专利名称：一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及 其合成方法。
背景技术：
手性药物工业的迅速兴起，主要得益于不对称合成方法学研究的 极大发展，反过来，手性药物工业又促进了不对称合成方法学的研究。 不对称催化有机合成是获得手性化合物最有效也是最有利的方法之 一。在不对称催化有机合成反应中，能够达到高反应活性高对映选择 性的关键在于手性催化剂的结构，而其中手性有机小分子催化剂又以 其绿色、稳定的性能而受到广泛关注。因此手性有机小分子催化剂的 开发一直是学术界和产业界关注的重点研究领域。1996年，E. Vedejs小组首次合成出了由吡啶衍生的手性小分子催 化剂( /. j肌Oiew. 5bc. 1996， 1809),并且成功地将它应用到二级 醇的动力学拆分中，得到了高达53倍的对映选择性比。同时在研究中 也发现了该类催化剂存在催化活性和立体选择性相互制约的问题。其 后T. Kawabata和K. Fuji ( / ^肌C7ze/w. Soc. 1997， 〃P， 3169)、 A. C. Spivey ( / Og. CTiew. 2000， 65， 3154)、 G C. Fu ( / 爿w. Ozem. Soc. 1997， /W， 1492)等课题组均进行了相关的研究，虽然取得了一定的成果， 但是仍未完全解决上述矛盾，同时他们开发的催化剂普遍存在合成困 难的问题。另一方面，1998年S.J. Miller课题组利用含有咪唑基的多 肽分子作为小分子催化剂，在多种不对称反应中获得了较好的结果(丄CAem. Soc. 1999， /2/， 11638)，但是从工业化应用的角度，该多肽 催化剂也存在结构复杂、合成困难的缺点。另一方面，研究还表明具有双环结构的咪唑类化合物具有一定的 生物活性，如抗溃疡、抗抑郁、抗菌及酶抑制活性等。关于该类化 合物的合成也早有文献报道( ///e^r7c/z'c C/zem. 1987, 2《561)，但是至今尚未发现该类化合物应用于不对称催化研究的文献报道。基于上述研究结果，我们设想在咪唑环的2位通过并环的方式引 入手性基团，希望利用咪唑环与吡啶环的差异，解决手性吡啶类催化 剂中催化活性和立体选择性之间的矛盾，而双环结构的刚性设计则可 进一步提高咪唑环上下空间的差异性。本发明在此概念的指导下，设 计合成出了具有双环结构的咪唑类手性有机小分子催化剂，通过考察 不同角度对不对称催化效果的影响，以期得到具有高催化活性和广谱 高效立体选择性的新型催化剂。发明内容本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种具有双环结构 的咪唑类手性有机小分子化合物。本发明是通过以下技术方案实现的，本发明所述的具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物，其结构式如化学式(XI)所示R2n=0,1,2,3 (XI)其中n = 0、 1、 2、 3; 标"^碳的手性可以是R或者S;W为羟基、巯基、氨基，和C1 C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基。取代羟基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、节氧基、苯 氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、三甲基硅氧基、三乙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、二苯基膦氧基等; 取代巯基是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、苄硫基等； 取代氨基是甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、苄氨基、甲乙氨基、甲基苯基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二苄氨基、l-哌啶基、l-吗啡啉基、l-吡咯烷基、N-甲酰甲胺基、N-乙酰甲胺基、N-乙酰乙胺基、N-戊内酰胺基等；7环戊基、苄基等； 芳基是苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基等。 W为卤素、羟基、巯基、氨基，和C1 C10的各种取代羟基、取 代巯基、取代氨基(包括取代酰胺基)、烷基或芳基。 卤素是氟、氯、溴、碘；取代羟基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯 氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、三 甲基硅氧基、三乙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、二苯基膦氧基等； 取代巯基是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、苄硫基等； 取代氨基是甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、苄氨基、甲 乙氨基、甲基苯基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二苄氨 基、l-哌啶基、l-吗啡啉基、l-吡咯垸基、N-甲酰甲胺基、N-乙酰甲胺 基、N-乙酰乙胺基、N-戊内酰胺基等；垸基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、环戊基、苄基等； 芳基是苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基等。 