专利名称：一种n-取代乙二胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一类精细化学品的制备方法，特别涉及医药中间体的制备方法，具体地说是 作为多种药物结构片段N-取代乙二胺衍生物的合成方法。
二背景技术：
N-取代乙二胺衍生物广泛的应用于精细化学品的中间体，同时作为多种药物的结构片 段，如2-(l-咪唑基)乙胺作为具有抑制？分泌酶作用的N-烷基磺胺类药物的结构片段(Carl P.Bergstrometal.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008， 18(2): 464-468); l-(2-氨乙基)哌啶作为具 有治疗中枢神经系统和肠道紊乱疾病的结构片段(Nancy Elisabeth Krauss et al.， US 7528250， 2009)等。目前，此类化合物的合成方法主要有以下几类方法。
1977年Richard J. Sundberg等(J, Heterocycl. Chem.， 1977， 14(7): 1279-8l)以N-(2-溴乙 基)邻苯二甲酰亚胺为原料，首先与咪唑进行取代，再肼解得到2-(l-咪唑基)乙胺，此合成路 线总收率为51%。
1981年Poindexter等(Synth.， 1981,7: 541-543)以2-乙基-2-噁唑啉为原料，在SnCl2为 催化剂生成(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)丙酰胺，再经盐酸水解得2-(l-咪唑基)乙胺，收率52%， 但原料2-乙基-2-噁唑啉昂贵。
1991年CuadroA.M等(Synth.Co讓un., 1991， 21(4): 535-541)以2-氯乙胺为原料，以四 丁基硫酸氢铵为相转移催化剂制备2-(l-咪唑基)乙胺，收率为60%。
1992年Graham S等(J.Org.Chem.， 1991， 57(23): 6257-6265)以2-噁唑啉酮为原料，在 正己醇为溶剂回流下生成N-苯乙二胺，收率为78%，但原料2-噁唑啉酮较贵。
2006年浙江大学徐威力等(浙江大学学报工学版，2006， 40(2): 356-359)以吗啉和乙二 胺为原料，以分子筛为催化剂制备N-(2-氨基乙基)吗啉，产率为18%。
三
发明内容
本发明的目的在于提供作为多种药物结构片段的N-取代乙二胺衍生物，所要解决的技 术问题是提供一种成本低、总收率高的合成方法。
本合成方法是以胺(Amine)和丙烯酸乙酯为起始原料，首先经米歇尔(Michael，A.)加成 反应制备中间体(I);中间体(I)经肼解反应制备中间体(II);中间体(II)经库尔提斯 (Curtius，T.)重排反应得到目标产物(III)。具体合成路线如下
3<formula>formula see original document page 4</formula>所述的胺选自芳香胺或脂肪胺或杂环胺。
本合成方法以胺和丙烯酸乙酯为起始原料，包括加成反应、肼解反应和重排反应以及分
离和纯化，与现有技术的区别是所述的加成反应是胺和丙烯酯在溶剂中、Lewis酸催化剂存 在条件下30 4(TC反应10 20h，反应结束后柱层析分离、纯化，得到中间体(I);所述的 溶剂选自水或甲醇等，所述的催化剂选自FeCl3.6H20或Co(OAc)2或Cu(OAc)2或SnCl4.4H20 或CrCl3.6H20，催化剂用量为胺的摩尔量的5% 10%。
所述的肼解反应是中间体(I )在浓度80%水合肼中于35 40'C下搅拌反应30i5min，然 后升温回流7 9小时，反应结束后柱层析分离、纯化得到中间体(II);中间体(I)与水合肼 的摩尔比为1:1.5 3。
中间体(I )和水合肼也可在低级醇溶剂中进行肼解反应；所述的低级醇选自甲醇或乙醇 或丙醇或异丙醇。操作和反应条件同上。
所述的重排反应是中间体(n)在水溶剂中于冰浴冷却条件下首先加入过量的浓盐酸，然
后滴加NaN02水溶液，反应30i5min,最后升温至80 95。C反应6 8小时，反应结束后冷 却、用碱调pH至9 10,蒸干水，用甲醇溶解并洗涤滤饼得到目标产物的甲醇溶液，柱层 析纯化得目标产物(m);中间体(II)与NaN02的摩尔比为1:1.2 2， NaN02在盐酸溶液中是 强氧化剂，所述的浓盐酸是指质量百分浓度>30%的盐酸，所谓过量是盐酸的摩尔量不少于 中间体(II)摩尔量的1.5倍，为节约用碱，以3倍为宜。
