专利名称：：一种提高欧典螺旋霉素堆积密度的生产工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种提高螺旋霉素堆积密度的工艺优化方法。本发明属于动物保健品领域。具体说，是利用螺旋霉素在水溶液中，一定温度范围内，温度降低时溶解度反而增加的性质；利用低温时晶型不改变，但形成晶癖的晶粒密度增加，通过冷冻转晶的方法提高堆积密度的生产工艺。
背景技术：
：本文所述螺旋霉素化学名(4R,5S，6S，7R,9R，10R，16R)-(11E，13E)-6—[(0-2，6-双脱氧基-3-C-甲基-a-L-核黄素-已吡喃)-(1，4)-(3，6-双脱氧基-3-二甲氨基-e-D-吡喃葡萄糖基)氧基]-7-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基-9，16-二甲基-10-[(2，3，4，6，-四氧基-4-二甲基氨基-0-红-已吡喃)氧基]-含氧环十六酮-ll，13-二烯基-2酮，其化学结构式为R=H,C—C-COH。分子式C43H74N20该产品是发酵产品,采用放线菌目、链霉菌科、链霉菌属、生二素链霉菌种用以下生产方法获得(菌种)斜面孢子一速冻管一母瓶培养27±0.5°C/4048小时—子瓶培养27±2°C/24小时一种子培养27±2°C/48小时一发酵培养27±2°C/160小时一发酵液过滤一滤液醋酸丁酯萃取/PH9.0-10—溶媒萃取液/PH3.04.0—结晶液30100°C/PH9.0-10—过滤/甩干一湿粉一制粒6065'C/真空度0.080.09MPa—干燥一粉碎一包装一检验一成品。欧典螺旋霉素是依据欧洲国家药典标准进行检验并符合其要求的螺旋霉素，其中对堆积密度有具体检验方法。堆积密度的表示方法分自然堆积密度和振实密度。检验方法依据相关版本欧洲药典。螺旋霉素是一种常见的饲料添加剂，可以用于防治敏感菌所致的感染和鸡霉形体病。由于是多组份的混合物而不易在溶剂中获得高密度结晶，通常的产品为粉状物。粉状物由于带有静电，流动性差，在作为药物性词料添加剂使用时，不容易与其他颗粒状词料混合均匀，而影响其在饲料中的均匀分散；在填充胶囊时，也因比重较小、变化大而影响填充的胶囊间囊重差异变化大。市场需要颗粒状态、没有静电的欧典螺旋霉素，其检验标准为堆积密度。采用普通方法在水或其他溶剂(例如丙酮、乙酸乙酯、两种以上的复合溶媒)中结晶的螺旋霉素，通常是比重较轻的晶癖，干燥、粉碎后呈现粉末状。目前粉末状欧典螺旋霉素堆积密度较低，以80目细度来测量，其自然密度在0.2—0.23g/ml，振实密度在0.35—0.4g/ml。堆积密度低造成螺旋霉素粉末单位体积的质量较轻，流动性差，对成品包装、压片都会产生不利影响。然而，在本领域中，较高的堆积密度是非常有利的，例如部分欧洲客户要求自然堆积密度要达至U0.35g/ml以上、振实密度要达到0.40g/ml以上，当前制备的欧典螺旋霉素的堆积密度低于欧洲客户的要求；另外也未见国内外的专利有提高螺旋霉素堆积密度的相关报道。本发明要解决的技术问题是提供一种工艺来提高螺旋霉素颗粒的堆积密度。
发明内容堆积密度的提高关键在于晶体比重的改变，也就是说需要结晶过程中生成较大的晶体以增加单个晶体的重量提高堆积密度。另外不规则的晶体也会影响堆积密度，应促使生成圆形或接近圆形的晶体的形成，以提高堆积密度。本发明主要通过以下方式来实现先将温度为30-100°C(优选50-6(TC)水溶液中的，离心机甩干后的螺旋霉素湿料(含水40%以下)置于密闭容器(例如塑料袋)中，在15t:以下放置适宜时间，例如56小时，形成黄色结块状；然后置于20-35。C放置0.53小时至颜色返回类白色；再将上步物料碾压(或采用其他适宜方法)成碎细颗粒，过40S0目筛，40目以上的颗粒进行二次碾压、制粒、过筛，80目以下的采用喷雾法加入适量水后，利用螺旋霉素在水中的溶解度在一定范围内随着温度降低而升高的性质，再次在15度以下进行放置重新形成黄色结块状，重复使用；最后收集40目80目之间的原料，8(TC以下干燥36小时至水份符合标准要求，干燥后的物料即为符合堆积度要求的螺旋霉素。主要技术参数参见表1:表1:在15。C以下的温度下放置适宜时间及返白时间与温度对照表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>经过XRD检验(试验条件D8FOCUS型X射线衍射仪，用CuKa作为辐射源，在45KV、100mA下操作，检测器距离设置为4cm，检测器20角为5°，操作温度为25°C)，普通粉末状的螺旋霉素与本发明形成的高堆积度螺旋霉素产品的晶型是一致的(详见附图1和2)，能够保证螺旋霉素在应用于动物保健过程中，不因晶型变化影响生物利用度。