在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，次乌头碱的转化率 为94%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)。实施例6:
将次乌头碱标准品lrag加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加入的标准品，加热至115"C沸腾回流8小时，得到单酯热解型生物碱去乙酸次乌头碱(m/z 556)。
,所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，次乌头碱的转化率为97%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)。
实施例7:
将乌头碱标准品lmg加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加入的标准品，加热至115"C沸腾回流8小时，得到单酯热解型生物碱去乙酸乌头碱(m/z 586)。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，乌头碱的转化率为98%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸乌头碱(m/z 586)。
实施例8:
将乌头碱标准品lmg加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加入的标准品，加热至115。C沸腾回流2小时，得到单酯热解型生物碱去乙酸乌头碱(m/z 586)。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，乌头碱的转化率为95%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸乌头碱(m/z 586)。
实施例9:将乌头碱标准品lmg加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加入的标准品，加热至115"C沸腾回流4小时，得到单酯热解型生物碱去乙酸乌头碱(m/z 586)。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，根据其
在电喷雾质谱中相对丰度比等于摩尔浓度比计算，乌头碱的转化率为96%。反应后体系中的生物碱成分为去乙酸乌头碱(m/z 586)。实施例10:
将中药中药川乌干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加入的中药川乌粉末，加热至115'C沸腾回流8小时，得到单酯热解型生物碱。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)，去乙酸中乌头碱(m/z 572)，去乙酸乌头碱(m/z 586)，另外还检测到了反应过程中结构稳定的尼奥灵(m/z 438)，塔拉地萨敏(m/z 452)，附子灵(m/z454)，此外外产物中也存在少量的中乌头碱水解产物苯甲酰中乌头原碱(m/z 590)。
实施例11:
将中药川乌干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加入的中药川乌粉末，加热至115。C沸腾回流2小时，得到单酯热解型生物碱。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)，去乙酸中乌头碱(m/z 572)，去乙酸乌头碱(m/z 586)，另外还检测到了反应过程中结构稳定的尼奥灵(m/z 438)，塔拉地萨敏(m/z 452)，附子灵(m/z454)，此外外产物中也存在少量的中乌头碱水解产物苯甲酰中乌头原碱(m/z 590)。实施例12:
将中药川乌干燥粉末5g加入到100毫升吡徒中，此时吡卩定没过加入的中药川乌粉末，加热至115'C沸腾回流5小时，得到单酯热解型生物碱。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)，去乙酸中乌头碱(m/z 572)，去乙酸乌头碱(m/z 586)，另外还检测到了反应过程中结构稳定的尼奥灵(m/z 438)，塔拉地萨敏(m/z 452)，附子灵(m/z454)，此外外产物中也存在少量的中乌头碱水解产物苯甲酰中乌头原碱(m/z 590)。
实施例13:
将中药草乌干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此时吡咬没过加入的中药草乌粉末，加热至115"C沸腾回流4小时，得到单酯热解型生物碱。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)，去乙酸中乌头碱(m/z 572)，去乙酸乌头碱(m/z 586)，另外还检测到了反应过程中结构稳定的尼奥灵(m/z 438)，塔拉地萨敏(m/z 452)，附子灵(m/z454)，此外产物中也存在少量的中乌头碱水解产物苯甲酰中乌头原碱(m/z 590)。实施例14:
将中药草乌干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加入的中药草乌粉末，加热至115"C沸腾回流2小时，得到单酯热解型生物碱。 —
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)，去乙酸中乌头碱(m/z 572),去乙酸乌头碱(m/z 586)，另外还检测到了反应过程中结构稳定的尼奥灵(m/z 438)，塔拉地萨敏(m/z 452)，附子灵(m/z454)，此外产物中也存在少量的中乌头碱水解产物苯甲酰中乌头原碱(m/z 590)。
实施例15:
将中药草乌干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此时吡啶没过加入的中药草乌粉末，加热至115。C沸腾回流8小时，得到单酯热解型生物碱。
所得的反应产物，用甲醇稀释100倍后电喷雾质谱检测，反应后体系中的生物碱成分为去乙酸次乌头碱(m/z 556)，去乙酸中乌头碱(m/z 572)，去乙酸乌头碱(m/z 586)，另外还检测到了反应过程中结构稳定的尼奥灵(m/z 438)，塔拉地萨敏(m/z 452)，附子灵(m/z454)，此外产物中也存在少量的中乌头碱水解产物苯甲酰中乌头原碱(m/z 590)。
权利要求
1、双酯型及脂型乌头类生物碱转化为单酯热解型生物碱的方法，其步骤和条件如下将乌头类生物碱材料加入吡啶中，要使吡啶没过乌头类生物碱材料，并加热至115℃沸腾回流2-8小时，得到产物单酯热解型生物碱；所述的乌头类生物碱材料为乌头碱标准品、中乌头碱标准品或次乌头碱标准品；或者，为中药川乌干燥粉末或中药草乌干燥粉末。
全文摘要
本发明提供了双酯型及脂型乌头类生物碱转化为单酯热解型生物碱的方法。将乌头类生物碱材料加入吡啶中，要使吡啶没过乌头类生物碱材料，加热至115℃沸腾回流2-8小时得到产物；所述的乌头类生物碱材料为乌头碱标准品、中乌头碱标准品或次乌头碱标准品；或者，为中药川乌干燥粉末或草乌干燥粉末。利用电喷雾质谱检测并进行结构确认，本发明使得剧毒的双酯型乌头类生物碱转化为单酯型热解生物碱，达到减毒增效的目的；另外将脂型乌头类生物碱转化为单酯热解型生物碱增加了单酯热解型生物碱的来源和产量。双酯型乌头类生物碱转化为单酯热解型生物碱的转化率为90％以上，脂型乌头类生物碱转化为单酯热解型生物碱的转化率为80％以上。
文档编号C07D221/00GK101591293SQ20091006720
公开日2009年12月2日 申请日期2009年7月2日 优先权日2009年7月2日
发明者刘志强, 刘文龙, 刘淑莹, 宋凤瑞, 欣 董 申请人:中国科学院长春应用化学研究所