专利名称：吡哆胺二盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于水溶性维生素的制备技术领域，具体涉及一种吡哆胺二盐酸盐的制备方法。
背景技术：
吡哆胺二盐酸盐又被称为维生素B6二盐酸盐，是水溶性B族维生素之一。吡哆胺二盐
酸盐的化学名为2-甲基-3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基吡啶二盐酸盐；分子式为
C8H12N202 2Hcl;分子量为241.11;英文名称为Pyridoxamide Dihydrochloride。吡眵胺二盐酸盐的结构式如下
吡哆胺是维生素B6的三种天然形式之一，对人体副作用比较小，长期以来，各种形式的维生素Be—直被用作食物添加物(也称食物供给)和医药治疗。在治疗各种慢性病时，使用剂量为100mg/d (d表示每天)的维生素B6，不会产生负面影响，而且迄今为止也未曾有过因使用维生素B6而导致不良反应的报道。
氨基胍也是维生素Be的三种天然形式之一，但氨基胍在体内能与磷酸吡哆醛反应生成Schiffbase (希夫氏碱)，从而会导致维生素B6在体内的缺失，而使用吡哆胺则不会导致维生素B6在体内的缺失。研究表明，将吡哆胺和氨基胍结合使用可消除氨基胍对人体的副作用。
维生素B6是人体内十分重要的生化物质，是各种转氨酶的辅酶，可参与体内多种代谢而有助于提高人体的免疫力，还可预防各种癌病的发生。维生素B6对预防各种心血管病有积极作用，美国明尼苏达大学阿伦.福尔瑟姆博士在对759名年龄为46 64岁中老年人进行跟踪调查后得出这样结论血液中维生素Be含量髙的人患心脏病的概率比血液中维生素B6含量低的人少三分之二。
随着人们的生活水平显著提高，健康长寿成为了人类的所追求的重要目标。在人体的老化过程中，各种老年病将逐渐伴随而至，例如肾病、糖尿病、动脉粥样硬化、心脑血管 疾病和老年痴呆症等等，这些老年疾病对老年人的健康造成严重影响，而且其发病率目前 呈逐渐提高的趋势。
吡哆胺作为治疗老年疾病的药物，目前正处于临床试验阶段，据报道(A. Recent advances in nephrology- highlights from the 35th annual meeting of the American society of nephrology [J]. Drugs today. 2002， 38(12): 797—805)，使用剂量为500mg/d 吡眵胺治疗糖尿病和肾病患者，能降低患者的尿白蛋白含量。如果得到临床的确切验证， 那么吡哆胺作为一种天然存在的维生素而更具有广阔的应用前景。
吡哆胺的制备方法主要有微生物制备法和化学合成法，前者的微生物制备法以专利 W02007142222 Al为代表，该技术由于所需的菌种仍处于探索阶段，并且因技术复杂，产 品收率<50%，故难以付诸工业化生产。后者的化学合成法以美国专利US2007161678A1为 例，其是将吡哆醇盐酸盐作为起始原料，经过四步反应得到吡哆胺，该方法因反应步骤多， 且使用大量有机溶剂，尤其是产品收率<45%及纯度仅>95%，因此同样难以满足工业化生 产的要求。目前比较适合工业生产的制备方法如文献(《吡哆胺二盐酸盐的合成》，甘肃化 工，2003 (4))，其方法是这样的以吡哆醇盐酸盐为起始原料，通过活性二氧化锰和浓 硫酸氧化后与盐酸羟胺反应生成中间体吡哆肟，吡哆肟在醋膨锌体系下还原得到吡哆胺， 经提纯，酸化结晶后得到产品吡眵胺二盐酸盐。但此方法也存在成本高，溶剂消耗量大等 问题。
基于上述现有技术，申请人经过长期的努力，对吡哆胺二盐酸盐的合成中所述的方法 作了重大改进，下面介绍技术方案。
发明内容
本发明的任务在于提供一种制备成本低廉、收率高而藉以满足工业化生产要求的吡哆
胺二盐酸的制备方法。
本发明的任务是这样来完成的， 一种吡哆胺二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤 A)制备吡哆肟以吡哆醇盐酸盐为起始原料，水为反应媒介，加入活性二氧化锰和
浓硫酸进行氧化反应后生成吡哆醛，再与无水醋酸钠和盐酸羟胺反应，得到吡哆肟；
B)制备吡哆胺二盐酸盐先将吡哆肟与醋酸和锌反应，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，再将含有吡哆胺的醋酸溶液减压回收醋酸，得到浆状的浓縮物，向浆状的浓縮物中加入水 继续减压回收醋酸，得到吡哆胺水溶液，向吡哆胺水溶液中加氨水或通入氨气调节pH至 碱性，使吡哆胺以游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，经抽滤后加入水和盐酸，将吡哆 胺搅拌溶解，进而经脱色和过滤，滤液减压浓缩至白色固体析出，加入溶剂搅拌，最后经 冷析、过滤和干燥得到吡哆胺二盐酸盐。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤B)中所述的吡哆肟与醋酸和锌反应的反应温 度为40-70'C。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤B)中所述的减压回收醋酸的减压压力为 0.08-0. lMPa。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤B)中所述的向浆状的浓縮物中加入水为加 入纯水。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤B)中所述的吡哆胺水溶液的pH值为 5. 5-6. 5。