有益效果本发明的优点是在原有设备、工艺基本不变的的基础之上即可生产，对成本也不会有太大的影响。40-80目粉粒自然密度可以提高到0.35g/ml以上，振实密度n]'提高到0.40g/ml以上。堆积密度的提高可增加流动性，便于螺旋霉素与其他的物料均匀混合；堆积密度的改变，导致流动性和静电程度向便利下游饲料工业使用转变，可使颗粒装入胶囊均匀和迅速。另外，一定程度上可以减少粉碎包装时粉末飘扬形成的损失。附图1是普通粉末状螺旋霉素的XRD图谱附图2是本发明高堆积度螺旋霉素的XRD图谱具体实施例下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，类似的制备方法都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数，另外，本发明说明书中的(W/W)是指重量比或者重量比浓度，(V/V)是指体积比或者体积比浓度，W/V是指重量与体积的比例(例如，克/毫升，g/ml或者千克/升)。实施例取在水中利用螺旋霉素随温度升高而降低的性质得到的结晶、离心机甩干后的螺旋霉素湿品(含水量小于40%)，置于塑料袋中，15。C以下冷冻适宜时间，例如56小时，形成黄色结块状；然后置于20-35"C放置0.53小时(依冬夏室温变化而时间不同)至颜色返回类白色；再将上步螺旋霉素湿物料碾压(或采用其他适宜方法)成碎细颗粒，过4080目筛；40目以上的颗粒进行二次碾压过筛，80目以下釆用喷雾法加入适量水后，进行再次15度以下放置重新形成黄色结块状，重复使用；最后收集40目80目之间的原料，8(TC以下干燥36小时至水份符合标准要求，干燥后的物料即为符合堆积度要求的螺旋霉素(必要时再过40目80目筛)，具体数据见表2。表2过筛目数与堆积度对照表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求1.一种提高螺旋霉素堆积密度的生产工艺，其特征在于，在30-100℃下，对螺旋霉素水溶液进行结晶得到的螺旋霉素湿品，置于密闭的容器中，在15度以下放置，形成黄色结块状；然后置于20-35℃放置0.5～3小时，使颜色返回类白色；再碾压成颗粒并过40～80目筛，40目以上的颗粒进行二次碾压、制粒和过筛；80目以下进行再次15度以下放置重新形成黄色结块状，重复使用；最后收集40目～80目之间的原料，80℃以下干燥3～6小时至水份符合标准要求，干燥后的物料即为高堆积密度的螺旋霉素。2.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，所述螺旋霉素湿品含水量为1-40%。3.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，螺旋霉素湿品置于密闭的容器中的量，应为密闭的容器容积的1/3-1/2，并应摊平在容器中，增大表面积，以便縮短冷冻时间。4.根据权利要求13任一项所述的生产工艺，其特征在于，所述密闭的容器为塑料袋或其他密闭容器。5.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，在30-10(TC下对螺旋霉素水溶液进行结晶。全文摘要本发明提供了一种提高螺旋霉素堆积密度的生产工艺，包括在30～100℃下，对螺旋霉素水溶液进行结晶得到的螺旋霉素湿品，置于密闭的容器中，通过改变螺旋霉素结晶过程中的温度，在15摄氏度以下放置适宜时间，形成黄色结块状；然后置于20-35℃放置0.5～3小时，使颜色返回类白色；再碾压成颗粒并过40～80目筛，40目以上的颗粒进行二次碾压、制粒和过筛；80目以下进行再次15摄氏度以下放置重新形成黄色结块状，重复使用；最后收集40目～80目之间的原料，80℃以下干燥3～6小时至含水量符合标准要求，干燥后的物料即为符合堆积度要求的螺旋霉素。文档编号C07H17/08GK101492481SQ20091011892公开日2009年7月29日申请日期2009年3月6日优先权日2009年3月6日发明者任清华,吴总社,周新建,张爱丽,朱德育,李丹青,杜书文,杨润洪,伟王,文王,祝红军,韩德全申请人:河南天方药业股份有限公司