专利名称：手性药物盐酸洛美沙星的拆分方法
技术领域：
本发明涉及一种采用高速逆流色谱法从手性药物盐酸洛美沙星粗提物中分离出 左旋盐酸洛美沙星和右旋盐酸洛美沙星的拆分方法。
背景技术：
手性(chirality)是自然界的本质属性之一，它形象地反映了实物与镜像之间的关 系。手性化合物由于分子结构中存在某些不对称因素，而使化合物及其溶液在偏振 光中具有一定的旋光度。手性化合物在自然界中普遍存在，除了大部分天然氨基
酸、天然糖类具有旋光性外，昆虫的信息素、香料、以及一些中西药物的有效成分 等等，也属于手性化合物。另外，生命体系是一个复杂的手性体系，构成生物体的 基本物质如氨基酸、糖、蛋白质等都是手性化合物，而且手性化合物的转化贯穿新 陈代谢的整个过程，因此生命现象离不开手性，手性代表着生命过程中最本质的性 质。
手性化合物尤其是手性药物的分离(手性分离)在药物研究和医药工业发展方 面具有重要意义。含有手性中心的药物，其异构体通常具有极为相近的理化性质， 但药理和毒理作用却存在着差异，往往其中一种立体异构体具有所需要的生物活 性，而另一种则是多余的，并影响有效物质活性的发挥，甚至起到相反的副作用。 发生在上个世纪最惨重的药物事件——"沙利度胺(thalidomide)事件"可以清楚的说 明这一点。沙利度胺是20世纪50年代德国开发应用的药物，它作为镇静剂和止痛 剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，因而迅速在全球广泛使用。但 是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿。为什么会这 样呢？其实，沙利度胺本身并没有错，只是因为当时的科学家还不够了解它而已。 它有两种手性异构体，其中一种起治疗作用，而另一种却是罪魁祸首，并且这两种 异构体很容易发生相互转变。沙利度胺事件警示我们手性药物的应用一定要谨 慎，否则将给人类带来惨重的代价。
据相关统计，在合成药物中接近40%含有手性中心，然而以外消旋形式销售的 手性药物却高达80%。美国食品和药物管理局(FDA)于1992年规定，今后凡发展具有手性中心的药物，必须给出手性拆分的结果。因此，如何进行手性药物的拆分并
获得单一的手性药物，已成为人们广泛关注的课题。高速逆流色谱技术(high-speed
countercurrent chromatography, HSCCC)是20世纪80年代发展起来的一种连续高效
的液-液分配色谱技术。由于自身的优势，HSCCC在手性药物拆分方面具有很大的
潜力。
发明内容
本发明的目的是以盐酸洛美沙星粗提物为原料，用磺化-e -环糊精作为拆分试 剂，添加到流动相中，采用高速逆流色谱法得到左旋盐酸洛美沙星和右旋盐酸洛美 沙星。
本发明的方案是用丙酮粗提盐酸洛美沙星中的有效成分，其溶剂体系由三个 组分构成由醚类、正构垸烃或脂肪酯和乙腈、脂肪醇或脂肪酮和水构成，按体积
比依次为5 100 : 1 : 5 100，上相作为固定相，下相作为流动相。用磺化-卩-环 糊精作为手性拆分试剂，其在下相中的含量为0.02 0.06mol/L，采用手性流动相 法，使盐酸洛美沙星对应体得到拆分。
正构垸烃是正己垸、正庚垸或正戊烷。
脂肪醇或脂肪酮是甲醇、乙醇或丙酮。
脂肪酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯。 醚类是乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚。
首先按体积比将上述溶剂体系配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一 段时间后，将上下相分开。采用半制备型高速逆流色谱仪，配有NS-1007泵，20mL 进样阀，聚四氟乙烯柱，柱容积为148或250mL， 8823A-UV紫外检测器，便携式记 录仪。将盐酸洛美沙星粗提物用等体积的固定相和流动相溶解待用。进样前，先用 固定相充满整个柱子，调整主机转速为500-1000rpm，以0. 5-3. OmL/min的流速将 流动相泵入柱内，待整个体系达到流体动力学平衡后，由进样阀进样。然后根据紫 外检测谱图，接收目标成分，得到产物。
