专利名称：4位和n取代的4-哌啶甲酸乙酯化合物及其制备方法
技术领域：
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本发明涉及4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯化合物，及这些化合物的制备方法，属于有机化 学品合成与制备技术领域。
哌啶环单元存在于许多药物中。以哌啶衍生物作为中间体合成的药物报道很多，这些药物具 有镇痛、消炎、麻醉、抗精神病、抗胆碱、抗过敏、抗高血压、抗肿瘤等作用。因此新型哌 啶衍生物的合成在医药和生物领域具有重要意义。4位取代和N取代的4-哌啶甲酸乙酯是一 类新型的化合物，由于其羰基和酯基容易转化为其它基团，或与其它功能基团结合，可以作 为药物中间体用于药物的合成。哌啶衍生物可以由吡啶衍生物催化氢化得到，其局限性是催 化剂昂贵、常温常压下氢化需较长的反应周期；1,3-， 1,4-， 1，5-， 1,6-或1，7-二卤代烷与像 乙酰乙酸乙酯这样的具有活泼亚甲基的化合物进行烷基化生成环状化合物，为3-7元环状化 合物的合成提供了一种有用的方法[14]。如果二卤代烷中有杂原子，如氧、氮、硫等时，则可 以生成杂环化合物，又为杂环化合物的合成提供了新的思路&^例如，苯乙腈与N取代的p，(3'-二氯乙基胺发生成环反应，生成N取代的4-苯基-4-氰基六氢吡啶，其中取代基可以是甲基、 乙基、苄基和苯磺酰基等[7'8]。 4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯的制备方法尚未见报道。本发 明的目的是为了克服以往从吡啶取代物催化氢化制备4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯需要较 高条件的局限性，创建生产成本低、操作简单、产品收率较高，适合大规模工业化生产的4 位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯的制备方法，获是一系列新型的4位和N取代的4-哌啶甲酸乙 酯化合物。
利用带有活泼亚甲基的化合物与N取代的二乙醇胺二苯磺酸酯在氢化钠作用下一步成环反 应，得到4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯。本发明涉及式(I )化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>
其中W为乙酰基、苯基、氰基或乙氧羰基，f为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙 酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基。
背景技术：
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发明内容:本发明还涉及制备式(I )化合物的方法，方法如式(II)和式(III)所示。
R1vCOOC2H5
<formula>formula see original document page 5</formula>其包括
1) 首先将2倍摩尔量的化合物RiCH2COOC2Hs与1倍摩尔量的氢化钠在四氢呋喃(THF)中加 热回流反应约30min，生成化合物R'CH2COOC2Hs的钠盐，也可以将化合物 R、H2COOC2Hs与钠在四氢呋喃(THF)或苯中反应。然后将1倍摩尔量N上为W取代的 二乙醇胺二苯磺酸酯加入到上述反应液中反应，加热回流8至20小时，生成式(I)化合 物。反应完成后，冷却，加入浓盐酸使反应液中和至中性。过滤除去其中的固体，滤液减 压除去溶剂后加入水，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，除去乙酸乙 酉旨，并在减压下除去过量的R、H2COOC2Hs，残余物用硅胶柱层析分离纯化得到纯的式(I) 化合物。也可以将残余物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得到纯的式(I )化合物。 其中R1， W如权利要求l中定义。由于N取代的二乙醇胺二苯磺酸酯在四氢呋喃中溶解 性较大，以四氢呋喃作为反应溶剂较好。
2) 将R2为苯磺酰基的式(I )化合物用溴化氢的冰乙酸溶液在苯酚存在下60至8(TC脱除苯磺
酰基，得到ie为氢的式(I)化合物的溴化氢盐。
根据该发明，式(I)化合物可选自下面的化合物
1) 4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯溴化氢盐
2) N-甲基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯
3) N-乙基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯
4) N-丙基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯
5) N-异丙基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯
6) N-苄基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯
7) N-乙酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯
8) N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯9)N-对甲苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酉
10)N-叔丁氧羰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯
11)N-苯甲酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯
12)4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯溴化氢盐
13)N_甲基_4_苯基_4-哌啶甲酸乙酯
14)N-乙基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
15)N-丙基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
16)N-异丙基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
17)N-节基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
18)N-乙酰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
19)N-苯磺酰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
20)N-对甲苯磺酰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
21)N-叔丁氧羰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
22)N-苯甲酰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯
23)4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯溴化氢盐
