专利名称：头孢呋辛钠合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成方法，特别涉及抗生物药物头孢呋辛钠的一种新的化学 合成方法。
背景技术：
头孢菌素类抗生素上市品种从第一代到第四代已有50多种，头孢呋辛系列属 第二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有 高度稳定性，从而保障了优良的抗菌活性，在临床应用中极少发生不良反应，对 大多数产生B-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效。头孢呋辛钠系英国葛兰 素(Glaxo)公司1975年率先开发上市，1988年在美国上市，1996年专利保护 期满后，仍是B-内酰胺类抗感染药物中的姣姣者，其剂型有干混悬剂、片剂、 胶囊、分散片及注射剂，本发明就是提供注射剂原料的一种生产方法。 头孢呋辛钠分子结构式如下
目前常用头孢呋辛钠合成方法为
首先以7-氨基头孢烷酸(7—ACA)和甲氧氨基呋喃乙酸铵(SMIA)为原料， 先在二氯甲垸相将SMIA制成酰氯，而后和7—ACA进行N-酰化反应，并在强碱 性环境下将3-位的乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸析出MDCC结晶。继而将 MDCC和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯(CSI)，在四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸 二甲酯等溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛酸，再行水解后得到头孢呋
辛酸，最后直接用异辛酸钠成盐结晶得到头孢呋辛钠粗品，再将粗品精制而得到 头孢呋辛钠成品。
上述工艺方法一直为国内外大多数厂家所应用，已达到较稳定的生产水平，
C00Na但是第一步中在强碱条件下水解会对13—内酰胺环产生很大破坏作用，不仅会降
低收率，还对产品质量稳定性影响很大，造成色级不稳定，含量降低，生产成本
高等缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种不同的头孢呋辛钠制备方法，以7 一DACD为原料，最终钠盐用混合溶媒结晶的路线，得以提高收率，降低生产成 本，提高产品质量的稳定性。 本发明通过以下三步骤完成头孢呋辛钠的制备
步骤l、以3—脱乙酰基一7氨基头孢烷酸和甲氧氨基呋喃铵盐为原料，先进 行N—酰化反应，再在混合溶媒相中用盐酸调PH值到酸性，析出结晶，得到3
一去氧甲酰头孢呋辛酸；
步骤2、以3—去氧甲酰头孢呋辛酸和氯磺酰异腈酸酯在有机溶剂中进行加 成反应得到氯磺酰化头孢呋辛酸，随即水解后得到头孢呋辛酸，脱炭，浓缩后在 溶媒相结晶，得头孢呋辛酸。
步骤3、将头孢呋辛酸用弱碱液溶解，脱炭，采用混合溶媒结晶，过滤，得 到头孢呋辛钠。
优选的方法，步骤如下
步骤l、以3—脱乙酰基一7氨基头孢烷酸和甲氧氨基呋喃铵盐为原料，先进 行N—酰化反应，再在水和二氯甲烷混合溶媒相中用盐酸调PH值到1-7，析出结 晶，得到3—去氧甲酰头孢呋辛酸；
步骤2、 3—去氧甲酰头孢呋辛酸和氯磺酰异腈酸酯在四氢呋喃中进行加成 反应得到氯磺酰化头孢呋辛酸，随即水解后得到头孢呋辛酸，脱炭，浓縮后在二 氯甲垸溶媒相结晶，得头孢呋辛酸。
步骤3、将头孢呋辛酸用碳酸氢钠碱液溶解，脱炭，采用无水乙醇和丙酮混 合溶媒结晶，过滤，得到头孢呋辛钠。 其中，
步骤l中的水和二氯甲垸混合溶媒为体积比10: 1-1: 10，用盐酸调PH值到 步骤3中的碳酸氢钠碱液为1-50%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶媒为体积比10: 1-1: 10。 优选的，其中
步骤1中的水和二氯甲烷混合溶媒为体积比5: 1-l:5,用盐酸调PH值到l-3;
步骤3中的碳酸氢钠碱液为1-30%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶 媒为体积比5:卜l: 5。 特别优选的，其中
步骤1中的水和二氯甲垸混合溶媒为体积比2: 1-l:2，用盐酸调PH值到1-2;
步骤3中的碳酸氢钠碱液为1-10%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶 媒为体积比2: 1-1: 2。
本发明最优选的为实施例1。 本发明的优点在于
简化生产步骤，提高产品收率(总收率143%以上)，稳定产品质量，降低生
产成本，如