在本发明的还一个具体的实施例中，步骤B)中所述的向吡哆胺水溶液中加氨水或通 入氨气调节pH至碱性的pH的范围为8. 5-10. 5。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的向吡哆胺水溶液中加氨水或 通入氨气调节PH至碱性时的反应温度为25-45°C,反应时间为15-30min。
在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的加氨水的质量百分比浓度为18-25%。
在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的溶剂为有机溶剂。
在本发明的又进而一个具体的实施例中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的 任意一种或者其组合，所述的乙醇为无水乙醇。
本发明所提供的技术方案中制备吡哆胺二盐酸盐的总摩尔收率达到80%以上，纯度可 达99%以上，且可以节省有机原料和溶剂而得以降低制备成本，因而能适合于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1: A)制备吡哆肟
先向装有搅拌装置和温度计的2000ml的四口反应瓶中加入100g C0.486mo1)吡哆醇盐酸盐和750g纯水，在室温下搅拌，使吡哆醇盐酸盐溶解，而后加入活性二氧化锰75g C0.863mo1)以及以滴加方式加入浓硫酸90g (0. 918mol)，控制反应温度40-45°C，浓硫 酸的滴加时间为45min，滴加结束后，物料温度保持在45-48'C反应，由TLC监测反应， 待作为起始原料的吡哆醇盐酸盐反应完全后，得到活性物质吡哆醛，再加入无水醋酸钠 150g Cl.83mo1)及盐酸羟胺59.4g C0.855mo1)反应，反应温度为55-60。C，在搅拌状态 下反应30min,最后经冷析、过滤和干燥，得到吡哆肟81.4g,摩尔收率为92%,化学纯度 为99. 5%。本步骤的反应式如下
吡眵醇盐酸盐 吡哆肟
B)制备吡哆胺二盐酸盐
吡眵肟20g (0. llmol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500ml的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g，锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过70'C,当物料降温至40'C,再 次加入锌粉13g，搅拌，降温至40'C时，最后一次加入锌粉10g,物料无明显的升温现象， 将物料升温至65'C并且保温2h,保温反应结束后，冷却，过滤除去残留锌粉，得到含有 吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0.08MPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓縮后的浆状浓縮物， 向浓縮后的浆状浓缩物中加入150ml纯水，继续以压力为0. 08MPa减压回收醋酸，得到pH 值为5. 5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至25t:，并且向吡眵胺水溶液 中加入质量百分比浓度为18%的氨水，调节pH至8.5，物料反应温度25'C，此时大量吡眵 胺以游离碱即吡哆胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，物料经搅拌30min后抽滤，得 吡哆胺游离碱固体。将固体置于500ml反应瓶中，加水150ml和盐酸(12mol/L) 20ml搅 拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O.lMPa)浓縮至白色固 体析出，加入无水乙醇200迈1搅拌，冷析、过滤和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐23. 8g， 摩尔收率90%，化学纯度99.4%。本步的反应式如下
6吡眵肟 吡哆胺二盐酸盐
实施例2:<formula>formula see original document page 7</formula>
A) 制备吡哆肟
先向装有搅拌装置和温度计的1000ml的四口反应瓶中加入50g (0. 243mo1)吡哆醇盐 酸盐和400g纯水，在室温下搅拌，使吡哆醇盐酸盐溶解，而后加入活性二氧化锰37.5g
C0.43mo1)以及以滴加方式加入浓硫酸45g (0. 46mol)，控制反应温度40-45'C,浓硫 酸的滴加时间为45min，滴加结束后，物料温度保持在45-48'C反应，由TLC监测反应， 待作为起始原料的吡哆醇盐酸盐反应完全后，得到活性物质吡哆醛，再加入无水醋酸钠75g
C0.915mo1)及盐酸羟胺29.7g (.428mo1)反应，反应温度为55-60°C，在搅拌状态下反 应30min，最后经冷析、过滤和干燥，得到吡哆肟40.8g，摩尔收率为92%,化学纯度为 99.5%。本步反应式同实施例l;