24)N-甲基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
25)N-乙基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
26)N-丙基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
27)N-异丙基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
28)N-节基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
29)N-乙酰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
30)N-苯磺酰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
31)N-对甲苯磺酰基-4-氰基-4-哌卩定甲酸乙酯
32)N-叔丁氧羰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
33)N-苯甲酰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯
34)4,4-哌啶二甲酸乙酯溴化氢盐
35)N-甲基-4,4-哌啶二甲酸乙酯
36)N-乙基-4,4-哌啶二甲酸乙酯
37)N-丙基-4,4-哌啶二甲酸乙酯
38)N-异丙基-4,4-哌啶二甲酸乙酯39) N-苄基-4,4-哌啶二甲酸乙酯
40) N-乙酰基-4,4-哌啶二甲酸乙酯
41) N-苯磺酰基-4，4-哌啶二甲酸乙酯
42) N-对甲苯磺酰基-4，4-哌啶二甲酸乙酯
43) N-叔丁氧羰基-4,4-哌啶二甲酸乙酯
44) N-苯甲酰基-4,4-哌啶二甲酸乙酯
图1: N-苯磺酰基4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的质谱(MS)图
图2: N-苯磺酰基+乙酰基4-哌啶甲酸乙酯的氢核磁共振dH-NMR)图
图3: N-苯磺酰基4-乙酰基+哌啶甲酸乙酯的红外(IR)图
图4: 4-乙酰基哌啶~4-甲酸乙酯溴化氢盐的MS图
图5: 4-乙酰基哌啶4-甲酸乙酯溴化氢盐的NMR图
图6: 4-乙酰基哌啶4-甲酸乙酯溴化氢盐的IR图实施例
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。 实施例化合物熔点由XT4-100X显微熔点测定仪测定，温度未经校正；1H-NMR图谱由 BRUKER AVANCE DPX—300核磁共振仪测定；质谱由Finnigan MAT TSQ70质谱仪测定。红 外光谱由Bio-RadFTS185红外光谱仪测定。实施例制备所用反应试剂均为商品化产品。
实施例1: N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的制备
<formula>formula see original document page 8</formula>
向装有回流冷凝管和滴液漏斗的250ml的三口瓶中，加入1.32克(0.044mol)氢化钠(含量 80%),用15ml无水四氢呋喃洗涤三次，然后加入80ml无水四氢呋喃，在磁力搅拌下滴加溶 有6.87克(0.053mol)乙酰乙酸乙酯的40ml无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，加热回流20min。 冷却至室温，得到乙酰乙酸乙酯钠盐的澄清透明溶液。加入10.5克(0.020mo1) N-苯磺酰基二 乙醇胺二苯磺酸酯，继续搅拌和加热回流约12h。反应液先变澄清，后逐渐产生浅黄色沉淀。 冷却后静置，倾出上层清液，水泵减压除去四氢呋喃，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(20mlx3)， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，除去乙酸乙酯，并在减压下除去过量的乙酰乙酸乙酯，残余 物用硅胶柱层析分离纯化得到5.08克纯的N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯，产率 75.0%。产物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，得到白色针状晶体，m,p.51-52。C。 TLC: R尸0.65 (展开剂为乙酸乙酯:石油醚=2:1) MS: 340[M+1]+, 294[M-OC2H5]+， 198[M-S02Ph]+;
!H-NMR(CDCl3): 37.52—7.76(m, 5H/Ph)， 54.1(q, 2H/CH3CH20)， S1.2(q， 3H/CS3CH20)， S2.12(s， CO), S3.3(m,2H)， S2.8(m，2H)， 52.2(m,2H)， S2.0(m, 2H); IR:1712cm-1， 1740cm"。
实施例2: 4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯溴化氢盐的制备
<formula>formula see original document page 8</formula>在100ml烧瓶中，加入15ml溴化氢的冰乙酸溶液(39g/100ml)、 3.24克(34.5mmol)苯酚 和2.34克(6.卯mmo1) N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯，于70°C的恒温水浴中密封反应 2小时。冷却后，加入60ml无水乙醚，振荡摇匀，此时有白色浑浊产生，置冰箱中过夜，析 出大量白色片状结晶，减压抽滤，固体用45ml无水乙醚洗三次。收集所得固体，称重，得 1.87克，产率96.9%。固体用20ml热无水乙醇溶解，然后冷却，置冰箱中，重结晶得白色片 状晶体。m.p.: 124°C。 TLC: R产0.4 (展开剂为CH2Cl2:CH3OH:HOAc=90:10:l) MS: 199[W]， 156[M-CH3CO]+， 126[M-COOEt]+;
iH-画R(D2。)S4.2(q,2H)， 52.2(s， 3H)， 5U8(t,3H)， 53.19-3.27(m, 2H)， 53.06-3.13(m， 2H)， S2.33-2.38(m, 2H)， S2.06-2.16(m, 2H); IR: 1727cnT1 ， 1705cm-1 。参考文献 Cason J. "Laboratory text in Organic Chemistry" 2nd ed., p. 401-408， Prentice-Hall, Englewood Cliffs, N. J.， 1962. Christol H. Bull. Soc. Chim. France 1960: 1573. Goldsworthy L. J. J. Chem. SOC. 1934:377. Perkin W. H. J. Chem. SOC. 1891 59: 798. Makosza M., Serafinowa B. Rocz. Chem. 1960 40:1647.彭祥运，徐成治化学学报 1983 41(6): 514-517. Rylski L.， Gajewski F. Acta Polon. Pharm. 1969 26:115. Thompson D., Reeves P. C. J. Heterocyclic Chem. 1983 20:771.