步骤1以7—DACA和SMIA为原料，先行7_位N—酰化反应，在混合相(水 二氯甲烷)中用盐酸析出结晶MDCC，避免了以7-ACA为起始原料的强碱水解步 骤，并采用混合相(水二氯甲垸)盐酸结晶法，收率显著提高，收率可达150%。 步骤2头孢呋辛酸结晶时是在溶媒相(二氯甲烷)中进行，收率可达105%。 步骤3头孢呋辛钠的结晶方法是将该酸在碳酸氢钠液溶解后，滴加混合溶媒 (无水乙醇丙酮)结晶，收率可达91%。
具体实施例方式
以下以实施例说明本发明，但不限制本发明。 实施例l:
MDCC (去氨甲酰头孢呋辛酸)的制备
在1000毫升干燥四颈瓶中，加入二氯甲烷220ml， PCI5 35g，快搅1小时，降 温-30。C,加入DMA(N.N-二甲基乙酰胺)48 ml, SMIA 26g， -10 -12°C，反应80 分钟，用3X110 mil纯化水洗涤，分出二氯甲烷相待用。
在另一 250 ml四颈瓶中加入132 ml纯化水，加入7-DACA 25. 4g， 0 2°C， 用15%的氢氧化钠溶解至澄清，将上面的二氯甲烷相分两次加入(前次倒入，后 次滴入)溶解后的溶液中，保持P服.5-7. 0，反应2小时，分出水相，再加36 ml纯化水萃取一次，合并水相，升温达5-l(TC时，加入EDTA 二钠0.16 g，焦亚硫 酸钠0. 3 g和150ml 二氯甲烷，再用16%盐酸52ml调节料液PH在2. 0，搅拌30 分后过滤，120ml水洗2次，80ml 二氯甲烷抽洗2次，40'C真空干燥18小时至水 分芸1.8%，得干品38. lg，纯度97%，收率150%。 头孢呋辛酸的制备-
在500 ml四颈瓶中加入108 ml四氢呋喃，MDCC36 g， 20°C，搅10分，迅速 加入CSI 10.4 ml，控温-40°C，反应40分，加纯化水36 ml，快搅40分，水解 后，加入60ml溶媒(四氢呋喃乙酸乙酯，1: 1)，滴加18%碳酸氢钠190ml使 成PH6. 5，再加180ml乙酸乙酯快搅10分，滴30%盐酸14ml使成PH2. 0，搅10， 分得酯相，加2.0g炭，搅15分，滤得脱炭液后，进行3(TC减压浓縮至一半体 积时，慢慢滴加二氯甲烷280 ml， 90分内完成，5'C搅拌析晶60分钟后，过滤， 50。C干燥9小时，至水分芸1%，含量98%，收率105%。 头孢呋辛钠的制备
1000 ml四颈瓶中加入75 ml注射用水，搅拌下，加入27. 5 g头孢呋辛酸， 滴加10%碳酸氢钠液25ml至全溶，加0. 5 g活性炭，搅拌30分，过滤除炭，搅 拌下向脱炭液中滴加混合溶媒500ml (无水乙醇丙酮，1: 1)，析晶后，8—10 °C，搅拌2小时，滤晶，500ml丙酮洗晶，抽干，45'C真空干燥5小时，得产品 25.02 g，水分3.0%、含量89.5%，收率91.0%。 实施例2:
方法同实施例1，
其中水和二氯甲烷混合溶媒为体积比100ml:200ml，用盐酸调PH值到1;碳 酸氢钠碱液为1%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶媒为体积比2: 1。 实施例3:
方法同实施例1，
其中水和二氯甲垸混合溶媒为体积比500ml:100ml，用盐酸调ffl值到2;碳 酸氢钠碱液为10%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶媒为体积比l: 2。 实施例4:
方法同实施例1，
其中水和二氯甲垸混合溶媒为体积比100ml:500ml，用盐酸调PH值到2;碳
7酸氢钠碱液为5%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶媒为体积比5: 1。 实施例5:
方法同实施例1，
其中水和二氯甲烷混合溶媒为体积比500ml:100ml，用盐酸调PH值到1;碳 酸氢钠碱液为8%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶媒为体积比l: 5。
权利要求
1、一种头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤步骤1、以3-脱乙酰基-7氨基头孢烷酸和甲氧氨基呋喃铵盐为原料，先进行N-酰化反应，再在混合溶媒相中用盐酸调PH值到酸性，析出结晶，得到3-去氧甲酰头孢呋辛酸；步骤2、以3-去氧甲酰头孢呋辛酸和氯磺酰异腈酸酯在有机溶剂中进行加成反应得到氯磺酰化头孢呋辛酸，随即水解后得到头孢呋辛酸，脱炭，浓缩后在溶媒相结晶，得头孢呋辛酸；步骤3、将头孢呋辛酸用弱碱液溶解，脱炭，采用混合溶媒结晶，过滤，得到头孢呋辛钠。
