专利名称：β-羟基-γ-丁内酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及(3-羟基卞丁内酯的制备方法，所述p-羟基个丁内酯作为功能 性材料、医药或农药的中间体等的原料是有用的。
背景技术：
作为制备羟基内酯(4-羟基二氩呋喃-2-酮等)的方法，已知有各种各样的 方法。例如，美国专利4968817号(专利文献l)中公开了下述方法在贵金 属催化剂存在下，通过使缩水甘油与一氧化碳反应，制备4-羟基二氢^^喃-2-酮。但在该方法中，必须于高压(约3MPa以上)下用毒性气体一氧化碳进行 反应，不利于工业生产。
此外，在(应用化学国际版，英文(Angew.Chem.Int.Ed.，Eng.),第5巻，第 994页(1966年)(非专利文献1)中公开了利用过氧化氢以及曱酸的共存体系处 理3-丁烯酸，进一步通过盐酸的作用，制备4-羟基二氬呋喃-2-酮的方法； 在WO98/04543号公报(专利文献2)中公开了在石威性条件下，用过氧化氬水 溶液处理乳糖等碳水化合物，然后通过酸处理，制备4-羟基二氢吹喃-2-S同的 方法；以及用丙酮使经上述酸处理所得的3,4-二羟基丁酸恢复为丙酮化合物 (7"fe卜二H、， Acetonide),通过将该酮缩醇用盐酸处理，制备4-幾基二氢呔 喃-2-酮的方法。
EP761663号公报(专利文献3)中公开了将4-氯-3-羟基丁酸乙酯用盐酸处 理，通过用氢氧化钠中和，制备4-羟基二氢呋喃-2-酮的方法；W099/33817号 公报(专利文献4)中公开了使缩水甘油发艮氰基化，再通过水解后内酯化，制 备4-羟基二氢呋喃-2-酮的方法。
但是，由于这些方法均使用水作为溶剂，而蒸馏除去水则需要大量时间、 热能，故不利于工业生产。此外，所用酸或碱必须中和成盐。进一步，虽然 也可考虑用有机溶剂萃取4-羟基二氢呋喃-2-酮，但由于4-羟基二氬呋喃-2-酮的水溶性高，所以萃取效率低。因此，在上述非专利文献1以及专利文献 1 3的方法中，不能高效地制备目标化合物。而且，在上述非专利文献l以及专利文献l的方法中，使用过氧化物，在专利文献3的方法中使用氰基化 合物，操作时必须多加小心。
Synlett(卜)，第71页(1997年)(非专利文献2)中记载了通过将 肉毒碱进行热处理，制备4-羟基二氢呋喃-2-酮的方法。但在该方法中，必须 使用二曱基亚砜之类的高沸点溶剂，很难分离产物。
在特开2001-302653号公报(专利文献4 )中，记我了由环氧羧酸或其衍 生物制备4-羟基二氢呋喃-2-酮的方法。利用该方法，虽然可高效地合成作为 目标的内酯，但作为起始原料3，4-环氧丁酸酯的工业生产尚未确立，更希 望确立一种使用工业上更易于获得的原料制备4-羟基二氢呋喃-2-酮的方法。
Tetrahedron Letters(亍卜，八K口 7 ^夕-乂)，第30巻，第2513页(1989 年)(非专利文献3)中记载了通过用盐酸处理4,4-二甲基-3,4-环氧戊酸酯，制 备4-羟基-5-乙基二氬呋喃-2-S同的方法。但在该方法中，使用4位无取代的 3,4-环氧戊酸酯作为原料时，生成3-羟基-4-氯戊酸酯，无法得到内酯。
此外，Tetrahedron,第47巻，第7171页(1991年)(非专利文献4)中记 载了通过用3%硫酸水溶液处理4-乙基-3,4-环氧戊酸酯，制备4-羟基-5-乙基 二氢呋喃-2-酮的方法。但在该方法中，由于原料环氧戊酸酯的环氧基被乙基 取代，故不能得到5位上不具有取代基的4-酰氧基二氢呋喃-2-酮。另外，因 使用3%硫酸水溶液，必须由水层萃取出目标物，但由于目标物水溶性高， 很难萃取。美国专利4968817号 [专利文献2]W098/04543号公报 [专利文献3]EP761663号公报 [专利文献4 ]W099/33817号公报应用化学国际版，英文(Angew.Chem.Int.Ed.,Eng.)，第5 巻，994页(1966年)Synlett， 71页(1997年) Tetrahedron Letters,第30巻，2513页(1989年) [非专利文献4] Tetrahedron,第47巻，7171页(1991年)