权利要求
1、式(I)化合物其中R1为具有强吸电子性的基团，包括乙酰基、苯基、氰基或乙氧羰基，R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基。
2、 权利要求1的化合物包括1) 4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯溴化氢盐2) N-甲基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯3) N-乙基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯4) N-丙基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯5) N-异丙基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯6) N-苄基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯7) N-乙酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯8) ^^-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯9) N-对甲苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯10) N-叔丁氧羰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯11) N-苯甲酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯12) 4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯溴化氢盐13) N-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯14) N-乙基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯15) N-丙基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯16) N-异丙基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯17) N-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯18) N-乙酰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯19) N-苯磺酰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯20) N-对甲苯磺酰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯21) N-叔丁氧羰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯22) N-苯甲酰基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯23) 4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯溴化氢盐24)N-甲基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯25)N-乙基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯26)N-丙基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯27)N-异丙基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯28)N-节基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯29)N-乙酰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯30)N-苯磺酰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯31)N-对甲苯磺酰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酉32)N-叔丁氧羰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯33)N-苯甲酰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯34)4,4-哌啶二甲酸乙酯溴化氢盐35)N_甲基-4,4-哌啶二甲酸乙酯36)N-乙基-4,4-哌啶二甲酸乙酯37)N-丙基-4,4-哌啶二甲酸乙酯38)N-异丙基-4，4-哌啶二甲酸乙酯39)N-节基-4,4-哌啶二甲酸乙酯40)N-乙酰基-4,4-哌啶二甲酸乙酯41)N-苯磺酰基-4,4-哌啶二甲酸乙酯42)N-对甲苯磺酰基-4,4-哌啶二甲酸乙酯43)N-叔丁氧羰基-4,4-哌啶二甲酸乙酯44)N-苯甲酰基-4，4-哌啶二甲酸乙酯。
3、式(I)化合物的制备方法，其包括1) 首先将化合物R"CH2COOC2H5与氢化钠在四氢呋喃(THF)中反应，也可以将化合物 R、H2COOC2H5与钠在四氢呋喃(THF)或苯中反应。然后将N上为f取代的二乙醇胺二 苯磺酸酯加入到得到的反应液中反应，生成式(I)化合物。其中W和R2，如权利要求1 中定义。2) 将W为苯磺酰基的式(I)化合物用溴化氢的冰乙酸溶液在苯酚存在下脱除苯磺酰基得到 R2为氢的式(I )化合物的溴化氢盐。
全文摘要
本发明为4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯化合物及其制备方法，涉及4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯化合物，及这些化合物的制备方法，属于有机化学品合成与制备技术领域。本发明的目的是为了克服以往从吡啶取代物催化氢化制备4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯需要较高条件的局限性。利用带有活泼亚甲基的化合物与N取代的二乙醇胺二苯磺酸酯在氢化钠作用下一步成环反应，得到4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯，方法简单，操作简便，产率较高，可应用于实验室制备或工业生产4位和N取代的4-哌啶甲酸乙酯。
文档编号C07D211/64GK101525313SQ20091013582
公开日2009年9月9日 申请日期2009年4月29日 优先权日2009年4月29日
发明者鸣 张, 项丰顺, 黄志平 申请人:中国人民解放军防化指挥工程学院