B) 制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (0. llmol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500ml的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g，锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过60'C，用冷却液降温，当物料降 温至40'C，再次加入锌粉13g,搅拌，降温至40'C时，最后一次加入锌粉10g，物料无明 显的升温现象，将物料升温至65t)并且保温2h，保温反应结束后，冷却，过滤除去残留 锌粉，得到含有吡眵胺的醋酸溶液，以压力为O.lMPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓縮后 的浆状浓縮物，向浓缩后的浆状浓縮物中加入150ml纯水，继续以压力为0. 08MPa减压回 收醋酸，得到pH值为6. 0的80迈1的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至25'C ，并且 向吡哆胺水溶液中加入质量百分比浓度为18%的氨水，调节pH至9. 5，物料反应温度35'C， 此时大量吡哆胺以游离碱即吡哆胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，物料经搅拌 30min后抽滤，得吡哆胺游离碱固体。将固体置于500迈1反应瓶中，加水150ml和盐酸(12mol/L)20ml搅拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O. lMPa) 浓缩至白色固体析出，加入无水乙醇200ml搅拌，冷析、过滤和干燥后，得到吡眵胺二盐 酸盐23.6g，摩尔收率89%，化学纯度99.2%。本步反应式如实施例1。 实施例3:
A) 制备吡哆肟
先向装有搅拌装置和温度计的2000ml的四口反应瓶中加入120g (0.583mol)吡哆醇 盐酸盐和900g纯水，在室温下搅拌，使吡哆醇盐酸盐溶解，而后加入活性二氧化锰90g
Cl.03mo1)以及以滴加方式加入浓硫酸108g (l.lmol),控制反应温度40-45'C，浓硫酸 的滴加时间为45min，滴加结束后，物料温度保持在45-48'C反应，由TLC监测反应，待 作为起始原料的吡哆醇盐酸盐反应完全后，得到活性物质吡哆醛，再加入无水醋酸钠180g
(2.2mol)及盐酸羟胺71.3g C1.03mo1)反应，反应温度为55-60°C，在搅拌状态下反应 30min，最后经冷析、过滤和干燥，得到吡哆后98. 0g,摩尔收率为92%，化学纯度为99. 5%。 本步反应式如实施例1;
B) 制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (O.ll迈ol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500ml的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g，锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过55'C,当物料降温至40'C，再 次加入锌粉13g，搅拌，降温至40'C时，最后一次加入锌粉10g，物料无明显的升温现象， 将物料升温至65'C并且保温2h，保温反应结束后，冷却，过滤除去残留锌粉，得到含有 吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓縮后的浆状浓缩物， 向浓縮后的浆状浓縮物中加入150ml纯水，继续以压力为0. lMPa减压回收醋酸，得到pH 值为6. 0的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至25'C,并且向吡哆胺水溶液 中加入质量百分比浓度为20%的氨水，调节pH至10.5，物料反应温度40'C，此时大量吡 哆胺以游离碱即吡哆胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，物料经搅拌30min后抽滤， 得吡哆胺游离碱固体。将固体置于500ml反应瓶中，加水150ml和盐酸(12mol/L) 20ml 搅拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O.lMPa)浓縮至白色 固体析出，加入无水乙醇200ml搅拌，冷析、过滤和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐24. 0g, 摩尔收率90.5%，化学纯度99.3%。本步反应式如实施例l。
实施例4:A) 制备吡哆肟
制备过程如实施例2，得吡哆肟40.8g，摩尔收率92%，化学纯度99.5%。本步反应式 如实施例1;
B) 制备吡哆胺二盐酸盐-