本发明具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物是通过以下 方法制得以咪唑为原料，和丙烯醛加成并环化得到(XII)，然后经 以下三步得到目标化合物(1):针对W为羟基和取代羟基情况，首先利用光学纯手性酸或用CSP-HPLC方法对(XII)光学拆分获得光学纯的(XIII)，然后进一 步衍生化得到(XIV) (R1为权利要求1中所述各种取代羟基)。合成 路线如Scheme 4所示^八 光学纯手性酸拆分 进一步衍生化 ^ ^、M^/ n=0,1,2,3 — m*1^/* n=0,1，2,3 V=J^'n=0,1,2,3N ， 或CSP-HPLCN、* N 》OH OH R1(XII) (XIII) (XIV)Scheme 4上述进一步衍生化具体情况如下将光学纯的(XIII)用氢化钠处理后再与卤代垸回流反应得到 (XIV) (R'为权利要求1中所述C1 C10的各种取代垸氧基)；或者，将光学纯的(XIII)在有机溶剂中用酸酐、酰氯、氯硅烷、-0键偶联反应得到(XIV) (R1为权利要求1中所述 C1 C10的各种取代芳基氧基)，该反应需要添加碱。
(2) :针对W为巯基和取代巯基、氨基和取代氨基、垸基或芳基
情况，首先将消旋的<XV)用卤化试剂处理得到(XVI) (R1 = Cl、
Brorl),然后将该卤代物进一步与硫醇、胺或格氏试剂等亲核试剂作
用，得到(XVI) (W为权利要求1中所述巯基、氨基和C1 C10的各
种取代巯基、取代氨基、垸基或芳基)，然后将该化合物用光学纯手性
酸拆分或用CSP-HPLC方法拆分，得到光学纯的(XVII) (R1为权利
要求l中所述巯基、氨基和C1 C10的各种取代巯基、取代氨基、烷
基或芳基)。 合成路线如Scheme 5所示
、u^卤化试剂处理亲核试剂处理光学纯手性酸拆分/^,^
、w^^-^'n-0,1,2.3 V*1-/ n=0,1,2,3一 ^^s^/'i^O, 1,2,3
OH R1 R1
(XV) (XVI) (XVII)
Scheme 5
(3) :将上述两步所得化合物(XVIII) (W为权利要求1中所述
羟基、巯基、氨基和ci cio的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、 烷基或芳基)进一步修饰得到(xix) (W为权利要求i中所述羟基、 巯基、氨基和C1 C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基
或芳基，W为权利要求l中所述卤素、羟基、巯基、氨基和C1 C10 的各种取代巯基、取代氨基、垸基或芳基)。合成路线如Scheme 6所
示
Scheme 6
上述进一步修饰具体情况如下
首先将光学纯的(XVII) (W为权利要求1中所述羟基、巯基、氨 基和C1 C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、垸基或芳基)用卤化试剂处理，得到(XIX) (W为权利要求l中所述羟基、巯基、 氨基和C1 C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、垸基或芳基， R2为卤素)；
然后在有机溶剂中利用金属配合物催化下的C-O、 C-S、 C-N键偶 联反应得到(XIX) (R1为权利要求1中所述羟基、巯基、氨基和Cl C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基，R2为权利 要求1中所述羟基、巯基、氨基和C1 C10的各种取代羟基、取代巯 基、取代酰胺基、垸基或芳基)，该反应需要添加碱；
最后用水解酰胺键方法或四氢铝锂还原酰胺键方法得到(XIX)(R1 为权利要求l中所述羟基、巯基、氨基和C1 C10的各种取代羟基、
取代巯基、取代氨基、垸基或芳基，ie为权利要求1中所述氨基和C1
C10的各种取代氨基)。
本发明所合成的具有双环结构的咪唑类手性化合物可作为手性催 化剂应用于多种不对称反应中，如不对称酰基化、不对称磷酰化、不 对称磺酰化、不对称卤化、不对称Micheal加成、不对称Steglich重排 反应及不对称Morita-Baylis- Hillman反应等，具有很高的催化活性和 立体选择性，具有较好的应用前景。
具体实施例方式
实施例1:
7-羟基-6,7-二氢-5/f-吡咯[l，2-a]咪唑的制备
在1L三口瓶中加入咪唑(50.0 g， 0.734 mol)，冰醋酸(3.0 ml， 0.051 mol， 0.07 eq)，溶剂l， 4-二氧六环(750ml)，室温下搅拌溶解。 然后一次性倒入现蒸的丙烯醛(63.0ml， 0.943 mol， 1.3 eq)，回流48h。 然后减压蒸除挥发性溶剂，将获得的固体粗产物用柱层析分离 (EtOAc/MeOH = 3/l),得到淡黄色固体73.8 g，产率为81%。
NMR (400 MHz, CDC13): S 7.07 (d, J = 1.2 Hz， 1H)， 6,85 (d， J = 1.2 Hz， 1H)， 5.23 (dd， J = 3.2 Hz， 7.2 Hz， 1H), 4.24-4.16 (m， 1H), 3.98-3.98 (m， 1H), 3.00-2.88 (m, 1H)， 2.64-2.54 (m， 1H),
13C腿R (100 MHz，CDCl3):S 156.4， 132.5, 114.3,63.6， 43.2,36.3.