用本方法拆分手性药物盐酸洛美沙星可以达到较高的分离度，并且该方法适用 于各种型号的制备型逆流色谱仪，可以分离得到左旋盐酸洛美沙星和右旋盐酸洛美 沙星的单体。
具体实施方式
实施例l首先将乙酸乙酯甲醇水(磺化-e-环糊精在水中的含量为0.04mol/L)按
照10: 1: 10的体积比配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，
将上下相分开。采用半制备型高速逆流色谱仪，配有NS-1007泵，20mL进样阀，聚 四氟乙烯柱，柱容积为148mL， 8823A-UV紫外检测器，便携式记录仪。称取5mg盐 酸洛美沙星粗提物用固定相和流动相各2mL溶解待用。进样前，先用固定相充满整 个柱子，调整主机转速为800rpm，以2. OmL/min的流速将流动相泵入柱内，待整个 体系达到流体动力学平衡后，由进样阀进样。然后根据紫外检测谱图，接收目标成 分，分离度Rs为1.33。 实施例2
首先将乙酸乙酯甲醇水(磺化-e-环糊精在水中的含量为0.04mol/L)按
照5: 1: 5的体积比配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将
上下相分开。采用半制备型高速逆流色谱仪，配有NS-1007泵，20mL进样阀，聚四 氟乙烯柱，柱容积为148raL， 8823A-UV紫外检测器，便携式记录仪。称取10mg盐酸 洛美沙星粗提物用固定相和流动相各2mL溶解待用。进样前，先用固定相充满整个 柱子，调整主机转速为800rpm，以1. OmL/rain的流速将流动相泵入柱内，待整个体 系达到流体动力学平衡后，由进样阀进样。然后根据紫外检测谱图，接收目标成 分，分离度Rs为1.19。 实施例3
首先将乙酸乙酯乙醇水(磺化-0-环糊精在水中的含量为0.05mol/L)按
照100: 1: 100的体积比配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间
后，将上下相分开。采用半制备型高速逆流色谱仪，配有NS-1007泵，20mL进样 阀，聚四氟乙烯柱，柱容积为250mL， 8823A-UV紫外检测器，便携式记录仪。称取 20mg盐酸洛美沙星粗提物用固定相和流动相各2mL溶解待用。进样前，先用固定相 充满整个柱子，调整主机转速为800rpm，以1. OmL/min的流速将流动相泵入柱内， 待整个体系达到流体动力学平衡后，由进样阀进样。然后根据紫外检测谱图，接收 目标成分，分离度Rs为1.40。 实施例4
首先将乙酸正丁酯丙酮水(磺化-e-环糊精在水中的含量为0.04mol/L) 按照30: 1: 30的体积比配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间
后，将上下相分开。采用半制备型高速逆流色谱仪，配有NS-1007泵，20mL进样阔，聚四氟乙烯柱，柱容积为250mL， 8823A-UV紫外检测器，便携式记录仪。称取 20mg盐酸洛美沙星粗提物用固定相和流动相各2mL溶解待用。进样前，先用固定相 充满整个柱子，调整主机转速为800rpm，以2. OmL/min的流速将流动相泵入柱内， 待整个体系达到流体动力学平衡后，由进样阀进样。然后根据紫外检测谱图，接收 目标成分，分离度Rs为1.21。 实施例5
首先将石油醚甲醇水(磺化-e-环糊精在水中的含量为0.06mol/L)按照
10: 1: 10的体积比配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将
上下相分开。采用半制备型高速逆流色谱仪，配有NS-1007泵，20mL进样阀，聚四 氟乙烯柱，柱容积为148mL， 8823A-UV紫外检测器，便携式记录仪。称取10mg盐酸 洛美沙星粗提物用固定相和流动相各2mL溶解待用。进样前，先用固定相充满整个 柱子，调整主机转速为500rpm，以0. 5mL/min的流速将流动相泵入柱内，待整个体 系达到流体动力学平衡后，由进样阀进样。然后根据紫外检测谱图，接收目标成 分，分离度Rs为l. 14。 实施例6