吡哆肟20g (0. llmol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500迈1的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g，锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过5(TC，当物料降温至4(TC，再 次加入锌粉13g，搅拌，降温至40'C时，最后一次加入锌粉10g,物料无明显的升温现象， 将物料升温至65'C并且保温2h，保温反应结束后，冷却，过滤除去残留锌粉，得到含有 吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0.09MPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓縮后的浆状浓缩物， 向浓縮后的浆状浓縮物中加入150ml纯水，继续以压力为0. 08MPa减压回收醋酸，得到pH 值为5. 5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至25'C,并且向吡哆胺水溶液 中加入质量百分比浓度为20%的氨水，调节pH至10.0，此时大量吡哆胺以游离碱即吡哆 胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，物料经搅拌20min后抽滤，得吡哆胺游离碱固体。 将固体置于500ml反应瓶中，加水150ml和盐酸(12mol/L) 20ml搅拌溶解，加入3g活性 炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O.lMPa)浓缩至白色固体析出，加入无水乙醇 200ml搅拌，冷析、过滤和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐23.5g，摩尔收率88%，化学纯度 99.0%。本步反应式如实施例l。
实施例5:
A) 制备吡哆肟
制备过程如实施例2，得吡哆肟40.8g，摩尔收率92%，化学纯度99.5%。本步反应式 如实施例1;
B) 制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (O.ll迈ol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500ml的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C,使吡哆肟溶解后加入锌粉38g，锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过65'C，当物料降温至40'C，再 次加入锌粉13g,搅拌，降温至40'C时，最后一次加入锌粉10g，物料无明显的升温现象， 将物料升温至65'C并且保温2h，保温反应结束后，冷却，过滤除去残留锌粉，得到含有
吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓缩后的浆状浓缩物，向浓縮后的浆状浓縮物中加入150迈1纯水，继续以压力为0. 08MPa减压回收醋酸，得到pH 值为6. 5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至25'C，并且向吡哆胺水溶液 中通入氨气，调节pH至9.5，物料反应温度45'C,此时大量吡哆胺以游离碱即吡哆胺游 离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，物料经搅拌20min后抽滤，得吡哆胺游离碱固体。将 固体置于500ml反应瓶中，加水150ml和盐酸(12mol/L) 20ml搅拌溶解，加入3g活性炭， 7(TC脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O. lMPa)浓缩至白色固体析出，加入无水乙醇200ml 搅拌，冷析、过滤和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐24. 3g，摩尔收率91. 6%，化学纯度99.1%。 本步反应式如实施例l。 实施例6:
A) 制备吡哆肟
制备过程如实施例2，得吡哆肟40.8g，摩尔收率92%，化学纯度99.5%。本步反应式 如实施例l;
B) 制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (O.llmol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500ml的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g,锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过70'C，用冷却液降温，当物料降 温至40'C，再次加入锌粉13g，搅拌，降温至40'C时，最后一次加入锌粉10g，物料无明 显的升温现象，将物料升温至65'C并且保温2h,保温反应结束后，冷却，过滤除去残留 锌粉，得到含有吡眵胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓縮后 的浆状浓缩物，向浓縮后的浆状浓缩物中加入150ml纯水，继续以压力为0. 08MPa减压回 收醋酸，得到pH值为6.5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至25'C，并且 向吡哆胺水溶液中加入质量百分比浓度为20%的氨水，调节pH至9.5,物料反应温度40'C， 此时大量吡眵胺以游离碱即吡眵胺游离碱的形式从吡眵胺水溶液中析出，物料经搅拌 15min后抽滤，得吡哆胺游离碱固体。将固体置于500ml反应瓶中，加水150ml和盐酸 (12mol/L)20ml搅拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O. lMPa) 浓縮至白色固体析出，加入甲醇200ml搅拌，冷析、过滤和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐 23. 7g，摩尔收率89. 3%，化学纯度99. 5%。本步反应式如实施例1。 实施例7: A)制备吡哆肟制备过程如实施例2，得吡哆肟40.8g，摩尔收率92%，化学纯度99.5%。本步反应式 如实施例1;