10实施例2:
(+)-7-羟基-6,7-二氢-5//-吡咯[1，2-01]咪唑和(-)-7-羟基-6，7-二氢-5//-吡咯[l，2-a]咪唑的制备
CSP-HPLC方法:利用分离型手性00色谱柱可得到(+)-7-羟基-6，7-二氢-5仏吡咯[1，2-(1]咪唑和(-)-7-羟基-6，7-二氢-5//-吡咯[1，2-(1]咪唑，ee >99%，产率95%。
光学拆分方法:在干燥的250 ml两口瓶中将7-羟基-6，7-二氢-5乐 吡咯[l,2-a]咪唑(14.5 g， 0.11 mol)溶于100 ml甲醇，搅拌回流下加 入(+)-酒石酸(17.5g， 0,11 mol， l.Oeq)的甲醇溶液100ml，回流2h。 冷却至室温，析出淡黄色固体(该固体用适量NaOH碱化游离出7-羟 基-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l，2-a]咪唑，ee值约为30。/"。将上述淡黄色固体 用甲醇200毫升和少量水重结晶多次，得到固体用NaOH碱化后，二 氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得到白色粉末状固体0.6g,产率为4%， ee> 99% (Daicel CHIRALCEL ODH， 4.6 um x 25 cm， 0.5 mVmin， Hexane/i'-PrOH = 90/10， Rt = 32.7min)。将上述母液通过同样方法多 次重结晶处理后，得到白色粉末状固体1.6g，产率为11%， ee>99%
(Daicel CHIRALCEL ODH ， 4.6 u m x 25 cm ， 0.5 ml/min ， Hexane//-PrOH = 90/10， Rt=19.2min)。
实施例3:
(+)-7-甲氧基-6,7-二氢-5/Z-吡咯[l，2-a]咪唑的制备 在干燥的25 ml两口瓶中加入(+)-7-羟基-6，7-二氢-5/7-吡咯[l，2-a〗 咪唑(128.0mg， l.Ommol),加入干燥的1，4-二氧六环(10ml)，搅拌 溶解，在氮气氛下投入NaH (56.0 mg， 1.4 mmol， 1.4 eq)，室温搅拌2 h， 然后慢慢滴入MeI (0.09 ml， 1.4mmo1， 1.4 eq)，回流12h。蒸除挥发性 溶剂后用二氯甲烷(15mlx3)萃取，硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲垸， 柱层析分离(EtOAc/MeOH= 10/1)得到黄色油状液体55.9 mg，产率 为67%。
'HNMR(400MHz，CDCl3):S7.13(s， 1H)， 6.92 (d， J= 1.2 Hz， 1H)， 4.63 (dd， J=7.2 Hz， 2.0 Hz， 1H)， 4.18-4.10 (m， 1H)， 3.96-3.89 (m， 1H)， 3.52 (s, 3H)， 2.86-2.80 (m， 1H), 2,60-2.46 (m， 1H)."C NMR (100 MHz， CDC13): S 153.0， 133.3， 114.7， 73.0, 56.4， 42.8,
34.7.
实施例4
(+)-7-乙氧基-6，7-二氢-5/f-吡咯[l，2-a]咪唑的制备 实验操作过程同实施例3，产率为54%。
& ^MR (400 MHz， CDC13): S 7.07 (s， 1H)， 6.86 (d, J = 1.6 Hz， 1H), 4.69 (dd， J = 7.2 Hz, 2.4 Hz， 1H), 4.16-4.06 (m， 1H)， 3.92-3.82 (m, 2H)， 3.66-3,56 (m， 1H)， 2.88-2.76 (m， 1H)， 2.56-2.48 (m， 1H)， 1.17 (t， J = 7.2 Hz， 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 153.2， 133.2， 114.5， 71.3， 64.1, 42.6， 34.7， 14.8.
实施例5:
(+)-7-异丙氧基-6,7-二氢-5i7-吡咯[l,2-a]咪唑的制备 实验操作过程同实施例3，产率为11%。
!H画R (400 MHz, CDC13): S 7.11 (s, IH)， 6.89 (s, IH)， 4.85 (dd， J = 6.4 Hz， 1，6 Hz， IH)， 4.20-4.06 (m， 2H)， 3.93-3.85 (m， 1H), 2.91- 2.80 (m， 1H), 2.56-2.46 (m, IH)， 1.25 (d, J = 6.0 Hz， 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
实施例6:
(+>7-苄氧基-6，7-二氢-5//-吡咯[1,2-01]咪唑的制备 实验操作过程同实施例3，产率为73%。
'H NMR (400 MHz, CDC13): S 7.41-7.27 (m, 5 H)， 7.16 (d， J = 1.2 Hz: IH)， 6.93 (d， J = 1.2 Hz, IH)， 4.92-4.70 (dd， J = 67.6 Hz， 11.6 Hz， 2H)， 4.83 (dd， J = 7.2 Hz， IH)， 4.21-4.13 (m， IH)， 3.96-3.89 (m， 1H), 2.92-2.82 (m， IH)， 2.67-2.59 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz， CDC13): S 153.5， 137.9， 133.8， 128.4， 128.1, 127.7， 115.0， 71.1， 70.8， 43.1， 35.3.
实施例7:
(+)-7-乙酰氧基-6，7-二氢-5W-吡咯[l，2-a]咪唑的制备
在干燥的50 ml两口瓶中加入(+)-7-羟基-6，7-二氢-5仏吡咯[l,2-a]
12咪唑(316.5 mg, 2.6mmol)，加入干燥的二氯甲烷(10 ml), Et3N (0.53 ml, 3.8 mmol, 1.5 eq)，冰浴下逐滴加入CH3C0C1 (0.22 ml, 3.1 mmol， 1.2 eq)，搅拌0.5h后升至室温搅拌4h。 二氯甲烷(15mlx3)萃取， 硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲垸，柱层析分离(EtOAc/MeOH = 50: 1) 得到黄色油状液体289.6 mg，产率为68%。
，HNMR(400 MHz, CDC13): S 7.17 (s， 1H)， 6,95 (s， 1H)， 5.97 (dd， J = 7.2取2.4 Hz， 1H)， 4.20-4.09 (m， 1H)， 4.03-3.93 (m， 1H), 3.12-2.99 (m， 1H)， 2.59-2.47 (m， 1H), 2.07 (s， 3H).
