专利名称：一种黄藤素和黄连素的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种黄藤素(I )和黄连素(II )的合成方法。
背景技术：
黄藤素的主要来源是大黄藤，属于清热解毒药，具有广谱抑菌抗病毒作用、明显增加白细胞吞噬细菌的多重药理作用、良好的抗炎和增强机体免疫力作用。用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。
黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药。可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。它具有显著的抑菌作用。常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱。黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，它无抗药性和副作用。
黄连碱可以从日本黄连根茎、云南黄连、五叶黄连等植物的根茎中提取。有抗微生物活性，其抗卡尔酵母菌的效力比小檗碱、巴马汀
及非洲防己碱都强；可以诱导神经细胞分化；对胃粘膜有保护作用；抗癌作用；平滑肌松弛作用；抗肾炎作用。现在尽管黄藤素和黄连素疗效好，临床用药量不断上升，但是也存在对资源的掠夺式采集，特别是黄藤素主要从大黄藤里面提取，致使植物资源越来越少，大黄藤生产周期慢，故黄藤素提取已面临资源危机，产品价格不断提高。
目前，黄藤素的合成主要是以黄连素为原料，用路易斯酸(三氯化铝、三溴化硼等)裂解脱去曱基及亚曱基,再用曱基化试剂甲基化获得黄藤素。其步骤如下
OMeOMe
该反应第一步脱去亚曱基和曱基，需要用到路易斯酸，产率低，限制了工业化生产。
还有以3, 4-二曱氧基苯乙胺与2, 3-二甲氧基苯曱醛或2， 3-二甲氧基苯曱酸经缩合、催化氢化得化合物IV,再经过环合反应得到黄藤素4且品。其步骤如下
CHO
MeOMeO
CH2CH2NH2
MeOOCH3 MeOOCH3
or
COOH
OCH3OCH3
该反应中第一步反应存在需要在减压条件下先缩合，蒸除水，接着用用重金属镍为触媒，氢气还原席夫碱。该反应对实验室条件要求高，氢气
压力要求高(4. OMPa)。步骤繁瑣。
黄连素的合成主要是以儿茶酚为起始原料，先合成胡椒乙胺，经缩合、催化、氢化得化合物VI,经环合反应得黄连素粗品，其反应步骤如下:
<formula>formula see original document page 5</formula>
该反应中第一步反应存在需要在减压条件下先缩合，蒸除水，接着用用重金属镍为触媒，氢气还原席夫碱。该反应对实验室条件要求高，氢气
压力要求高(4. OMPa)。步骤繁瑣。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄藤素和黄连素的合成方法，该方法克服现有工艺的缺点，具有工艺简单，生产成本低产品收率高和纯度高的特点，并且对实验室氢化条件没有要求。
本发明的所述的异喹啉类生物碱的合成，I为黄藤素，II为黄连素，
结构如下
其制备方法分别由以下步骤组成:
<formula>formula see original document page 5</formula>(1 )反应a和c,其特征在于化合物III和V与2， 3-二曱氧基千基氯在二氯甲烷中，以碱为缚酸剂反应得到相应的化合物IV和VI。(2 )反应b和d:化合物IV和VI与乙二醛关环缩合获得相应的化合物I和II 。
所述的以碱为缚酸剂的碱可以为三乙胺、二乙胺、氢氧化钠和碳酸钠。
具体实施例方式
实施例1:
室温条件下，将3， 4-二曱氧基笨乙胺(18.0 g, 100 mmol)溶于100ml无水二氯曱烷中，全融后滴加三乙胺(11 g， llO隱ol), 30分钟滴加完毕。继续搅拌10分钟，緩慢加入2， 3-二曱氧基千基氯(18. 5 g,99mmo1)。 TLC检测反应结束后，减压条件下蒸除溶剂，滴加稀盐酸至不再析出固体为止，过滤，低温烘干得化28. 8 g化合物IV。将乙酸酐(80 ml )、乙酸(250 ml)、氯化铜(50 g)、氯化钠(30 g)和乙二醛(30 ml )加入反应器中，85。C条件下反应30分钟，加入化合物IV,继续反应2小时，移除溶剂，加水，升温至8(TC,搅拌过滤得黄连素铜盐，室温下通氨气脱铜得黄藤素27. 0 g,测得含量为99. 2%。实施例2:
室温条件下，将3, 4-二甲氧基苯乙胺(18. Q g, lOOmmol )溶于100ml无水二氯曱烷中，全融后加入碳酸钠(11.5 g， 110腿ol), 30分钟添加完毕。继续搅拌10分钟，缓慢加入2， 3-二曱氧基苄基氯(18. 5 g, 99隱ol)。 TLC纟企测反应结束后，减压条件下蒸除溶剂，滴加稀盐酸至不再析出固体为止，过滤，低温烘干得化29.0g化合物IV。将乙酸酐(80ml)、乙酸(250 ml)、氯化铜(50 g)、氯化钠(30 g)和乙二醛(30 ml )加入反应器中，85。C条件下反应30分钟，加入化合物IV,继续反应2小时，移除溶剂，加水，升温至8(TC，搅拌过滤得黄连素铜盐，室温下通氨气脱铜得黄藤素25. 3 g,测得含量为98. 7%。实施例3:
室温条件下，将胡祐又乙胺(16. 5 g, 100 mmol );容于100ml无水二氯曱烷中，全融后滴加三乙胺(11 g, 110 mmol), 30分钟滴加完毕。继续搅拌10分钟，緩慢加入2， 3-二曱氧基苄基氯(18.5 g, 99 mmol)。TL(^企测反应结束后，减压条件下蒸除溶剂，滴加稀盐酸至不再析出固体为止，过滤，低温烘干得28. 5 g化合物VI。将乙酸酐(80ml)、乙酸(250ml)、氯化铜(50g)、氯化钠(30 g)和乙二醛(30 ml )加入反应器中，85。C条件下反应30分钟，加入化合物IV,继续反应2小时，移除溶剂，加水，升温至8(TC，撹拌过滤得黄连素铜盐，室温下通氨气脱铜得黄连素22. 0 g,测得含量为99.4%。
实施例4:
室温条件下，将胡椒乙胺(16.5g, lOO隱ol )溶于100ml无水二氯曱烷中，全融后加^^酸钠(11.5 g, 110 mmol), 30分钟添加完毕。继续搅拌10分钟，緩慢加入2， 3-二曱氧基苄基氯(18.5 g， 99 mmol)。TLC检测反应结束后，减压条件下蒸除溶剂，滴加稀盐酸至不再析出固体
为止，过滤，低温烘干得28. 3g化合物VI。将乙酸酐(80ml)、乙酸(250ml )、氯化铜(50 g)、氯化钠(30 g )和乙二醛(30 ml )加入反应器中，85。C条件下反应30分钟，加入化合物IV,继续反应2小时，移除溶剂，加水，升温至8(TC,搅拌过滤得黄连素铜盐，室温下通氨气脱铜得黄连素25. 5 g，测得含量为98. 1%。
本发明的实施方案仅仅是对技术的具体说明，并不是为了限制技术方案。因此技术方案不能局限在实施例上。
权利要求
1、结构如下的异喹啉类生物碱的合成其制备方法分别由以下步骤组成(1)反应a和c，其特征在于化合物III和V与2，3-二甲氧基苄基氯在二氯甲烷中，以碱为缚酸剂反应得到相应的化合物IV和VI。(2)反应b和d化合物IV和VI与乙二醛关环缩合获得相应的化合物I和II。
2、 一种黄藤素和黄连素的合成方法，其特征在于权利要求1所述的以碱 为缚酸剂的石成可以为三乙胺、二乙胺、氢氧化钠和碳酸钠。
全文摘要
本发明公开了一种黄藤素(I)和黄连素(II)的合成方法。以3，4-二甲氧基苯乙胺和胡椒乙胺为前体与2，3-二甲氧基苄基氯在二氯甲烷中，以碱为缚酸剂反应得到相应的中间体，中间体与乙二醛关环缩合获得黄藤素和黄连素。
文档编号C07D455/03GK101597287SQ20091009437
公开日2009年12月9日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者于浩飞, 敏 周, 张荣平, 文 李, 武正才, 黄春球 申请人:云南植物药业有限公司