首先将正己垸甲醇水(磺化-e-环糊精在水中的含量为0.03mol/L)按照
100: 1: 100的体积比配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后， 将上下相分开。采用半制备型高速逆流色谱仪，配有NS-1007泵，20mL进样阀，聚 四氟乙烯柱，柱容积为250mL， 8823A-UV紫外检测器，便携式记录仪。称取10mg盐 酸洛美沙星粗提物用固定相和流动相各2mL溶解待用。进样前，先用固定相充满整 个柱子，调整主机转速为1000rpm，以3mL/min的流速将流动相泵入柱内，待整个 体系达到流体动力学平衡后，由进样阀进样。然后根据紫外检测谱图，接收目标成 分，分离度Rs为1.07。 实施例7
首先将甲基叔丁基醚乙腈水(磺化-e -环糊精在水中的含量为
0.04mol/L)按照50: 1: 50的体积比配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡 一段时间后，将上下相分开。采用半制备型高速逆流色谱仪，配有NS-1007泵， 20mL进样阀，聚四氟乙烯柱，柱容积为148mL， 8823AHJV紫外检测器，便携式记录 仪。称取10mg盐酸洛美沙星粗提物用固定相和流动相各2mL溶解待用。进样前，先 用固定相充满整个柱子，调整主机转速为800rpm，以1. OmL/min的流速将流动相泵入柱内，待整个体系达到流体动力学平衡后，由进样阀进样。然后根据紫外检测谱 图，接收目标成分，分离度Rs为1.09。
权利要求
1.一种手性药物盐酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于它是采用高速逆流色谱法从盐酸洛美沙星粗提物中分离出左旋盐酸洛美沙星和右旋盐酸洛美沙星，其溶剂体系由三个组分构成由石油醚或正构烷烃或脂肪酯、乙腈或脂肪醇或脂肪酮和水构成，体积比依次为5～100∶1∶5～100，上相作为固定相，下相作为流动相，用磺化-β-环糊精作为手性拆分试剂，其在下相中的含量为0.02～0.06mol/L，采用手性流动相法，使盐酸洛美沙星对映体得到拆分。
2. 根据权利要求1所述的一种手性药物盐酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于正构烷烃是正己垸、正庚垸或正戊垸。
3. 根据权利要求1所述的一种手性药物盐酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于脂肪醇或脂肪酮是甲醇、乙醇或丙酮。
4. 根据权利要求1所述的一种手性药物盐酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于脂肪酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯。
5. 根据权利要求1所述的一种手性药物盐酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于醚类是乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚。
全文摘要
本发明涉及一种手性药物盐酸洛美沙星的拆分方法；它是采用高速逆流色谱法从盐酸洛美沙星粗提物中分离出左旋盐酸洛美沙星和右旋盐酸洛美沙星，其溶剂体系由三个组分构成由醚类或正构烷烃或脂肪酯、乙腈或脂肪醇或脂肪酮和水构成，体积比依次为5～100∶1∶5～100，上相作为固定相，下相作为流动相，用磺化-β-环糊精作为手性拆分试剂，其在下相中的含量为0.02～0.06mol/L，采用手性流动相法，使盐酸洛美沙星对映体得到拆分，用本方法拆分手性药物盐酸洛美沙星可以达到较高的分离度，并且该方法适用于各种型号的制备型逆流色谱仪，可以分离得到左旋盐酸洛美沙星和右旋盐酸洛美沙星的单体。
文档编号C07D401/00GK101607956SQ20091008901
公开日2009年12月23日 申请日期2009年7月20日 优先权日2009年7月20日
发明者杜世娟, 芸 魏 申请人:北京化工大学