13C NMR (100 MHz， CDC13): 169.8， 150.5， 134.0， 115.2， 66.6， 42.4， 34.3， 20.5.
实施例8:
(+)-7-苯氧基-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l,2-a]咪唑的制备
在20 ml干燥反应管中，(+)-7-羟基-6，7-二氢-5/f-吡咯[l，2-a]咪唑 (124 mg， 1.00蘭ol) ， Cul (28 mg， 0.15 mmol， 0.15 eq) ， 2，2，-联妣啶(31mg， 0.20mmo1) , K2C03 (166mg， 1.20 mmol， 1.2 eq) 和PhBr (0.12 ml， 1.15 mmol， 1.15 eq)在甲苯中回流24 h。反应混合 物用甲苯稀释后用水洗，用硫酸钠千燥，减压蒸除挥发性溶剂，柱层 析分离(PureEtOAc)得到白色固体104mg,产率为56%。
H NMR (400 MHz， CDC13): S 7.32 (td， J = 7.6 Hz, 0.8 Hz， 2H)， 7.18 (s， 1H)， 7.15 (dd， J = 7.6 Hz， 0.8 Hz， 2H)， 6.98 (td， J = 8.0 Hz， 1.2 Hz， 1H)， 6.95 (d， J = 1.2 Hz， 1H)， 5.53 (dd， J = 6.8 Hz， 1.6 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m， 1H)， 4.04-3.94 (m, 1H)， 3.10-2.96 (m, 1H)， 2.84-2.72 (m， 1H).
13CNMR(100 MHz，CDCl3): S 157.3， 129.3, 121.2， 115.6， 70.4, 42.7,
35.0.
实施例9:
7-(l-吗啡啉基)-6，7-二氢-5乐吡咯[l，2-a]咪唑的制备 在50 ml干燥两口瓶中加入7-羟基-6，7-二氢-5仏吡咯[l,2-a]咪唑 (2.0 g， 16.1mmo1)，在冰浴条件下滴入SOCl2 (10.0 ml， 137.8 mmol， 8.6 eq)，然后升温回流至溶液变成黑色。然后将SOCl2移除。得到的 固体物质用吗啡啉(7.0 ml， 80.3 mmol， 5.0 eq)的二氯甲烷溶液(20 ml)处理，回流18h后，反应液用二氯甲烷稀释后水洗，硫酸钠干燥，蒸 除溶剂后粗产品柱层析分离(EtOAc/MeOH-3/l)得到黄色油状液体 0.8 g，产率为48%。
'HNMR (400 MHz, CDC13): S 7.03 (s， 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz， 1H)， 4.03-3.95 (m， 1H)， 3.89-3,81 (m， 2H)， 3.66 (t， J = 4.8, 4H)， 2.87-2.78 (m， 2H)， 2.76-2.65 (m， 1H)， 2.55-2.38 (m， 3H).
v 13C NMR (100 MHz， CDC13): 5 152.8， 133.6， 114.5, 66.9, 60.2， 50.5， 43.1,30,8.
实施例10:
(+)-7-(l-吗啡啉基)-6,7-二氢-5i7-吡咯[l，2-a]咪唑和(-)-7-(l-吗啡啉 基)-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l,2-a]咪唑的制备
CSP-HPLC方法利用分离型手性OJ色谱柱可得到(+)-7-(l-吗啡 啉基)-6， 7-二氢-5/^-批咯[1，2-(1]咪唑和(-)-7-(1-吗啡啉基)-6，7-二氢-5//-吡咯[l，2-a]咪唑，ee>99%，产率卯％。
光学拆分方法在搅拌回流状态下，将(+)-08丁八(3.2§, 8.9mmo1) 的丙酮溶液(20 ml)慢慢加入7-(l-吗啡啉基)-6，7-二氢-5H-吡咯[l，2-a] 咪唑(2.2 g， 0.04 mol， 1.0 eq)的丙酮(40 ml)溶液中，回流2h后 慢慢降至室温。得到的固体过滤后用冷丙酮洗涤，再用丙酮重结晶多 次，最后得到的固体用2M氢氧化钠的饱和食盐水溶液处理后用二氯 甲烷萃取得到黄色油状液体0.1 g，产率为5%, ee > 99% (Daicel CHIRALCEL OJ-H， 25 cm x 4.6 U m， 0.5 ml/min， Hexane//-Propanol = 95/5， 230 nm， tR = 44.5min (minor), 48.6 min (major))。
实施例lh
7-(l-吡咯烷基)-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l,2-a]咪唑的制备
实验操作过程同实施例9，产率为53%。
NMR (400 MHz， CDC13): S 7.12 (s， 1H), 6.93 (s, 1H)， 4.25-4.17 (m， 2H)， 4.00-3.92 (m， 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.00-2,75 (m, 4H), 1.95-1.87 (m， 4H).