B)制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (O.llmol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500ml的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g，锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过65'C，用冷却液降温，当物料降 温至40'C，再次加入锌粉13g,搅拌，降温至4(TC时，最后一次加入锌粉10g，物料无明 显的升温现象，将物料升温至65'C并且保温2h,保温反应结束后，冷却，过滤除去残留 锌粉，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓縮后 的浆状浓缩物，向浓縮后的浆状浓缩物中加入150ml纯水，继续以压力为0. 08MPa减压回 收醋酸，得到pH值为6.0的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至30'C，并且 向吡哆胺水溶液中加入质量百分比浓度为25%的氨水，调节pH至9. 5，物料反应温度42°C, 此时大量吡哆胺以游离碱即吡哆胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，物料经搅拌 15迈in后抽滤，得吡哆胺游离碱固体。将固体置于500ml反应瓶中，加水150ml和盐酸 (12mol/L)20ml搅拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O. lMPa) 浓縮至白色固体析出，加入无水乙醇200ml搅拌，冷析、过滤和干燥后，得到吡哆胺二盐 酸盐23.7g，摩尔收率89.3%，化学纯度99.4%。本步反应式如实施例1。 实施例8:
A) 制备吡哆肟-
制备过程如实施例2，得吡哆肟40.9g，摩尔收率92%，化学纯度99.5%。本步反应式 如实施例1;
B) 制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (O.llmol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500ml的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g，锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过70'C,用冷却液降温，当物料降 温至40'C，再次加入锌粉13g,搅拌，降温至40'C时，最后一次加入锌粉10g，物料无明 显的升温现象，将物料升温至65'C并且保温2h，保温反应结束后，冷却，过滤除去残留 锌粉，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓縮后
的浆状浓缩物，向浓縮后的浆状浓縮物中加入150ml纯水，继续以压力为0.08MPa减压回收醋酸，得到pH值为5.5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至25°C，并且 向吡哆胺水溶液中通入氨气，调节pH至9.0，反应温度45'C，此时大量吡哆胺以游离碱 即吡哆胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，物料经搅拌30min后抽滤，得吡哆胺游离 碱固体。将固体置于500ml反应瓶中，加水150ml和盐酸(12mol/L) 20ml搅拌溶解，加 入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O.lMPa)浓縮至白色固体析出，加 入无水乙醇100ml和甲醇100ml搅拌，冷析、过滤和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐23. 9g， 摩尔收率90%，化学纯度99.2%。本步反应式如实施例l。 实施例9:
A) 制备吡哆肟
制备过程如实施例3，得吡眵膀98.2g，摩尔收率92%，化学纯度99.4%。本步反应式 如实施例1;
B) 制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (O.llmol)和醋酸300g (5mo1)投入同样装有搅拌器的500ml的四口反 应瓶中，搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g (0.581mol)，锌粉 分成三次加入，第一次加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过70'C，用 冷却液降温，当物料降温至40'C，再次加入锌粉13g，搅拌，降温至4(TC时，最后一次加 入锌粉10g，物料无明显的升温现象，将物料升温至65'C并且保温2h，保温反应结束后， 冷却，过滤除去残留锌粉，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回 收醋酸，得到浓縮后的浆状浓縮物，向浓縮后的浆状浓縮物中加入150ml纯水，继续以压 力为0. 