专利名称：一种阿片受体的部分激动拮抗剂新的制备方法
技术领域：
本发明涉及到阿片受体的部分激动拮抗剂盐酸丁丙诺啡中间体的制备方法。
背景技术：
盐酸丁丙诺啡(Buprenorphine Hydrochloride)是阿片受体的部分激动拮抗剂， 具有作用时间长、剂量小和成瘾性可能极低的特点，用于解除手术后疼痛、慢性癌痛、烧伤 疼痛、脉管炎肢痛和内脏痛等中等和剧烈疼痛。同时，可用于阿片类成瘾者的脱毒治疗，是 一个有前途的镇痛和戒毒药。 盐酸丁丙诺啡，化学名为n-环丙甲基-7a d-(s)-卜羟基-L2，2-三甲基丙 基)-6，14_内桥乙基_6，7，8，14-四氢去甲奥列巴文盐酸盐。 原合成工艺是以化合物n-氰基-7 a (1- (S) -1-羟基-1 ， 2， 2-三甲基丙基)-3-甲 氧基-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(I)经水解、縮合、还原反应形成n-环丙 甲基，最后进行去甲基化反应形成6位羟基并成盐共5步得到盐酸丁丙诺啡。总收率为 10.5%。该工艺反应周期长，收率较低。
发明内容
本发明旨在克服现有技术中的不足，提供一种适于工业化生产盐酸丁丙诺啡的简 便制备方法。 本发明的制备方案如下 将化合物(I)的n-甲基和e位的o-甲基同时脱去甲基，制得的水解产物n-去甲 基-7a (1-(5)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-内桥乙基_6， 7， 8， 14-四氢东罂粟碱 (II)进行烷基化反应，制得丁丙诺啡，成盐即得产品。新工艺的成功，把原合成工艺中水解、 縮合、还原和去甲基化四步反应縮短为水解、烷基化两步反应。 在装有搅拌、冷凝器、温度计的四口瓶中，加入化合物(I)，无机碱及有机溶媒。搅 拌，加热到190°C _2201:反应至完全得到中间体(II)。倾倒入冰水中与环丙溴甲烷反应，用 力搅拌，加入盐酸，中和至pH2，冷却。过滤，干燥。得盐酸丁丙诺啡粗品，收率60%。
目前新工艺和原合成工艺相比，在提高收率、简化操作、节省反应周期方面有很大 的改进，适合于工业化大规模生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。 实施例一加入化合物(1)25g，氢氧化钾150g，一縮二乙二醇350ml，加热至 20(TC，反应1. 5小时。处理后得到固体。 实施例二加入化合物(1)30g，氢氧化钾300g，一縮二乙二醇400ml，加热至 21(TC，反应2.0小时。处理后得到固体。收率40%。 实施例三加入化合物(1)50g，氢氧化钾325g，一縮二乙二醇550ml，加热至200°C-21(TC，反应2. 0小时。处理后得到固体。收率60%。
权利要求
盐酸丁丙诺啡中间体N-去甲基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(II)新的制备方法，其特征在于包括如下步骤将化合物N-氰基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-3-甲氧基-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(I)的17位的N-甲基和6位的O-甲基在碱性条件下同时脱去甲基，制得的水解产物中间体(II)。
全文摘要
本发明涉及到一种阿片受体的部分激动拮抗剂，特别是盐酸丁丙诺啡中间体的新的制备方法，将N-氰基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-3-甲氧基-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(I)的17位的N-甲基和6位的O-甲基在碱性条件下同时脱去甲基，制得的中间体N-去甲基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(II)。
文档编号C07D489/12GK101768162SQ20091006762
公开日2010年7月7日 申请日期2009年1月6日 优先权日2009年1月6日
发明者崔景柏 申请人:天津市德固特科技发展有限公司;崔景柏