实施例12:唑的制备
在500 ml干燥两口瓶中加入7-羟基-6,7-二氢-5好-吡咯[l，2-a]咪唑 (10.0g, 0,08 mol)，在冰浴条件下滴入SOCl2 (80.0 ml, 1.10 mol， 13.8 eq)，然后升温回流至溶液变成黑色。然后将SOCl2移除。在另 ，一个500ml两口瓶中利用E氾r (39.0 ml， 0.32 mol, 4.0 eq)和Mg (8.5 g， 0.35 mol， 4.4 eq)制备得CyMgBr的四氢呋喃溶液200 ml，然后将 上述CyMgBr的四氢呋喃溶液加入第一个反应瓶中，室温搅拌26 h，然 后在冰浴保护下用水淬灭。将得到的悬浊液过滤，用四氢呋喃洗涤后 旋干，然后用乙酸乙酯萃取(150ml x 3)，硫酸钠干燥后旋干。得到 的粗产物用A1203柱层析分离(PE/EtOAc = 1/1)得到黄色油状液体0.7 g,产率为5%。
'HNMR (400 MHz, CDC13): 7.05 (d， J = 0.8 Hz， 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz， 1H), 3.98-3.80 (m， 2H)， 2.96-2.86 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, IH)， 2.40-2.28 (m， IH)， 2.14-2.02 (m， IH)， 1.80-1.46 (m， 5H)， 1.34-0.98 (m， 5H).
13C NMR (100 MHz， CDC13): 156.7， 132.9， 114.0， 44.1, 41.6, 41.5, 30.8, 30,6， 30.1， 26.5.
实施例13:
(+)-7-环己基-6,7-二氢-5乐吡咯[l,2-a]咪唑和(-)-7-环己基-6,7-二氢 -5/f-吡咯[l,2-a]咪唑的制备
CSP-HPLC方法利用分离型手性OD色谱柱可得到(+)-7-环己基 -6，7-二氢-5//-吡咯[1，2-01]咪唑和(-)-7-环己基-6,7-二氢-5//-吡咯[1,2-(1]咪 唑，ee>99%，产率95%。
实施例14:
7-乙基-6,7-二氢-5乐吡咯[l，2-a]咪唑的制备 实验操作过程同实施例13，产率为6%。
H NMR (400 MHz, CDC13): S 7.03 (d, J = 0.8 Hz， 1H), 6.81 (d， J = 1.2 Hz， 1H), 4.00-3.82 (m, 2H)， 3.03- 2.94 (m， 1H)， 2.78-2.68 (m， 1H)， 2.26-2.15 (m， 1H)， 1.95-1.83 (m， 1H)， 1.64-1.51 (m, 1H), 1.04 (t， J = 7,2 Hz， 3H).实施例15:
7-异丙基-6,7-二氢-5//-吡咯[1,2-01]咪唑的制备
实验操作过程同实施例13，产率为10%。
NMR (400 MHz, CDC13): S 7.05 (s， 1H)， 6.81 (s， 1H), 3.98-3.80 (m， 2H), 2.96-2.88 (m, 1H)， 2.69-2.58 (m， 1H)， 2.36- 2.24 (m, 1H), 2.08-1.97 (m， 1H), 1.07 (dd, J = 6.4 Hz， 2.4 Hz， 3H)， 0.93 (dd， J = 7.2 Hz， 1.6 Hz， 3H).
实施例16:
7-环戊基-6,7-二氢-5/Z-吡咯[l,2-a]咪唑的制备 实验操作过程同实施例13，产率为11%。
，H NMR (400 MHz， CDC13): 5 7.03 (d， J = 0.8 Hz， 1H)， 6.81 (d, J = 1.2 Hz， 1H)， 3.99-3.81 (m， 2H)， 3.04-2.95 (m， 1H)， 2.74-2.64 (m， 1H)， 2.34- 2.23 (m， 1H)， 2.21-1.30 (m， 9H).
实施例17:
7-苯基-6,7-二氢-5/7-吡咯[l，2-a]咪唑的制备 实验操作过程同实施例13，产率为7%。
，H NMR (400 MHz, CDC13): S 7.35-7.20 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 8.4 Hz， 6.8 Hz， 1H)， 4.15-4.07 (m, 1H)， 4.03-3.95 (m, 1H)， 3.15- 3.05 (m， 1H)， 2.63- 2.52 (m， 1H).
实施例18:
7-(2-吡咯基)-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l，2-a]咪唑的制备
实验操作过程同实施例9，产率为43%。
NMR (400 MHz, CDC13): S 9.56 (b， 1H)， 7.07 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 6.87 (d， J = 1.6 Hz， 1H)， 6.73- 6.70 (m， 1H)， 6.14 (q, J = 2.8 Hz， 1H), 6.04-6.01 (m， 1H), 4.39 (t， J = 3.2 Hz, 1H)， 4.10-3.96 (m， 2H)， 3.13-3.03 (m， 1H), 2.86-2.75 (m, 1H).
实施例19:
(+)-3-溴-7-乙氧基-6，7-二氢-577-吡咯[l，2-a]咪唑的制备在室温下向(+)-7-乙氧基-6,7-二氢-5/f-吡咯[l，2-a]咪唑(600.0mg， 3.9mmo1)的四氯化碳(20ml)溶液中慢慢投入NBS (702.0mg， 3.9 mmol， 1.0 eq)，然后回流约4.5 h。然后将不溶固体过滤移除，所得 溶液旋干挥发性溶剂后A1203柱层析分离(PE/EtOAc = 2/l)得到产物 513.6mg，产率为57%。
'H NMR (400 MHz， CDC13): S 7.01(s， 1H), 6.76 (dd, J = 6.8 Hz， 2.0 Hz， 1H), 4.12-4.02 (m， 1H)， 3.92-3.82 (m, 2H)， 3.68-3.58 (m， l扮， 2.92-2.82 (m， 1H)， 2.62-2.52 (m， 1H)， 1.20 (t， J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13): S 154.0， 133.0， 98.4, 72.8， 64.7， 42.7, 34.7， 15.1.