本合成方法目标产物的总收率高，当胺为脂肪胺或杂环胺，目标产物总产率>70%,当 胺为芳香胺，目标产物总产率>50%,反应平稳、条件温和，方便操作和控制，总收率高。具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限与此 实施例1<formula>formula see original document page 4</formula>150ml三口烧瓶中依次加入水(60ml) 、 FeCl3.6H20 (0.97g， 6mmo1)、咪唑(4.1g ， 60mmo1)，缓慢滴加丙烯酸乙酯(7.7ml， 72mmo1)，搅拌、30。C反应 15h，柱层析(CH2Cl2:CH3OH-40:l)分离得淡黄色液体化合物(I )a (9.4g)，产率94.8%， 1HNMR(Cl3CD-d6)S: 7.50(s， 1H)， 7.04(s， 1H), 6.94(s， 1H)， 4.26(t， 2H)， 4.13(q， 2H), 2.77(t， 2H)， 1.24(t， 3H)。
(2) 、中间体(II)a的制备80%水合肼(7.5ml ， 150mmo1)、乙醇(30ml)，缓慢滴加乙醇 (10ml)与中间体(I)a(8.40g ， 50mmol)的混合物，温度不高于40。C,搅拌反应约30min后， 再升温至回流反应8h，柱层析(CH2Cl2:CH3OH-20:3)分离得黄色化合物(II)a(7.26g)，收率94.3 %。 iHNMR(Cl3CD-d6)S: 8.41(s， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.04(s， 1H)， 6.91(s， 1H)， 4.32(t， 2H)， 3.61(s， 2H)， 2.62(t， 2H)。
(3) 、合成2-(l-咪唑基)乙胺(III)a:在150ml三口烧瓶中加入中间体(n)a(6.16g， 40mmo1)、 水(30ml)、浓盐酸(10ml ， 120mmo1)，冰浴，缓慢滴加含有NaN02(3.32g， 48mmol)的水(20ml) 溶液，反应0.5h后，加热至9(TC反应7h，冷却至室温，用NaOH调pH为9 10，蒸干溶 剂，冰浴，甲醇洗涤抽滤，得黄色滤液，柱层析分离得淡黄色油状物3(3.57g)，收率79.5%。 tHNMR(Cl3CD-d6)5: 7.55(s， 1H)， 7.12(s, 1H)， 6.86(s, 1H)， 3.95(t, 2H)， 2.88(t， 2H), 1.23(s， 2H)。
实施例2
I H
按照实施例i的方法，以苄胺代替咪唑制备(m)b，总收率72.1%(按丙烯酸乙酯计)，
!HNMR(Cl3CD-d6)S: 7.30(m， 5H)， 3.79(t， 2H)， 2.74(m， 2H), 1.46(m， 2H)。 实施例3
H
N、
NH2
按照实施例1的方法，以苯胺代替咪唑制备(III)c，总收率60.4%(按丙烯酸乙酯计)， !HNMR(Cl3CD-d6)5: 7.14(m， 2H)， 6.67(m， 2H)， 6.58(m, 1H)， 4.10(s, 1H)， 3.07(m, 2H)， 2.82(m, 2H)，1.30(s， 2H)。实施例4
N
NH，
按照实施例i的方法，以二乙胺代替咪唑制备(in)d，总收率约75.1%(按二乙胺计)，
1HNMR(Cl3CD-d6)S: 2.7争，2H), 2.51(q, 4H)， 2.47(t， 2H)， 1.35(s， 2H)， 1.02(t， 6H)' 实施例5
按照实施例l的方法，以二异丙胺代替咪唑制备(ffl)e，总收率75.0%(按二异丙胺计)， 'HNMR(Cl3CD-d6)S: 2.99(m， 2H)， 2.63(m， 2H)， 2.49(t， 2H)， 1.36(s， 2H)， l.OO(d， 12H》 实例6
N-
乂
NH2
按照实施例1的方法，以吡咯烷代替咪唑制备(III)f，总收率76.0%(按吡咯烷计)， 'HNMR(Cl3CD-d6)5: 2.81(m， 4H)， 2.53(t， 2H)， 2.51(t， 4H)， 1.77(m， 4H)， 1.61(s， 2H》
实施例7
N-
-NH，
