专利名称：一种氢溴酸达非那新的新生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种氢溴酸达非那新的新生产合成工艺，该药用于治疗尿频、尿急、尿失禁等膀
胱活动过度症，本发明属于医药技术领域。
背景技术：
达非那新的生产工艺研究可参考文献EP 388054， WO2007076159, WO2009094957。在 EP388054， WO2009094957,WO2007076159中研究的工艺均为烷基化工艺。现有工艺存在的 主要问题是3- (s) -(l-氨甲酰基-l， l-二苯基)吡咯烷碱烷基化反应过程中，有酰胺烷基化的 副产物生成。该副产物与主产物性质相近，难以纯化。在专利WO2009094957中提出了一种 新的反应体系，以甲苯为溶剂，两相条件下反应，加入碳酸钾作碱，3- (s) -(l-氨甲酰基-l， l-二苯基)吡咯垸碱或其酒石酸盐与溴化物5- (2-溴乙基)-2， 3-二氢苯并呋喃反应，较好地 解决了这个问题。由于溴化物价格较贵，本发明采用价廉易得的氯化物5- (2-氯乙基)-2， 3-二氢苯并呋喃为原料，优化反应条件后提出一种新的工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氢溴酸达非那新的合成工艺。
本发明的要点是
l.在非极性溶剂甲苯和水两相体系作用下，3- (s) -(l-氨甲酰基-l， 1-二苯基)吡咯烷与5- (2-
氯乙基)-2， 3-二氢苯并呋喃作用，吡咯烷上的氮的亲核取代活性高，反应选择性好；
2在季铵盐和碘化钾混合物作催化剂条件下，3- (s) -(l-氨甲酰基-l， l-二苯基)吡咯垸与5-
(2-氯乙基)-2， 3-二氢苯并呋喃亲核取代反应速率快，活性提高； 3.反应结束后，在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂中达非那新碱粗品与氢溴酸成盐，经重结晶精 制后可得>99%纯度的成品。
本发明所研究的工艺，具体的合成过程如下
1. 取3- (s) -(l-氨甲酰基-l， l-二苯基)吡咯垸碱或其酒石酸盐、K2C03，溶于水中，加入5-(2-氯乙基)-2， 3-二氢苯并呋喃的甲苯溶液，8(TC反应。当有季铵盐或季铵盐和碘化钾混合
物作催化剂时，反应时间5小时；无催化剂时，反应时间24小时。
2. 反应完毕，分相，水层用甲苯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，甲苯层蒸干。残 余物用丙酮和乙酸乙酯溶解，40%HBr酸成盐。
3. 所得粗盐经乙醇重结晶精制得纯品。
具体实施方式
实施方案1
取3- (s) -(l-氨甲酰基-l， l-二苯基)吡咯垸酒石酸盐4.3g，搅拌下加入到K2C03的水溶液中 (6.1g/15ml)，保持温度在0 5。C，搅拌下将5- (2-氯乙基)-2， 3-二氢苯并呋喃的甲苯溶液 (1.9g/10ml)加入到混合液中，并加入四丁基溴化铵(0.33 g)和碘化钾(0.17 g)作催化剂， 升温至8(TC，反应5小时。反应完毕后，取出甲苯层，用饱和食盐水(50ml)洗，无水MgS04 干燥，减压蒸除甲苯得油状物5g。取甲苯残留物5g，加丙酮(15 ml)和乙酸乙酯(30 ml) 溶解，滴加40V。HBr溶液至pH1 2，逐渐析出固体。将所得固体用石油醚30 ml搅拌，过滤， 得4.0g盐。取上述固体2g，用乙醇重结品，得固体1.5g。 HPLC纯度99.5%，熔点229 。C。
元素分析C: 66.3%, H: 6.2%, N: 5.5%, 0: 6.3°/。， Br: 15.7% (理论值C: 66.2%, H: 6.2%, N: 5.5%, 0: 6.3%, Br: 15.8%)
i丽MR (400 MHz, CDC13) : 2.13-2.26(lH, m), 2.80-3.02(2H, m)， 3.02-3.17(4H, m), 3.17(2H， t)， 3.20-3.30 (1H, m), 3.50(1H,t), 3.71(1H， s), 3.82隱3.95(1H, m), 4.54(2H， t)， 5.60(1H, brs), 5.64(1H, brs), 6.65(1H, d), 6.86(1H, d), 7.03(1H, s), 7.20隱7.40(画,m), 11.50(1H, brs).
