专利名称：一种愈创木酚甘油醚的合成新方法
技术领域：
本发明涉及一种愈创木酚甘油醚的合成新方法，属于医药化工技 术领域。
(二)
背景技术：
愈创木酚甘油醚(化学名3-邻曱氧苯氧基-l,2-丙二醇)，系一种 祛痰药，具有镇咳、解痉等作用。由于该药品具有分剂量准确、方便、 药效发挥快速等优点，在日常生活中作为非处方药被广泛使用。同时， 它也是一种有生物活性的医药中间体，用于(3-受体阻滞剂的合成。近 些年来，研究发现该药品也可用于降低血小板粘性、松弛肌肉以及兽 用麻醉剂等，大大加深了该药品的应用前景。
目前已报道的合成愈创木酚甘油醚的方法有四种。 方法一由环氧氯丙烷和愈创木酚(邻曱氧基苯酚)在碱性条件下 缩合，然后酸催化水解得目标产物，或者将环氧氯丙烷水解成氯代甘 油后和愈创木酚在碱性条件下缩合得目标产物。该方法的缺点是所用
的原料环氧氯丙烷主要来自不可再生资源石油裂解。
方法二由缩水甘油和愈创木酚在三乙胺或吡啶的催化下反应，该 方法的缺点是催化剂在产品中的残留难以除去，对环境和人体的伤害 较大。
方法三是不对称合成法，由cc-卣代丙烯和愈创木酚在碳酸钾催 化下生成中间产物愈创木酚烯丙基醚，然后愈创木酚烯丙基醚在 K3Fe(CN)6、 K2C03、 (DHQD)2-PHAL 、 f-BuOH/H20、 OsQ4的条件下
4水解成目标产物。该方法的缺点是催化剂和溶剂昂贵，后处理繁瑣。
方法四由对曱苯磺酸异丙叉甘油酯和愈创木酚在N,N-二曱基甲
酰胺为溶剂、氢氧化钠为碱性催化剂的条件下发生o-烷基化反应生成 中间产物愈创木酚异丙叉甘油醚，中间产物愈创木酚异丙叉甘油醚再 在酸性条件下水解得目标产物。该方法所用的原料对曱苯石黄酸异丙叉 甘油酯由异丙叉甘油和对曱苯磺酰氯反应而来，步骤繁多，且溶剂
DMF的沸点高，除去所耗能耗大，少量残留对环境和人体都有不良 影响。
以上合成愈创木酚甘油醚的方法，或是原料成本高，或是对环境 有污染，或是步骤繁多，或是后处理复杂，为其制备提出了新的亟待 解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料清洁、廉价易得、反应 条件温和、后处理简单的愈创木酚甘油醚的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下
一种结构如式(IV)所示的愈创木酚甘油醚的合成方法，是以结构 如式(I)所示的异丙叉甘油与结构如(II)所示的愈创木酚为原料，在有 机溶剂中在三苯基膦(TPP)和偶氮二曱酸二异丙酯(DIAD)的作 用下发生Mitsunobu反应生成结构如式(III)所示的中间产物愈创木酚 异丙叉甘油醚，充分反应后分离得到的中间产物粗品不经纯化直接在 酸性条件下发生水解反应，反应液经分离纯化得到结构如式(IV)所示 的目标产物愈创木酚甘油醚；
反应式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明所述的Mitsunobu反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂可选自下列之一二氯甲烷、四氢呋喃、苯、曱苯、N,N-二曱基曱酰胺、甲基曱酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮(NMP)、 二氧六环。优选为四氢呋喃或曱苯。更优选为四氢呋喃。
本发明推荐所述的异丙叉甘油、愈创木酚、三苯基膦、偶氮二曱酸二异丙酯的投料摩尔比为1 : 1 3 : 1 3 : 1 3，优选为1 : 1~1.5 :1~1.5 : 1 1.5,更优选为1: 1.1~1.5: Ll 1.5: U 1.5。
本发明推荐所述的有机溶剂的体积用量以异丙叉甘油的质量计为8 15 mL/g。
本发明推荐所述的Mitsunobu反应在25 110。C温度条件下进行2 48 h。优选在60 110 °C温度条件下进行4 24 h，更优选在60~67 °C温度条件下进行8 12h。
醚，在充分反应后可通过如下方法分离得到中间产物粗品充分反应后先经碱洗除去未反应的原料愈创木酚，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。所述的碱洗使用的碱可选用氢氧化钠溶液，其质量浓度一般在5~20 %。 一般中间产物粗品在碱洗之后可再先后用饱和食盐水和清水洗涤，以进一步除杂。
本发明所述的Mitsunobu反应具体可按照如下进行异丙叉甘油、愈创木酚、三苯基膦在有机溶剂中于室温下进行搅拌混合，然后緩慢向内滴入偶氮二曱酸二异丙酯，滴加完毕后于25 110。C反应2 48h,经碱洗、干燥、浓缩得到中间产物粗品。
本发明所述的水解反应是在酸催化下进行，所使用的酸可选自下列之一盐酸、硫酸、水醋酸、高氯酸、对曱苯磺酸。优选为盐酸，其水溶液的质量分数为5 37%，优选为5~10%。所述的酸水溶液的体积用量以异丙叉甘油的质量计为5 20 mL/g。
本发明推荐所述的水解反应在25 100 。C温度条件下进行1 24h。优选在80 100。C温度条件下进行1 4 h。
本发明在水解反应后，反应液可通过如下方法进行分离纯化得到最终产物将反应液冷却至室温，加碱液中和，蒸馏除去生成的丙酮，冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取，萃取液干燥、浓缩得粗产品，粗产品经重结晶得最终产物愈创木酚甘油醚。所述的碱液可使用氩氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等常用溶液，重结晶所使用的溶剂可以是曱苯、乙醚、乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。
本发明所述的水解反应具体可按照如下进行向中间产物粗品中加入酸水:容液，于25 10(TC反应1~24 h,将反应液冷却至室温，加碱液中和，蒸馏除去生成的丙酮，冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取，萃取液干燥、浓缩得粗产品，粗产品经重结晶得最终产物愈创木酚甘油醚。
本发明所述的愈创木酚甘油醚合成方法，其有益效果主要体现
在
(1 )原料异丙叉甘油可由甘油和丙酮缩合而成，方法简单，成本低廉且清洁环保。
(2)选取偶氮二曱酸二异丙酯和三苯基膦为Mitsunobu反应试剂，反应条件温和、操作简便、能耗少、收率高，适合工业化生产。
(3 )本发明后处理简单。Mitsunobu反应得到的中间产物无需纯化，大大简化了操作；同时水解后产物分离选择低沸点的二氯甲烷为萃取剂，能耗少，收率高，适合工业化生产。
(四)具体的实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此实施例1