08MPa减压回收醋酸，得到pH值为5. 5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液 温度降至25'C，并且向吡哆胺水溶液中加入质量百分比浓度为18W的氨水，调节pH至10.0， 物料反应温度25'C，此时大量吡哆胺以游离碱即吡哆胺游离碱的形式从吡眵胺水溶液中析 出，物料经搅拌30min后抽滤，得吡眵胺游离碱固体。将固体置于500ml反应瓶中，加水 150ml和盐酸(12mol/L) 20ml搅拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤 液减压(O.lMPa)浓縮至白色固体析出，加入异丙醇200ml搅拌，冷析、过滤和干燥后， 得到吡哆胺二盐酸盐23.6g,摩尔收率89%，化学纯度99.2%。本步反应式如实施例1。
实施例10:
A)制备吡哆肟
制备过程如实施例3，得吡哆肟98.2g，摩尔收率92%，化学纯度99.4%。本步反应式如实施例1;
B)制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (0. llmol)和醋酸300g (5mol)投入同样装有搅拌器的500ml的四口反 应瓶中，搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g (0.581mol)，锌粉 分成三次加入，第一次加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过70'C，用 冷却液降温，当物料降温至40'C，再次加入锌粉13g，搅拌，降温至40'C时，最后一次加 入锌粉10g，物料无明显的升温现象，将物料升温至65'C并且保温2h,保温反应结束后， 冷却，过滤除去残留锌粉，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回 收醋酸，得到浓缩后的浆状浓缩物，向浓縮后的浆状浓縮物中加入150ml纯水，继续以压 力为0.08MPa减压回收醋酸，得到pH值为5.5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液 温度降至30'C，并且向吡哆胺水溶液中加入质量百分比浓度为18%的氨水，调节pH至10. 0， 物料反应温度25'C，此时大量吡哆胺以游离碱即吡哆胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析 出，物料经搅拌30min后抽滤，得吡哆胺游离碱固体。将固体置于500迈1反应瓶中，加水 150ml和盐酸(12mol/L) 20ml搅拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤 液减压(0. lMPa)浓縮至白色固体析出，加入无水乙醇100ml和异丙醇100ml搅拌，冷析、 过滤和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐24.28，摩尔收率91.2%，化学纯度99.0%。本步反应 式如实施例l。
实施例11:
A) 制备吡哆肟
制备过程如实施例3，得吡哆肟98.2g，摩尔收率92%，化学纯度99.4%。本步反应式 如实施例1;
B) 制备吡哆胺二盐酸盐
吡哆肟20g (O.llmol)和醋酸300g (5mo1)投入同样装有搅拌器的500ml的四口反 应瓶中，搅拌加热至物料温度达40'C,使吡哆肟溶解后加入锌粉38g (0.581mol)，锌粉 分成三次加入，第一次加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过70'C,用 冷却液降温，当物料降温至40'C，再次加入锌粉13g，搅拌，降温至40'C时，最后一次加 入锌粉10g，物料无明显的升温现象，将物料升温至65'C并且保温2h，保温反应结束后， 冷却，过滤除去残留锌粉，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回
收醋酸，得到浓縮后的浆状浓縮物，向浓縮后的浆状浓縮物中加入150ml纯水，继续以压
13力为0.08MPa减压回收醋酸，得到pH值为5.5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液 温度降至25'C，并且向吡哆胺水溶液中加入质量百分比浓度为18%的氨水，调节pH至10. 0, 物料反应温度30'C，此时大量吡哆胺以游离碱即吡哆胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析 出，物料经搅拌30min后抽滤，得吡哆胺游离碱固体。将固体置于500ml反应瓶中，加水 150ml和盐酸(12mol/L) 20ml搅拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤 液减压(O.lMPa)浓縮至白色固体析出，加入甲醇100ml和异丙醇100ml搅拌，冷析、过 滤和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐24. Og，摩尔收率90.5%,化学纯度99.2%。本步反应式 如实施例1。 实施例12:A) 制备吡哆肟-制备过程如实施例3，得吡眵后98.0g，摩尔收率92%，化学纯度99.4%。