实施例20:
(+)-3-溴-7-苄氧基-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l，2-a]咪唑的制备
实验操作过程同实施例19，产率为35%。
NMR (400 MHz， CDC13): 5 7.40-7.27 (m, 5H), 7.05 (s， IH)， 4.77 (dd， J = 68.8 Hz， 12.0 Hz， 2H)， 4.85 (dd， J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, IH)， 4,15-4.05 (m, 1H), 3.92- 3.85 (m， IH)， 2.93-2.82(m， IH)， 2.68- 2.59 (m， 1H).
13C NMR (100 MHz， CDC13): S 153.7， 137.5， 133.0, 128.3， 128.0， 127.7， 98.5, 72.1， 70.7， 42.6， 34.7.
实施例19:
(+)-3-溴-7-环己基-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l，2-a]咪唑的制备 实验操作过程同实施例19，产率为63%。
'H NMR (400 MHz， CDC13): S 6.95 (s， 1H), 3.88-3.67 (m， 2H)， 3.07-2.94 (m， 1H), 2.71-260 (m, 1H), 2.41-2.30 (m， 1H), 2.08-2.00 (m， 1H): 1.79-1.55 (m, 5H)， 1.32-0.98 (m， 5H).
13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 156.5， 131,1, 97.4, 43.9, 43.0, 41.2, 30.4， 30.0， 29.9， 26.3， 26.2, 26.1, 26.1.
实施例20:
(+)-3-(N-戊内酰胺基)-7-乙氧基-6，7-二氢-5iZ-吡咯[l,2-a]咪唑的制
备
在一个20 ml干燥反应管中加入(+)-3-溴-7-乙氧基-6，7-二氢-5/f-吡咯[l，2國a]咪唑(75.0 mg， 0.32mmo1)，吡咯烷酮(37 lU， 0.48 mmol， 1.5 eq) ， Cul (12.2mg， 0.064 mmol， 0.2 eq) ， 2，2，-Bipyridine (12.5 mg， 0.08 mmol， 0.25 eq) ， K2C03 (66.3 mg, 0.48 mmol， 1.5 eq) 和2ml甲苯，然后将该反应混合物回流20h，然后用甲苯稀释后过滤 除去不溶固体，将得到的滤液蒸除挥发性溶剂后A1203柱层析分离 (PureEtOAc)得到产物58.2mg，产率为77%。
，H NMR (400 MHz， CDC13): S 6.86 (s， 1H)， 4.73-4.67 (dd， J 7.2 Hz， 2.4 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m， 1H), 4.07-3.99 (m， H)， 3.93-3.83 (m, 1H)， 3.75 (t， J = 7.2 Hz， 2H), 3.68-3.57 (m， 1H)， 2.91-2.79 (m， 1H)， 2.53 (t, J = 8.0 Hz， 2H)， 2.57-2.47 (m， 1H)， 2.56-2.15 (m， 1H)， 1.21 (t， J = 7.2 Hz， 3H).
"CNMR (100 MHz， CDC13): 5 174.2， 150.9， 126.4， 123.7, 72.3, 64.8， 50.3， 44.6， 35.2， 31.0， 19.0， 15.3.
实施例21:
(+)-3-(N-戊内酰胺基)-7-苄氧基-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l，2-a]咪唑的制
备
实验操作过程同实施例20，产率为58%。
'HNMR (400 MHz, CDC13): 5 7.42-7.22 (m， 5H)， 6,87 (s， 1H)， 4.77 (dd, J - 112.0 Hz， 12.0 Hz, 2H)， 4.77 (dd, J = 7.2 Hz， 1.6 Hz， 1H)， 4.23-4.13 (m， 1H)， 4.07-3.97 (m， 1H)， 3.73 (t， J = 7.2 Hz, 2H)， 2.88-2.76 (m， 1H), 2.60-2.53 (m, 1H)， 2.51 (t， J = 8.0 Hz， 2H), 2.24-2.12 (m， 2H).
13C NMR (100 MHz, CDC13): S 174.0， 137.9, 128.4， 128.0， 127.6， 123.8, 71.5, 70,8， 50.0， 44.3, 35.0， 30.9, 18.8.
实施例22:
(+)-3-(N-戊内酰胺基)-7-环己基-6，7-二氢-5界吡咯[l,2-a]咪唑的制
备
实验操作过程同实施例20，产率为84%。
!H画R (400 MHz， CDC13): 5 6.76 (s, 1H), 4.01-3.85 (m， 2H), 3.71 (t: J = 3.2 Hz， 2H)， 2.92-2.83 (m, 1H)， 2.64-2.53 (m， 1H)， 2.50 (t， J = 8.0 Hz， 2H)， 2.35-2.23 (m， 1H)， 2.23-2.13 (m， 2H)， 2.13-2.07 (m， 1H), 1.78-1.69 (m， 2H), 1.69-1.57 (m, 3H)， 1.31-0.98 (m， 5H).