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.24 g(0.010 mol)愈创木酚，2.62 g ( 0.010 mol)三苯基膦，10 mL四氲呋喃，室温下緩慢向内滴加2.0 mL (0.010 mol)偶氮二曱酸二异丙酯，滴加完毕后升温至60 。C ，反应12 h后，依次用5 %的氲氧化钠溶液80mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入10。/。盐酸20mL,加热至80。C反应4h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃取液干燥、浓缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚0.75g,产率38%,熔点78 79 。C。
实施例2
在50mL三口烧瓶中加入1.32g (0.010 mol)异丙叉甘油，3.72g(0.030 mol)愈创木酚，7.86 g (0.030 mol)三笨基膦，30 mL四氬呋喃，室温下缓慢向内滴力口6.0 mL ( 0.030 mol)偶氮二曱酸二异丙酯，滴加完毕后升温至60 。C,反应12h后，依次用20%的氢氧化钠溶液80mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入IO %盐酸20 mL，加热至80。C反应4h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。蒸镏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃取液干燥、浓缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.58g,产率80%。
实施例3
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.36 g(0.011 mol)愈创木酚，2.88 g (0.011 mol)三苯基膦，20 mL四氢呋喃，室温下lli曼向内滴加2.2 mL ( 0.011 mol)偶氮二曱酸二异丙酯，滴加完毕后升温至60 °C,反应12h后，依次用20%的氢氧化钠溶液80mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入10 %盐酸20 mL,加热至80 。C反应4 h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃取液干燥、浓缩、甲苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.54g，产率78%。
实施例4
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86 g(0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20 mL四氢呋喃，室温下缓慢向内滴力口3.0 mL ( 0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙酯，滴加完毕后升温至60 。C ,反应12 h后，依次用20 %的氢氧化钠溶液80mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入IO %盐酸20 mL,加
9热至80。C反应4h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃:f又。萃:f又液干燥、浓缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.58g，产率80%。
实施例5
在50mL三口烧瓶中加入1.32g (O.OlOmol)异丙叉甘油，1.86g(0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20mL曱苯，室温下緩慢向内滴力口3.0mL ( 0.015 mol)偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后升温至60 。C,反应12 h后，依次用20 %的氢氧化钠溶液80 mL分4次洗、饱和食盐水60mL分3次洗、清水40mL分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入IO %盐酸20 mL,加热至80。C反应4h。冷却，加入IO %的氬氧化钠溶液25 mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃取液干燥、浓缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.42g,产率72%。
实施例6
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86 g(0.015 mol)愈创木酚，3.93 g ( 0.015 mol)三苯基膦，20mL曱苯,室温下緩慢向内滴力口3.0 mL ( 0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙酯，滴加完毕后升温至IIO 。C，反应2h后，依次用20。/。的氢氧化钠溶液80mL分4次洗、饱和食盐水60mL分3次洗、清水40mL分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物;組品。向上述粗品中加入IO %盐酸20 mL，加热至80 。C反应4h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃:f又液干燥、浓缩、甲苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.09g，产率55%。 实施例7
在50mL三口烧瓶中加入1.32g (0.010 mol)异丙叉甘油，1.86g (0.015 mol)愈创木酚，3.93 g ( 0.015 mol)三苯基膦，20mL曱苯, 室温下緩慢向内滴力口3.0mL ( 0.015 mol)偶氮二甲酸二异丙酯，滴加 完毕后升温至IIO 。C，反应4h后，依次用20。/。的氢氧化钠溶液80mL 分4次洗、饱和食盐水60mL分3次洗、清水40mL分2次洗，然后干燥、 浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入10 %盐酸20 mL，加热至 80 。C反应4h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。蒸馏除 去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃取液干燥、浓缩、曱 苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.35g,产率68%。