发明内容本发明的目的在于提供内酯的制备方法，所述内酯为在f3-羟基个丁内 酯类中，与环内酯基的氧原子相连接的碳原子(例如，二氢呋喃-2-酮的5位 的碳原子等)未被取代的内酯。
本发明的其它目的在于提供可由4-羟乙酰乙酸内酯(tetronic acid)高效地 制备内酯的方法。
本发明的另一目的在于提供内酯的制备方法，该方法使用可高效地从产 物分离的还原剂。
本发明的又一目的在于提供内酯的制备方法，该方法即使使用催化剂， 也可将催化剂高效地分离。 解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明者们经过潜心研究的结果发现，通过4-羟乙 酰乙酸内酯的还原可以制备(3-羟基卞丁内西旨(4-羟基二氢呋喃-2-酮)，于是完 成了本发明。
也就是说，本发明提供(3-羟基-y-丁内酯(4-羟基二氢呋喃-2-S同)的制备方 法，该方法为通过还原下述式(l)所示的4-羟乙酰乙酸内酯，可以得到下述式 (2)所示的(3-羟基个丁内酯(4-羟基二氢呋喃-2-S同)。
作为还原剂，可优选使用氢。
优选还原在催化剂存在下进行，作为催化剂，可优选使用固体催化剂。 发明的效果
按照本发明，可以以工业制备出售、且易于获得的4-羟乙酰乙酸内酯作
5为原料，很容易地制备利用价值高的|3-羟基个丁内酯(4-羟基二氢呋喃-2-酮)， 该卩-羟基个丁内酯(4-羟基二氢呋喃-2-酮)是与内酯环的环内酯基的氧原子相 连接的碳原子未被取代的内酯。此外，使用氪作为还原剂时，可将(3-羟基个 丁内酯(4-轻基二氢呋喃-2-酮)很容易地分离。尤其在固体催化剂存在下进行 反应时，催化剂的除去容易，可高效地分离P-羟基-Y-丁内酯(4-羟基二氢呋 喃-2-酮)。
具体实施例方式
按照本发明，通过还原4-羟乙酰乙酸内酯，可制备J3-羟基卞丁内酯(4匿 羟基-二氢呋喃-2-S同)。此处，4-羟乙酰乙酸内酯通常如下迷式(l-l)所示，虽 然可以以酮型(la)和烯醇型(lb)的互变异构体的形式存在，但在本说明书中， 4-羟乙酰乙酸内酯可以是(la)所示的酮型、(lb)所示的烯醇型或两者的混合物 中的任一种。
(1-1)
还原时可任意使用通常所用的公知的还原剂，没有特别限制。例如，可 以列举，氢(H。、硼氩化钠(NaBH4)等。其中，可最优选使用氢。通过使用氢 作为还原剂，反应结束后，可容易地将过量的还原剂以及还原剂的氧化物、 目标产物P-羟基卞丁内酯分离。
还原剂的使用量可从通常使用的范围中选择，没有特别限制。使用氬作 为还原剂时，可在氢气氛下进行反应，或者可在氢与例如氦、氮等对反应呈 一 ,活性的气体的混合气体气氛下进行反应。
通过在催化剂存在下进行4-羟乙酰乙酸内酯的还原，可进一步高效地制 备p-羟基-Y-丁内酯。作为催化剂，可任意使用能促进4-羟乙酰乙酸内酯还原的各种催化剂，
没有特别限制。例如，可以列举，Pd、 Pt、 Rh、 Ru等贵金属或含有这些贵 金属元素的化合物等贵金属类催化剂；Ni、 Fe、 Cu等金属或含有这些金属 化合物的贱金属类催化剂。这些催化剂可单独使用或将二种以上混合使用。 其中，优选Rh、 Pd、 Ni或含有这些金属的催化剂。此外，上述金属化合物 包括氧化物、各种配位化合物等。
还原可在均相体系中进行，也可使用固体催化剂在非均相体系中进行。 上述固体催化剂包括贵金属类固体催化剂、贱金属类固体催化剂，所述贵金 属类固体催化剂，是将贵金属类催化剂担载于，例如，硅胶、氧化铝、活性 炭等适当载体上形成的；所述贱金属类固体催化剂，例如，是将海绵镍等对 贱金属催化剂的形状等加以改良而提高了还原活性的制品、Ni等贱金属担载 于适当载体上形成的。