2、 权利要求l的合成方法，其特征在于，包括如下步骤步骤l、以3—脱乙酰基一7氨基头孢垸酸和甲氧氨基呋喃铵盐为原料，先进 行N—酰化反应，再在水和二氯甲垸混合溶媒相中用盐酸调PH值到1-7，析出结 晶，得到3—去氧甲酰头孢呋辛酸；步骤2、 3—去氧甲酰头孢呋辛酸和氯磺酰异腈酸酯在四氢呋喃中进行加成 反应得到氯磺酰化头孢呋辛酸，随即水解后得到头孢呋辛酸，脱炭，浓縮后在二 氯甲烷溶媒相结晶，得头孢呋辛酸；步骤3、将头孢呋辛酸用碳酸氢钠碱液溶解，脱炭，采用无水乙醇和丙酮混 合溶媒结晶，过滤，得到头孢呋辛钠。
3、 权利要求2的合成方法，其特征在于，其中步骤1中的水和二氯甲烷混合溶媒为体积比10: 1-1: 10，用盐酸调ra值到1-4; 步骤3中的碳酸氢钠碱液为1-50%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶媒为 体积比10: 1-1: 10。
4、 权利要求3的合成方法，其特征在于，其中步骤1中的水和二氯甲垸混合溶媒为体积比5: 1-l:5，用盐酸调PH值到l-3;步骤3中的碳酸氢钠碱液为1-30%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶 媒为体积比5: 1-1: 5。
5、 权利要求4的合成方法，其特征在于，其中步骤1中的水和二氯甲垸混合溶媒为体积比2: 1-l:2，用盐酸调PH值到l-2; 步骤3中的碳酸氢钠碱液为1-10%的碳酸氢钠碱液，无水乙醇和丙酮混合溶媒为体积比2: 1-1: 2。
6、权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下 去氨甲酰头孢呋辛酸的制备在1000毫升干燥四颈瓶中，加入二氯甲烷220ml， PCI5 35g，快搅1小时，降 温-30°C，加入DMA(N.N-二甲基乙酰胺)48 ml, SMIA 26g， -10 -12°C，反应80 分钟，用3X110 mil纯化水洗涤，分出二氯甲烷相待用；在另一 250 ml四颈瓶中加入132 ml纯化水，加入7-DACA 25. 4g, 0 2°C， 用15%的氢氧化钠溶解至澄清，将上面的二氯甲垸相分两次加入溶解后的溶液中， 保持PH6.5-7.0，反应2小时，分出水相，再加36ml纯化水萃取一次，合并水相， 升温达5-l(TC时，加入EDTA 二钠0. 16 g，焦亚硫酸钠0. 3 g和,150ml 二氯甲垸， 再用16%盐酸52ml调节料液ra在2. 0，搅拌30分后过滤，120ml水洗2次，80ml 二氯甲烷抽洗2次，4(TC真空干燥18小时至水分^ 1. 8%，得干品38. lg,纯度97%， 收率150%; 头孢呋辛酸的制备在500 ml四颈瓶中加入108 ml四氢呋喃，MDCC36 g， 20°C，搅10分，迅速 加入CSI 10.4 ml，控温-40°C，反应40分，加纯化水36 ml，快搅40分，水解 后，加入60ml四氢呋喃乙酸乙酯，1: 1溶媒，滴加18%碳酸氢钠190ml使成 PH6. 5，再加180ml乙酸乙酯快搅10分，滴30%盐酸14ml使成PH2. 0，搅,10，分 得酯相，加2.0 g炭，搅15分，滤得脱炭液后，进行3(TC减压浓縮至一半体积 时，慢慢滴加二氯甲烷280ml， 90分内完成，5'C搅拌析晶60分钟后，过滤，50 。C干燥9小时，至水分^1%，含量98%，收率105%; 头孢呋辛钠的制备,1000 ml四颈瓶中加入75 ml注射用水，搅拌下，加入27.5 g头孢呋辛酸， 滴加10%碳酸氢钠液25ml至全溶，加0.5 g活性炭，搅拌30分，过滤除炭，搅 拌下向脱炭液中滴加无水乙醇丙酮，1: l混合溶媒500ml，析晶后，8—1(TC， 搅拌2小时，滤晶，500ml丙酮洗晶，抽干，45t:真空干燥5小时，得产品,25.02 g,水分3.0%、含量89.5%，收率91.0%。
全文摘要
本发明涉及头孢呋辛钠合成方法，步骤如下步骤1.以3-脱乙酰基-7氨基头孢烷酸和甲氧氨基呋喃铵盐为原料，先进行N-酰化反应，再在混合溶媒相中用盐酸调PH值到酸性，析出结晶，得到3-去氧甲酰头孢呋辛酸；步骤2.以3-去氧甲酰头孢呋辛酸和强氨甲酰化试剂氯磺酰异腈酸酯在有机溶剂中进行加成反应得到氯磺酰化头孢呋辛酸，随即水解后得到头孢呋辛酸，脱炭，浓缩后在溶媒相结晶，真空干燥得头孢呋辛酸固体产品；步骤3.将头孢呋辛酸用弱碱液溶解，脱炭，采用混合溶媒结晶，过滤，真空干燥得到头孢呋辛钠。
文档编号C07D501/34GK101613359SQ20091016286
公开日2009年12月30日 申请日期2009年8月7日 优先权日2009年8月7日
发明者丁志玉, 戴春艳, 户巧芬, 景士云, 杨佳宁, 赵玉新, 邹国利, 杰 马, 黄宇鸿 申请人:哈药集团制药总厂