实施例8
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86 g (0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20 mL四氬 呋喃，室温下H1曼向内滴力口3.0 mL ( 0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙酯， 滴加完毕后于25 "C反应48h，依次用20。/。的氢氧化钠溶液80mL分4 次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL分2次洗，然后干燥、 浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入IO %盐酸20 mL,加热至 80 。C反应4h。冷却，加入IO %的氬氧化钠溶液25 mL中和。蒸馏除 去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃取液干燥、浓缩、曱 苯重结晶得愈创木酚甘油醚0.55g,产率28%。实施例9
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86 g (0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20 mL四氢 呋喃，室温下緩慢向内滴力口3.0 mL (0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙酯， 滴加完毕后升温至60 °C，反应24h后，依次用20 %的氬氧化钠溶液 80mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL分2次洗，然 后千燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入10。/。盐酸20mL, 加热至80 。C反应4h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。 蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃取液干燥、浓 缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.54g，产率78%。
实施例IO
在50mL三口烧瓶中加入1.32g (0.010 mol)异丙叉甘油，1.86g (0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20 mL四氢 呋喃，室温下緩慢向内滴力口3.0 mL (0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙酯， 滴加完毕后升温至67 °C,反应8h后，依次用20%的氢氧化钠溶液80 mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL分2次洗，然后 干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入IO %盐酸20 mL,加 热至80 。C反应4h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。蒸 馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃取液干燥、浓缩、 曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.56g，产率79%。
在50mL三口烧瓶中加入L32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86g (0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20mL四氢 呋喃，室温下緩慢向内滴加3.0 mL (0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙 酯，滴加完毕后升温至60 。C,反应12h后，依次用20%的氢氧化 钠溶液80 mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL 分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入 10 %醋酸20 mL,加热至80 。C反应4 h。冷却，加入10 %的氢氧化 钠溶液25mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃 取。萃取液干燥、浓缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.48g,产率 75 %。
实施例12
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86 g (0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20 mL四氢 呋喃，室温下緩慢向内滴力口3.0 mL ( 0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙酯， 滴加完毕后升温至60 。C，反应12h后，依次用20 %的氢氧化钠溶液 80mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL分2次洗，然 后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入5 %盐酸20 mL, 加热至80 。C反应4h。冷却，加入IO %的氢氧化钠溶液25 mL中和。 蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯甲烷萃取。萃取液干燥、浓 缩、曱笨重结晶得愈创木酚甘油醚1.54g，产率78%。
实施例13
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86 g ( 0.015 mol)愈创木酚，3.93 g ( 0.015 mol)三苯基膦，20 mL四氢