可在反应后通过将催化剂过滤等从反应液中简便地除去催化剂，为了提 高操作效率，优选使用固体催化剂。
催化剂的使用量，相对于1重量份4-羟乙酰乙酸内酯为0.000001 100 重量份左右，优选为0.0001~10重量份左右，更优选为0.005 0.5重量份(尤 其是0.001~0.5重量份左右)。此外，使用担载型催化剂作为催化剂时，上述 催化剂的使用量，是从担载型催化剂的重量中减去载体重量后的重量。
反应温度可根据内酯的生成速度、原料4-羟乙酰乙酸内酯、产物((3-羟 基-Y-丁内酯)的稳定性等适当选择。例如可从-30 150。C范围，优选从 -10 100。C范围，特别优选从15 40。C范围选择。
反应大多在常压下、或加压下(例如，0.1 50MPa左右，优选0.1 10MPa 左右)进行。此外，由于操作上的原因，也可在减压下进行反应。
反应可在存在溶剂下或不存在溶剂下进行，通常在存在溶剂下进行。作 为溶剂，例如，可以使用乙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、二p恶烷、1,2-二 曱氧基乙烷等醚类溶剂；乙腈、苄腈等腈类；二曱基亚砜等亚砜类溶剂；环 丁砜等环丁砜类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂；Y-丁内酯等 内酯类；二曱基曱酰胺等酰胺类溶剂；曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、 仲丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚等饱和或不 饱和烃类溶剂；二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯笨、溴苯等卣代烃类溶 剂；聚乙二醇、硅油等高沸点溶剂。其中，可特别优选使用乙酸酯等酯类溶剂。溶剂可单独使用也可将2种以上混合使用。
溶剂的使用量只要是可溶解或分散反应成分，且不影响经济性等程度的
量即可，没有特别限制。例如，相对于100重量份供给到反应体系中的4-羟乙酰乙酸内酯， 可从1 100000重量份左右的范围，优选/人1~10000重量 份左右的范围选择。
反应可以以间歇式、半间歇式、以及连续式中的任意方法进行。根据需 要可将生成的(3-羟基卞丁内酯以常用的分离纯化方法(用中和、萃取、蒸馏、 精馏、分子蒸馏、晶析、重结晶、柱色谱的分离等)进行纯化。
这样得到的(3-羟基-Y-丁内酯可作为功能性材料、或医药或农药等的制 备中间体使用。特别是，由于P-羟基-Y-丁内酯类中，与环内酯基的氧原子相 连接的碳原子(二氢呋喃-2-酮的5位的碳原子等)未被取代，故作为高功能性 材料(无侧链的线型高分子等)的原料是很有用的。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细说明，但本发明并不受这些实施 例的任何限制。
此外，实施例所得化合物的NMR谱图，是使用500MHz、 "H-NMR谱 图测定装置(布鲁克(Bmker)公司制"AVANCE500"),并以四曱基硅烷(TMS) 为内标进行测定的。
(实施例l)(采用铑-氧化铝催化剂制备p-羟基-Y-丁内酯)
向容量50ml的两口烧瓶中加入铑-氧化铝催化剂(NE-CHEMCAT (工7 ^一^r厶年卞、;/卜)制；商品名"5。/。Rh氧化铝")0.05g、乙酸乙酯(和光纯药 制)9.06g、 4-羟乙酰乙酸内酯(东京化成制)lg,氮气置换后，安装氢气球，使 体系成为氢气氛。于室温下搅拌7.5小时后，停止反应，过滤反应混合液。 将所得滤液减压，并在40。C下进行浓缩，以液体形式得到粗4-羟基二氬呋 喃-2-酮(式(2)所示的化合物)0.83g。
