专利名称：一种缬沙坦制备方法的改进的制作方法
技术领域：
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种合成缬沙坦的改进方法。
背景技术：
缬沙坦(Valsartan1)化学名N_(l-氧戊基)_N_[[2，-(IH-四氮 唑-5-基)-(1，1’ _ 二苯基)-4_基h甲基]-L_缬氨酸，是一种新型非肽类血管紧张素 II(ATII)受体拮抗剂，用于有效的治疗高血压的化学合成药物，其结构式如下
权利要求
1. 一种制备缬沙坦的改进方法，该方法包括以下步骤(1)将三甲基氯硅烷与叠氮钠反应制备叠氮基三甲基硅烷；(2)在四丁基氟化铵作为催化剂的条件下，叠氮基三甲基硅烷与Ν-α-氧戊 基)-Ν-[[2’ -氰基-(1，1’ - 二苯基)-4_基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯⑴在无溶剂条件 下反应引入四唑环，得中间体II;(3)将中间体II加入氢氧化钠溶液水解，经酸化得到N-(l-氧戊基)-Ν_[[2’-氰 基-(1，1’ _ 二苯基)-4-基h甲基]-L-缬氨酸(1，缬沙坦)的粗品，重结晶得缬沙坦 纯品；反应过程如下
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中的溶剂选自正丁醚、二甘醇二甲 基醚、硅油、液体石蜡、正十四烷、正十六烷或正十八烷中的任意一种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中催化剂四丁基氟化铵和化合物I 的摩尔比为1 0.1-1.0。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中催化剂四丁基氟化铵和化合物I 的摩尔比为1 0.5。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中引入四唑环时的无溶剂反应温度 为 80°C -140°C。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中引入四唑环时的无溶剂反应温度 为 IOO0C -120°C。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中引入四唑环时的无溶剂反应时间 为20-50小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中引入四唑环时的无溶剂反应时间 为36-48小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中水解反应所需的氢氧化钠和化合 物II的摩尔比为1 4-8。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中水解反应所需的氢氧化钠和化 合物II的摩尔比为1 6。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中缬沙坦粗品重结晶溶剂选自 混合溶剂乙酸乙酯-乙醚、乙酸乙酯-异丙醚、乙醇-异丙醚、二氯甲烷-异丙醚或甲 醇-乙醚中的任意一种。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中缬沙坦粗品重结晶溶剂选自体积比乙酸乙酯异丙醚为3 1、2 1、1 1、1 2、1 3或1 4中的任意一种。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中缬沙坦粗品重结晶溶剂选自体 积比乙酸乙酯异丙醚为1 3。
全文摘要
本发明提供了一种合成缬沙坦的改进方法，其特征在于采用叠氮基三甲基硅烷代替了叠氮基锡化合物作为叠氮基的来源，使毒性大大降低，四丁基氟化铵作催化剂时采用无溶剂反应法引入四唑环，简化了操作，提高了收率，收率达80％以上。
文档编号C07D257/04GK102010381SQ200910168740
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月5日 优先权日2009年9月5日
发明者赵志全, 郭彦玲 申请人:山东新时代药业有限公司