按照实施例1的方法，以哌啶代替咪唑制备(ni)g，总收率75.2%(按哌啶计)， 'HNMR(Cl3CD-d6)5: 2.78(m， 2H)， 2.37(m， 6H)， 1.89(s, 2H)， 1.57(m， 2H)， 1.44(m， 2H》
实施例8<formula>formula see original document page 6</formula>饿
按照实施例1的方法，以哌嗪代替咪唑制备(ni)h，总收率74.5%(按丙烯酸乙酯计)， 'HNMR(Cl3CD-d6)5: 2.88(m， 4H)， 2.78(t, 2H)， 2.40(m， 6H)， 1.32(s， 2H)。 实施例9<formula>formula see original document page 7</formula>
按照实施例1的方法，以吗啉代替咪唑制备(III)i，总收率74.5%(按吗啉计)， 'HNMR(Cl3CD-d6)5: 3.71(t, 4H), 2.78(m， 2H)， 2.45(t， 4H)， 2.42(t， 2H)， 1.37(s， 2H)。 实施例10
<formula>formula see original document page 7</formula>
按照实施例l的方法，以正丁胺代替咪唑制备(III)j，总收率73.5%(按丙烯酸乙酯计)， !HNMR(Cl3CD-d6)S: 2.80(m， 2H)， 2.67(m， 2H)， 2.60(m， 2H)， 2.08(s， 3H)， 1.48(m， 2H)， 1.35(m， 2H)， 0.91(t， 3H)。
实施例ll
<formula>formula see original document page 7</formula>
按照实施例1的方法，以吡咯代替咪唑制备(III)k，总收率74.2%(按吡咯计)， iHNMR(Cl3CD-d6)5: 6.66(t， 2H)， 6.17 (t， 2H，)， 3.90 (t， 2H), 3.05 (m， 2H)， 1.04 (s，2H)
权利要求
1、一种N-取代乙二胺衍生物的制备方法，其特征在于其合成路线如下所述的Amine选自芳香胺或脂肪胺或杂环胺。
2、 一种N-取代乙二胺衍生物的合成方法，以胺和丙烯酸乙酯为起始原料，包括Michael 加成反应、肼解反应和Curtius重排反应以及分离和纯化，其特征在于(1) 、所述的Michael加成反应是胺和丙烯酸乙酯在溶剂中、Lewis酸催化剂存在条件下 30 4(TC反应10 20h得到中间体(I);所述的胺选自芳香胺或脂肪胺或杂环胺；(2) 、所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80n/。水合肼中于35 4(TC下反应30士5min,然后升温回流7 9小时得到中间体(n);(3) 、所述的Curtius重排反应是中间体(II)在水溶剂中在冰浴冷却下加入过量的浓盐酸， 然后滴加入NaN02水溶液反应30±5min，最后升温至85 95。C反应6 8小时得到目标产物 (III),中间体(II)与NaN02的摩尔比1:1.2 2。
3、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于Michael加成反应用的溶剂选自水或 甲醇;Lewis酸催化剂选自FeCl3.6H20或Co(OAc)2或Cu(OAc)2或SnCl4.4H20或CrCl3.6H20， 催化剂用量为胺摩尔量的5% 10% 。
4、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于中间体(I)和水合肼在低级醇溶剂中 进行肼解反应，所述的低级醇选自甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇。
全文摘要
本发明公开了作为多种药物结构片段N-取代乙二胺衍生物的一种合成方法。该类化合物先通过将芳香胺或脂肪胺或杂环胺与丙烯酸乙酯经Michael加成、然后肼解、最后经Curtius重排制得目标化合物。该法具有成本低、条件温和、易于操作、总收率高等优点。
文档编号C07B43/00GK101613246SQ20091014413
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者姚日生, 李婷婷, 江来恩, 邓胜松, 琴 钱 申请人:合肥工业大学