实施方案2
取3- (s) -(l-氨甲酰基-l， l-二苯基)吡咯垸酒石酸盐4.3g，搅拌下加入到K2C03的水溶液中 (6.1g/15ml)，保持温度在0 5。C，搅拌下将5- (2-氯乙基)-2, 3-二氢苯并呋喃的甲苯溶液 (1.9 g/10 ml)加入到混合液中，并加入苄基三乙基氯化铵(0.22 g)和碘化钾(0.17 g)作催 化剂，升温至80'C，反应5小时。反应完毕后，取出甲苯层，用饱和食盐水(50ml)洗，无 水MgS04干燥，减压蒸除甲苯得油状物4.8g。取甲苯残留物4.8g，加丙酮(15 ml)和乙酸 乙酯(30 ml)溶解，滴加40。/。HBr溶液至pH1 2,逐渐析出固体。将所得固体用石油醚30 ml 搅拌，过滤，得3.9 g盐。取上述固体2 g，用乙醇重结晶，得固体1.6 g。 HPLC检测纯度99.6%。
权利要求
1.一种氢溴酸达非那新即(S)-2-{1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2，2-二苯基乙酰胺氢溴酸盐的生产工艺。其特征在于是以原料13-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷或其盐与原料25-(2-氯乙基)-2，3-二氢苯并呋喃，加入一定量的季铵盐和碘化钾作催化剂或不加，以碳酸钾或碳酸钠作碱，在水与芳香烃两相体系中进行烷基化反应。得达非那新碱。达非那新碱在混合有机溶剂中与氢溴酸成盐，再重结晶精制得精品氢溴酸达非那新。
2. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸的达非那新的新的生产工艺，其特征在于合成反应过程 中的原料l是3-(s)-(l-氨甲酰基-l， 1-二苯基)吡咯烷碱或3-(s) -(l-氨甲酰基-I， l-二苯基) 吡咯烷酒石酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种氢溴酸的达非那新的新的生产工艺，其特征在于合成反应过程 中的原料2是5- (2-氯乙基)-2， 3-二氢苯并呋喃。
4. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸的达非那新的新的生产工艺，其特征在于合成反应过程 中使用的催化剂为季铵盐或季铵盐与碘化钾混合物。
5. 根据权利要求4所述的合成反应过程中使用的催化剂，其特征在于其中的季铵盐可以是 节基三乙基碘化铵、苄基三乙基氯化铵和四丁基溴化铵。
6. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸的达非那新的新的生产工艺，其特征在于本方法中使用 的碱为碳酸钠或碳酸钾。
7. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸的达非那新的新的生产工艺，其特征在于进行烷基化反 应时用到两相体系指的是水与芳香烃的两相体系。
8. 根据权利要求7中所述的烷基化反应中用到的两项体系，其特征在于水与芳香烃两相体系 为水与甲苯的两项体系或水与二甲苯两相体系。
9. 根据权利要求1所述的一种氢溴酸的达非那新的新的生产工艺，其特征在于达非那新在与 氢溴酸成盐时所用的有机溶剂为有机混合溶剂。
10. 根据权利要求9中所述的达非那新与氢溴酸成盐时所用的有机溶剂，其特征在于为此混 合溶剂为丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种生产氢溴酸达非那新的新生产工艺。本工艺以3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷及其盐为原料，以季铵盐与碘化钾为催化剂，与5-(2-氯乙基)-2，3-二氢苯并呋喃在水与甲苯两相条件下反应，所得产物在混合溶剂中与氢溴酸成盐，得高纯度的氢溴酸达非那新成品。
文档编号C07D405/06GK101665488SQ20091018024
公开日2010年3月10日 申请日期2009年10月10日 优先权日2009年10月10日
发明者张伟平 申请人:北京紫萌同达科技有限公司