进行上述粗4-羟基二氢呋喃-2-S同的'H-NMR分析时，得到以下所示结果。
4-羟基二氲呋喃-2-酮的收率为72摩尔％,主要副产物为二氢呋喃-2-酮 (收率12摩尔％)。
4-羟基二氢吹喃-2-酮的'H-NMR谱图(CDCl3): S 2.53(td、 J=1.0, 17.9Hz,
81H), 2.76(dd， J=17.9, 6.1Hz, 1H), 4.30(d， J=10.3Hz, 1H), 4.42(dd, J=10.3, 4.5Hz, 1H), 4.6-4.7(m, IH)。
(实施例2)(采用把-碳催化剂制备(3-羟基-Y-丁内酯)
除了使用10%钇-碳催化剂(NE-CHEMCAT制)商品名"PE、 50%含水 品")0.105g代替铑-氧化铝催化剂外，均按照与实施例l相同的操作进行，得 到粗4-羟基二氬呋喃-2-酮(式(2)所示的化合物)与4-羟乙酰乙酸内酯的混合 物。
4-羟基二氳呋喃-2-酉同的收率为2.1摩尔％。
(实施例3)(采用镍催化剂制备(3-羟基个丁内酯)
除了使用海绵镍催化剂(川研精细化学公司(Kawaken Fine Chemicals Co.,)制商品名"NDHT90-M，，)0.12g代替铑-氧化铝催化剂外，均按照与实施 例l相同的操作进行，得到粗4-羟基二氢呋喃-2-酮(式(2)所示的化合物)与 4-羟乙酰乙酸内酯的混合物。
4-羟基二氢呋喃-2-酮的收率为0.40摩尔％。 (实施例4 )(采用镍催化剂制备P-羟基卞丁内酯)
向容量为100ml的三角烧瓶中加入水20ml、氢氧化钠4.5g,然后向其 中加入Ni/Al合金(川研精细化学公司(Kawaken Fine Chemicals Co.,)制ND 型)1.00g，在100。C热水浴中展开45分钟。然后用水洗涤5次，用四氢呋喃 (THF)洗涤1次。
向这样制得的镍催化剂中加入THF,制成总量为1.2g的浆料，进一步 加入4-羟乙酰乙酸内酯100mg、 THF2.0ml，在5MPa的氬气下，于80。C反 应5小时。随后，使体系返回到室温、常压，再进行过滤、浓缩，得到粗4-羟基二氢呋喃-2-酮(式(2)所示化合物)。4-羟乙酰乙酸内酯的转化率为90%， 反应的选择率为90%。
(实施例5 )(采用4巴-碳催化剂制备(3-羟基-Y-丁内酯) 在5MPa氢气下，使4-羟乙酰乙酸内酯50mg、把-碳催化剂 (NE-CHEMCAT制)50mg、四氬呋喃(THF)2.0ml于50。C反应5小时。随后， 使体系返回到室温、常压，再进行过滤、浓缩，得到粗4-羟基二氢呋喃-2-酮(式(2)所示化合物)。4-雍乙酰乙酸内酯的转化率为50%,反应的选择率为 90%。
权利要求
1. 一种β-羟基-γ-丁内酯的制备方法，该方法包括，通过还原下述式(1)所示的4-羟乙酰乙酸内酯，得到下述式(2)所示的β-羟基-γ-丁内酯，[化1][化2]
2. 权利要求1所述的(3-羟、基-Y-丁内酯的制备方法，其中，使用氢作为 还原剂。
3. 权利要求1或2所述的p-羟基-y-丁内酯的制备方法，其中，在催化 剂存在下进行还原。
4. 权利要求3所述的P-羟基-Y-丁内酯的制备方法，其中，催化剂为固 体催化剂。
全文摘要
本发明涉及通过还原4-羟乙酰乙酸内酯制备β-羟基-γ-丁内酯(4-羟基二氢呋喃-2-酮)。还原剂优选使用氢，更优选在固体催化剂等还原催化剂存在下进行反应。采用本方法可简便、高效且经济地制备内酯，所述内酯作为功能性材料、医药或农药的中间体等的原料是有用的，且与内酯环中环内酯基的氧原子相连接的碳原子(例如，二氢呋喃-2-酮的5位碳原子等)未被取代。
文档编号C07D307/33GK101544623SQ20091012744
公开日2009年9月30日 申请日期2009年3月11日 优先权日2008年3月28日
发明者大野充 申请人:大赛璐化学工业株式会社