13C NMR (100 MHz， CDC13): 5 174.2， 154.1， 125.5， 123.2， 50.5， 45.1，
1842.1， 41.4， 31.1， 30.8， 30.3， 26.5， 26.4, 26.4,19.0, 实施例23:
(+)-3-(N-吡咯烷基)-7-乙氧基-6，7-二氢-5乐吡咯[l,2-a]咪唑的制备
在50 ml两口瓶中，将(+)-3-(1^戊内酰胺基)-7-乙氧基-6,7-二氢-5//-吡咯[l，2-a]咪唑(531 mg, 2.3mmo1)的四氢呋喃(15 ml)溶液慢慢滴入 LAH(258mg， 6.8mmo1， 2.0 eq)在四氢呋喃(3 ml)中的悬摔液中，然 后回流4h，冷却后用饱和硫酸钠水溶液淬灭，然后过滤，甲醇洗涤， 所得滤液旋干溶剂后Al203柱层析分离(EtOAc/MeOH = 20/l)得到产 物325mg，产率为43%。
H NMR (400 MHz, CDC13): S 6.25 (s， 1H)， 4.57 (dd， J = 6.4 Hz， 1.6 Hz， 1H)， 4.11-4.02 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H)， 3.63-3.53 (m， 1H)， 3.17-3.03 (m， 4H), 2.84-2.73 (m， 1H)， 2.54-2.45 (m， 1H)， 1.96-1.88 (m， 4H)， 1.17(t， J = 7.2Hz， 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13): S 148.3， 139.7， 113.8， 71.9, 64.4， 50.8， 42.8， 35.7， 24.8， 15.4.
实施例24:
(+)-3-(N-卩比咯烷基)-7-苄氧基-6，7-二氢-5iZ-吡咯[l，2-a]咪唑的制备 实验操作过程同实施例23,产率为40%。
& NMR (400 MHz, CDC13): S 7.42-7.27 (m， 5H), 6.31 (s， 1H), 4.77 (dd， J = 69.6 Hz， 11.6 Hz， 2H)， 4.72 (dd， J = 6.4 Hz， 0.4 Hz， 1H), 4.16-4.07 (m， 1H)， 3,96-3.87 (m, 1H)， 3.20-3.07 (m, 4H), 2.87-2.76 (m， 1H)， 2.63-2.54 (m, 1H)， 1.99-1.91 (m， 4H).
实施例25:
(+)-3-(N-吡咯垸基)-7-环己基-6，7-二氢-5/Z-吡咯[l，2-a]咪唑的制备
实验操作过程同实施例23，产率为66%。
NMR (400 MHz， CDC13): 5 6.22 (s， 1H), 3.93-3.84 (m， 1H)， 3.84-3,76 (m， 1H)， 3.13-3.01 (m， 4H), 2.87-2.77 (m， 1H)， 2.64-2.53 (m, 1H)， 2.34-2.23 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H)， 1.96-1.88 (m， 4H)， 1.78-1.55 (m， 5H)， 1.35-1,00 (m， 5H)。
权利要求
1.一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物，其特征是，它是下述化学式(II)的化合物其甲n＝0、1、2、3；标*碳的手性可以是R或者S；R1为羟基、巯基、氨基，和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基。R2为卤素、羟基、巯基、氨基，和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基。
2. 根据权利要求1所述的具有双环结构的咪唑类手性有机小分子 化合物(II)，其特征是，Ri是羟基、巯基、氨基，和各种C1 C10的 取代羟基、取代巯基、取代氨基、垸基或芳基取代羟基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯 氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、三 甲基硅氧基、三乙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、二苯基膦氧基等；取代巯基是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、苄硫基等；取代氨基是甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、苄氨基、甲 乙氨基、甲基苯基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二苄氨 基、l-哌啶基、l-吗啡啉基、l-吡咯烷基、N-甲酰甲胺基、N-乙酰甲胺 基、N-乙酰乙胺基、N-戊内酰胺基等；垸基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、环戊基、苄基等;芳基是苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基等。
3. 根据权利要求1所述的具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物(11)，其特征是，W是卤素、羟基、巯基、氨基，和各种C1 C10的取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基 卤素是氟、氯、溴、碘；取代羟基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯 氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、三 甲基硅氧基、三乙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、二苯基膦氧基等; 取代巯基是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、苄硫基等； 取代氨基是甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、苄氨基、甲 乙氨基、甲基苯基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二苄氨 基、l-哌啶基、l-吗啡啉基、l-吡咯烷基、N-甲酰甲胺基、N-乙酰甲胺 基、N-乙酰乙胺基、N-戊内酰胺基等；垸基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、环戊基、苄基等； 芳基是苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基等。