本步反应式 如实施例1;B) 制备吡哆胺二盐酸盐吡哆肟20g (0. llmol)和醋酸300g投入同样装有搅拌器的500迈1的四口反应瓶中， 搅拌加热至物料温度达40'C，使吡哆肟溶解后加入锌粉38g，锌粉分成三次加入，第一次 加入15g锌粉，有放热现象，搅拌并控制反应温度不超过70'C，用冷却液降温，当物料降 温至40'C，再次加入锌粉13g，搅拌，降温至40'C时，最后一次加入锌粉10g，物料无明 显的升温现象，将物料升温至65'C并且保温2h，保温反应结束后，冷却，过滤除去残留 锌粉，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，以压力为0. lMPa减压浓縮，回收醋酸，得到浓縮后 的浆状浓縮物，向浓縮后的浆状浓缩物中加入150ml纯水，继续以压力为0. 08MPa减压回 收醋酸，得到pH值为5. 5的80ml的吡哆胺水溶液，将吡哆胺水溶液温度降至25'C，并且 向吡眵胺水溶液中加入质量百分比浓度为18%的氨水，调节pH至9.5,物料反应温度3(TC, 此时大量吡哆胺以游离碱即吡哆胺游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，物料经搅拌 30min后抽滤，得吡眵胺游离碱固体。将固体置于500ml反应瓶中，加水150ml和盐酸 (12mol/L)20ml搅拌溶解，加入3g活性炭，70'C脱色，过滤除活性炭，滤液减压(O. lMPa) 浓縮至白色固体析出，加入无水乙醇100ml、甲醇50ml、异丙醇50ml搅拌，冷析、过滤 和干燥后，得到吡哆胺二盐酸盐23. 8g，摩尔收率89.7%，化学纯度99.3%。本步反应式如 实施例1。
权利要求
1、一种吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤A)制备吡哆肟以吡哆醇盐酸盐为起始原料，水为反应媒介，加入活性二氧化锰和浓硫酸进行氧化反应后生成吡哆醛，再与无水醋酸钠和盐酸羟胺反应，得到吡哆肟；B)制备吡哆胺二盐酸盐先将吡哆肟与醋酸和锌反应，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，再将含有吡哆胺的醋酸溶液减压回收醋酸，得到浆状的浓缩物，向浆状的浓缩物中加入水继续减压回收醋酸，得到吡哆胺水溶液，向吡哆胺水溶液中加氨水或通入氨气调节pH至碱性，使吡哆胺以游离碱的形式从吡哆胺水溶液中析出，经抽滤后加入水和盐酸，将吡哆胺搅拌溶解，进而经脱色和过滤，滤液减压浓缩至白色固体析出，加入溶剂搅拌，最后经冷析、过滤和干燥得到吡哆胺二盐酸盐。
2、 根据权利要求1所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述 的吡哆肟与醋酸和锌反应的反应温度为40-70'C。
3、 根据权利要求1所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述 的减压回收醋酸的减压压力为0. 08-0. lMPa。
4、 根据权利要求1所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述 的向浆状的浓縮物中加入水为加入纯水。
5、 根据权利要求1所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述 的吡哆胺水溶液的pH值为5. 5-6. 5。
6、 根据权利要求1所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述 的向吡哆胺水溶液中加氨水或通入氨气调节pH至碱性的pH的范围为8. 5-10. 5。
7、 根据权利要求1所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述 的向吡哆胺水溶液中加氨水或通入氨气调节pH至碱性时的反应温度为25-45'C，反应时 间为15-30min。
8、 根据权利要求1或7所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的加氨 水的质量百分比浓度为18-25%。
9、 根据权利要求1所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述 的溶剂为有机溶剂。
10、 根据权利要求9所述的吡哆胺二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶 剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或者其组合，所述的乙醇为无水乙醇。
全文摘要
一种吡哆胺二盐酸盐的制备方法，属于水溶性维生素的制备技术领域。包括的步骤制备吡哆肟，以吡哆醇盐酸盐为起始原料，水为反应媒介，加入活性二氧化锰和浓硫酸进行反应后生成吡哆醛，再与无水醋酸钠和盐酸羟胺反应，得到吡哆肟；制备吡哆胺二盐酸盐，先将吡哆肟与醋酸和锌反应，得到含有吡哆胺的醋酸溶液，再将上述溶液减压回收醋酸，得到浆状的浓缩物，再减压回收醋酸，得到吡哆胺水溶液，再调节pH至碱性，使吡哆胺析出，经抽滤后加入水和盐酸，经脱色和过滤，滤液减压浓缩至白色固体析出，加入溶剂搅拌，最后经冷析、过滤和干燥得到吡哆胺二盐酸盐。优点制备吡哆胺二盐酸盐的总摩尔收率、纯度均高，且降低制备成本。
文档编号C07D213/66GK101628892SQ200910183778
公开日2010年1月20日 申请日期2009年8月9日 优先权日2009年8月9日
发明者健 邢, 陆建刚 申请人:常熟富士莱医药化工有限公司