13呋喃，室温下緩慢向内滴加3.0 mL (0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙 酯，滴加完毕后升温至60 。C,反应12h后，依次用20%的氢氧化 钠溶液80 mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL 分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入 37。/。盐酸20mL,加热至80 。C反应4 h。冷却，加入10 %的氢氧化 钠溶液25mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃 取。萃取液干燥、浓缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.56g，产率 79 %。
实施例14
在50mL三口烧瓶中加入132 g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86 g (0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20mL四氢 呋喃，室温下H'lt向内滴加3.0 mL (0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙 酯，滴加完毕后升温至60 。C，反应12h后，依次用20 %的氬氧化 钠溶液80 mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL 分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入 10 0/。盐酸20mL，加热至IOO 。C反应1 h。冷却，加入10。/。的氬氧化 钠溶液25mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃 取。萃取液干燥、浓缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.48g,产率 75 %。
实施例15
在50mL三口烧瓶中加入1.32g ( 0.010 mol)异丙叉甘油，1.86 g (0.015 mol)愈创木酚，3.93 g (0.015 mol)三苯基膦，20mL四氩呋喃，室温下緩慢向内滴加3.0 mL (0.015 mol)偶氮二曱酸二异丙 酯，滴加完毕后升温至60 °C,反应12h后，依次用20 %的氢氧化 钠溶液80 mL分4次洗、饱和食盐水60 mL分3次洗、清水40 mL 分2次洗，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。向上述粗品中加入 10 %盐酸20 mL,于25 。C反应24 h后。加入10 %的氬氧化钠溶液 25mL中和。蒸馏除去丙酮。冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取。萃 取液干燥、浓缩、曱苯重结晶得愈创木酚甘油醚1.31g,产率66%。
权利要求
1、一种结构如式(IV)所示的愈创木酚甘油醚的合成方法，是以结构如式(I)所示的异丙叉甘油与结构如(II)所示的愈创木酚为原料，在有机溶剂中在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下发生Mitsunobu反应生成结构如式(III)所示的中间产物愈创木酚异丙叉甘油醚，充分反应后分离得到的中间产物粗品不经纯化直接在酸性条件下发生水解反应，反应液经分离纯化得到结构如式(IV)所示的目标产物愈创木酚甘油醚；所述的有机溶剂选自下列之一二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氧六环；
2、 如权利要求1所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所 述的有机溶剂为四氢呋喃或曱苯。
3、 如权利要求1所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所 述的异丙叉甘油、愈创木酚、三苯基膦、偶氮二曱酸二异丙酯的投料 摩尔比为1 :卜3 : 1 3 : 1~3。
4、 如权利要求1所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所 述的Mitsunobu反应在25 110。C温度条件下进行2~48 h。
5、 如权利要求1所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所 述的Mitsunobu反应在60 110。C温度条件下进行4 24 h。
6、 如权利要求1所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所 述的水解反应中加入的酸选自下列之一盐酸、硫酸、冰醋酸、高氯酸、对曱苯磺酸。
7、 如权利要求1所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所述的水解反应在25 100。C温度条件下进行1 24h。
8、 如权利要求1所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所 述Mitsunobu反应在充分反应后通过如下方法分离得到中间产物相— 品充分反应后先经碱洗除去未反应的原料愈创木酚，然后干燥、浓 缩得到中间产物粗品。
9、 如权利要求1所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所 述的Mitsunobu反应具体如下异丙叉甘油、愈创木酚、三苯基膦在 有机溶剂中于室温下进行搅拌混合，然后緩慢向内滴入偶氮二曱酸二 异丙酯，滴加完毕后于25 110。C反应2~48 h，经碱洗、干燥、浓缩 得到中间产物粗品。。
10、 如权利要求9所述的愈创木酚甘油醚的合成方法，其特征在于所 述的水解反应具体如下向中间产物粗品中加入酸水溶液，于 25 100。C反应l~24h,将反应液冷却至室温，加碱液中和，蒸馏除去 生成的丙酮，冷却，过滤，滤液用二氯曱烷萃取，萃取液干燥、浓缩 得粗产品，粗产品经重结晶得最终产物愈创木酚甘油醚。
全文摘要
本发明公开了一种结构如式(IV)所示的愈创木酚甘油醚的合成方法，是以结构如式(I)所示的异丙叉甘油与结构如(II)所示的愈创木酚为原料，在有机溶剂中在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下发生Mitsunobu反应生成结构如式(III)所示的中间产物愈创木酚异丙叉甘油醚，充分反应后分离得到的中间产物粗品不经纯化直接在酸性条件下发生水解反应，反应液经分离纯化得到结构如式(IV)所示的目标产物愈创木酚甘油醚。本发明所述合成方法原料清洁、廉价易得、反应条件温和、后处理简单，适于工业化生产。
文档编号C07C43/23GK101525278SQ20091009754
公开日2009年9月9日 申请日期2009年4月9日 优先权日2009年4月9日
发明者莉 孙, 王菊华, 文 裴 申请人:浙江工业大学