4.根据权利要求1所述的一类具有双环结构的咪唑类手性有机小 分子化合物(II)的合成方法，其特征是，包括以下三步反应(1):针对W为羟基和取代羟基情况，首先利用光学纯手性酸对(m)光学拆分或用CSP-HPLC方法拆分获得光学纯的(IV)，然后进 一步衍生化得到(V) (R1为权利要求1中所述各种取代羟基)。合成 路线如Scheme 1所示光学纯手性酸拆分进一步衍生化<formula>formula see original document page 3</formula>或<formula>formula see original document page 3</formula>(2):针对R1为巯基和取代巯基、氨基和取代氨基、烷基或芳基 情况，首先将消旋的(VI)用卤化试剂处理得到(VII) (Ri-Cl、 Br or 1)，然后将该卤代物进一步与硫醇、胺或格氏试剂等亲核试剂作用，得 到(VII) (RJ为权利要求1中所述巯基、氨基和C1 C10的各种取代 巯基、取代氨基、烷基或芳基)，然后将该化合物用光学纯手性酸拆分 或用CSP-HPLC方法拆分，得到光学纯的(VIII) (R'为权利要求1中 所述巯基、氨基和C1 C10的各种取代巯基、取代氨基、烷基或芳基)。合成路线如Scheme 2所示<formula>formula see original document page 4</formula>(3):将上述两步所得化合物(IX) (R1为权利要求1中所述羟基、 巯基、氨基和C1 C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基 或芳基)进一步修饰得到(X) (W为权利要求1中所述羟基、巯基、 氨基和C1 C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、垸基或芳基， W为权利要求l中所述卤素、羟基、巯基、氨基和C1 C10的各种取 代巯基、取代氨基、垸基或芳基)。合成路线如Scheme 3所示<formula>formula see original document page 4</formula>
5. 根据权利要求4所述的一类具有双环结构的咪唑类手性有机小 分子化合物(II)的合成方法，其特征是，步骤(1〉的反应是将(III)用光学纯手性酸拆分或用CSP-HPLC方法拆分得到光学 纯的(IV)。
6. 根据权利要求4所述的一类具有双环结构的咪唑类手性有机小 分子化合物(II )的合成方法，其特征是，步骤(1)的反应是将光学纯的(IV)用氢化钠处理后再与卤代烷回流反应得到(V) (R1为权利要求1中所述C1 C10的各种取代烷氧基)；或者，将光学纯的(IV)在有机溶剂中用酸酑、酰氯、氯硅烷、 膦氯等试剂处理，得到(V) (R'为权利要求1中所述C1 C10的各种 取代酰氧基、硅烷氧基或膦氧基)，该方法中需要加入碱作为缚酸剂；再或者，将光学纯的(IV)和卤代芳烃在有机溶剂中利用金属配 合物催化下的C-0键偶联反应得到(V) (R1为权利要求1中所述Cl C10的各种取代芳基氧基)，该反应需要添加碱。
7. 根据权利要求4所述的一类具有双环结构的咪唑类手性有机小 分子化合物(II)的合成方法，其特征是，步骤(2)的反应是首先将消旋的(VI)用卤化试剂处理得到(VII) (R1 = C1、 Brorl)， 然后将该卤代物进一步与硫醇、胺或格氏试剂等亲核试剂作用，得到 (VII) (R'为权利要求1中所述巯基、氨基和C1 C10的各种取代巯 基、取代氨基、烷基或芳基)。 ^
8. 根据权利要求2所述的一类具有双环结构的咪唑类手性有机小 分子化合物(II)的合成方法，其特征是，步骤(2)的反应是将(VII) (W为权利要求l中所述巯基、氨基和C1 C10的各种 取代巯基、取代氨基、烷基或芳基)用光学纯手性酸拆分或用CSP-HPLC 方法拆分得到光学纯的(VIII) (W为权利要求1中所述巯基、氨基和 C1 C10的各种取代巯基、取代氨基、垸基或芳基)。
9. 根据权利要求2所述的一类具有双环结构的咪唑类手性有机小 分子化合物(II)的^成方法，其特征是，步骤(3)的反应是首先将光学纯的(IX) (R'为权利要求l中所述羟基、巯基、氨基 和C1 C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基)用 卤化试剂处理，得到(X) (W为权利要求l中所述羟基、巯基、氨基 和C1 C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、垸基或芳基，R2为 卤素)；然后在有机溶剂中利用金属配合物催化下的C-O、 C-S、 C-N键偶 联反应得到(X) (R1为权利要求1中所述羟基、巯基、氨基和Cl CIO的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、垸基或芳基，R2为权利 要求1中所述羟基、巯基、氨基和C1 C10的各种取代羟基、取代巯 基、取代酰胺基、烷基或芳基)，该反应需要添加碱；最后用水解酰胺键方法或四氢铝锂还原酰胺键方法得到(X) (R1 为权利要求l中所述羟基、巯基、氨基和C1 C10的各种取代羟基、 取代巯基、取代氨基、垸基或芳基，W为权利要求1中所述氨基和C1 CIO的各种取代氨基)。
全文摘要
本发明涉及一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法，如化学式(I)所示。该化合物可作为手性催化剂应用于多种不对称反应中，如不对称酰基化、不对称磷酰化、不对称磺酰化、不对称卤化、不对称Micheal加成、不对称Steglich重排反应及不对称Morita-Baylis-Hillman反应等。另外，该化合物还具有潜在的生物活性，如抗溃疡、抗抑郁、抗菌及酶抑制活性等。
文档编号C07D471/04GK101676288SQ20091017107
公开日2010年3月24日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者张万斌, 张振锋, 芳 谢 申请人:上海交通大学;日本化学工业株式会社