专利名称：一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物光学异构体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种1- 丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物尤其是N1-苄基-N4-[l- 丁 基-2-(5’ -氯-6’ -甲氧基_2’ -萘基)羟乙基]哌嗪光学异构体的制备方法。
背景技术：
申请人:在中国专利CN200810043821. 8中首次披露了 1_ 丁基_2_羟基芳烷醇哌嗪 衍生物N1-苄基-N4-[l-丁基-2-(5’ -氯-6’ -甲氧基_2’ -萘基)羟乙基]哌嗪(结构式如式A所示，下文称为式A化合物)，它是一种5-HT、NA、DA选择性J有较强的抗抑郁活性。
权利要求
1. 一种结构式如式A所示化合物N1-苄基-N4-[l-丁基-2-(5’_氯-6’-甲氧基-2’-萘 基)羟乙基]哌嗪的(1S，2S)和(1R，2R)光学异构体的制备方法，其特征在于将(1S，2S) 和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体与手性扁桃酸或其衍生物 溶于适宜溶剂中进行反应，分别使生成的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物 盐或者(1R，2R)_式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐沉淀，然后经碱化得到相应的 (1S，2S)或(1R，2R)式A化合物光学异构体。OHA
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、醇、酯、酮、氯代烃、 醚、腈、酰胺、亚砜或者其任意组合。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、 乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔甲醚、THF、乙腈、DMF、DMSO或者其任意组合。
4.如权利要求1 3任一项所述的制备方法，其特征在于，手性扁桃酸衍生物以下列通 式表不
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物通式中礼、R2, R3> R4> R5中至少两个同时为H。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物通式中礼、R2, R3、R4、R5中三个同时为H。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物为R-(-)_或 S- (+) -2,4- 二氟扁桃酸、R-(-)-或 S- (+) -2，5- 二氟扁桃酸、R- (_)-或 S- (+) -3,4- 二氟 扁桃酸、R-(“)-或 S- (+) -2,4- 二氯扁桃酸、R-(-)-或 S- (+) -2，5- 二氯扁桃酸、R-(-)-或 S- (+) -3，4- 二氯扁桃酸、R-(-)-或 S- (+) -2，4- 二溴扁桃酸、R-(-)-或 S- (+) -2，5- 二溴扁 桃酸、R-㈠-或S-⑴-3，4- 二溴扁桃酸、R-㈠-或S-⑴-2，4- 二羟基扁桃酸、R-㈠-或
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物通式中礼、R2, R3、R4、R5中的四个同时为H。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述手性扁桃酸衍生物选自R-(-)_或 S-⑴-邻氯扁桃酸、R-(-)-或S-⑴-对氯扁桃酸、R-㈠-或S-⑴-邻氟扁桃酸、R-㈠-或 S-⑴-对氟扁桃酸、R-㈠-或S-⑴-邻溴扁桃酸、R-㈠-或S-⑴-对溴扁桃酸、R-㈠-或 S- (+)-邻羟基扁桃酸、R-(-)-或S- (+)-对羟基扁桃酸。
10.如权利要求1所述的制备方法，其中，(1S，2S)_式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍 生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S- (+)-扁桃酸或其衍生物盐包括I-I 嗪-R-1 II嗪-S-I-嗪-R-II嗪-S-I-嗪-R-II嗪-S-I-嗪-R-II嗪-S-I-嗪-R-II嗪-S-I-嗪-R-II嗪-S-I-嗪-R-II嗪-S-I-ISjSPN1-苄基-N4-[ -扁桃酸盐， (IRdR)-N1-苄基-N4--扁桃酸盐， ISjSPN1-苄基-N4-[ -邻氯扁桃酸盐，-2(1R，2R) -N1-苄基-N4--邻氯扁桃酸盐， ISjSPN1-苄基-N4-[ -对氯扁桃酸盐，-3(1R，2R) -N1-苄基-N4--对氯扁桃酸盐， ISjSPN1-苄基-N4-[ -邻氟扁桃酸盐，-4(1R,2R) -N1-苄基-N4-嗪-R--邻氟扁桃酸盐， ISjSPN1-苄基-N4-[ -对氟扁桃酸盐，-5(1R，2R) -N1-苄基-N4--对氟扁桃酸盐， ISjSPN1-苄基-N4-[ -邻溴扁桃酸盐，-6(1R，2R) -N1-苄基-N4--邻溴扁桃酸盐， ISjSPN1-苄基-N4-[ -对溴扁桃酸盐，-7(1R，2R) -N1-苄基-N4--对溴扁桃酸盐， ISjSPN1-苄基-N4-[ -邻羟基扁桃酸盐，-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌1-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌1-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌1-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌1-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌1-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌1-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌1-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌工工^议二幻-^-苄基-斤-^-丁基力-…-氯乂，-甲氧基力，-萘基)羟乙基]哌 嗪-s-(+)-邻羟基扁桃酸盐，I-Q(ISdS)-N1-苄基-N4-[l-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基]哌 嗪-R-(-)_对羟基扁桃酸盐，II-9(1札21 )-#-苄基-#-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌 嗪-S-(+)_对羟基扁桃酸盐，I-IO(ISJS)-Ni-苄基-N4-[l-丁基-2-(5，_氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌 嗪-R- (“) -2,4- 二氯扁桃酸盐，II-IO(IRdR)-N1-苄基-N4-[l-丁基-2-(5，-氯-6，-甲氧基_2，-萘基)羟乙基] 哌嗪-S- (+) -2,4- 二氯扁桃酸盐。
全文摘要
本发明涉及一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物尤其是N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(如式A所示)的(1S，2S)和(1R，2R)光学异构体的制备方法及其与拆分试剂形成的非对映异构体盐。本发明方法是将(1S，2S)和(1R，2R)式A化合物光学异构体组成的混合物尤其是外消旋体与手性扁桃酸或其衍生物溶于适宜溶剂中进行反应，分别使生成的(1S，2S)-式A化合物-R-(-)-扁桃酸或其衍生物盐或者(1R，2R)-式A化合物-S-(+)-扁桃酸或其衍生物盐沉淀，然后经碱化得到相应的(1S，2S)或(1R，2R)式A化合物光学异构体。
文档编号C07D295/096GK102050800SQ20091007584
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者于普, 刘长鹰, 宋灵杰, 杨汉煜, 王丙林, 郭小丰, 郭文敏 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司