专利名称：一种清凉剂薄荷酰胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种精细化学品的制备方法，确切地说是一种清凉剂薄荷酰胺的合成方法。 二、背景资料 薄荷醇是最常用的传统的清凉剂，由于其能赋予产品清凉、新鲜的感觉。因此广泛 应用于食品、医药、日化、烟草等行业。但是，薄荷醇的香气有明显的苦味、凉味作用弱且时 间短、挥发性强、不耐高温、微溶于水等缺点。鉴于薄荷醇的诸多缺点，薄荷醇的应用受到了 极大的限制。为了克服传统凉味剂薄荷醇的这些缺点，通过对薄荷醇的分子结构进行修饰 而得到的各种新型凉味剂应运而生。例如乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油縮酮、薄荷 氧基丙二醇、N-乙基薄荷基甲酰胺等。 N-乙基薄荷基甲酰胺(后简称薄荷酰胺)是20世纪70年代美国Wikirlson Sword 公司首先开发的薄荷衍生物清凉剂，其商品名为WS-3，FEMA编号3455。薄荷酰胺是一种具 有生理性凉爽作用的新型、高效清凉剂。薄荷酰胺作为纯粹清凉剂，其无香气气息，不带涩 味，清凉效果持久且肤感温和，凉爽程度是薄荷脑的五倍，与其他凉味剂能很好地配合，同 时具有增香效果。可用于口香糖、饮料、牙膏、糖果、药品和香烟、过滤嘴等烟草用品中。薄 荷酰胺在欧共体也得到认可，可用于食品中，CE号为2298。 2002年我国卫生部已将其作为 香料增补品种纳入《食品添加剂使用卫生标准》中，允许用于食品、药品及化妆品中，其中国 编码为A3149。 薄荷酰胺结构式如下
薄荷酰胺(N-乙基-L-薄荷基甲酰胺) 化学名称N-乙基-5-甲基-2-异丙基_环己酰胺； 英文名禾尔n_Ethyl_2_isopropyl_5_methylcyclohexane carbox咖ide ; CAS号39711-79-0 ; 分子式C13H25N0 ;
旋光度[a]D2°-46.0° 虽然薄荷酰胺发明已有三十多年历史，但是生产厂家仍然较少。其原因之一是薄 荷酰胺的产品品质与含量有关外，与其1-位手性碳光学纯度有密切关系。研究表明薄荷酰 胺只有左旋体凉味才纯正，右旋杂质口感带有强烈辛辣的木讷凉感。左旋的旋光度越低，杂 味也越重，杂味也很难在调香中掩盖。且薄荷酰胺的左旋和右旋异构体通过重结晶等方法 分离效率低。因此薄荷酰胺工业化生产过程中保证C-1的R构型，是生产技术关键因素。综合国内外文献和已有报道的工业化生产方法，薄荷酰胺可能工业化合成工艺路线有以下两 种。 第一条合成路线如下
氯代
NaCN
(CH3CH2)2S04
'CONHCH2CH3
L-Menthol L-Menthol Chloride L-Menthol nitrile N-ethyl-L-Menthylformyamine 薄荷醇为原料，以卢卡斯试剂或二氯亚砜为氯化剂得到薄荷基氯，薄荷基氯与氰 化钠反应，得到氰基薄荷，再与硫酸二乙酯反应，直接制备薄荷酰胺。本方法合成工艺路线 简单，避开需要无水无氧操作的格式反应，避开格式试剂与二氧化碳的高压反应，操作条件 温和。但是本方法致命缺点是生产中应用剧毒氰化钠原料，安全与环保要求高，生产管理复 杂，风险大。
第二种生产方法反应路线如下
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L掘e她oi bM柳thol Chloride L4tenthd Carb咖fc Add M《tf,L,,rth#0rmya *e 薄荷醇为原料，以卢卡斯试剂或二氯亚砜为氯化剂得到薄荷基氯，经格式反应，得 到薄荷基甲酸，薄荷基甲酸经再经二氯亚砜酰氯化反应和酰胺化反应，制备薄荷酰胺。从反 应路线分析，该方法所设计的反应均为常规成熟反应，反应机理明确，合成工艺条件成熟。 如何保障第一步氯化反应中保持C-1手性不变，是本方法中关键步骤。此外。在已有文献
报道中，利用乙醚作为工业化溶剂，工艺条件要求比较苛刻，操作繁琐，生产中安全压力大。 为了高收率进行酰胺化反应，将薄荷基甲酸用二氯亚砜酰氯化，且用量较大。该此方法不但 增加反应步骤，且原料成本增加，三废污染增多。瑞士的Givaudan公司专利报道和工业生 产中即是该生产方法。
发明内容
本发明旨在提供一种商用清凉剂-薄荷酰胺，所要解决的技术问题是通过合成直 接制备左旋旋光度符合商用要求的产品。 本发明所称的符合商用要求的薄荷酰胺是指左旋旋光度[a ]D2Q-46. 0°的薄荷酰 胺。 本合成方法的工艺路线为下式所示
NH CH2CH'
，CONHCH2CH:
八
N-ethyl-L-Menthylformyamine 可见本合成方法是也是以薄荷醇为起始原料，包括氯代反应、羧基化反应和酰胺 化反应以及后处理各单元过程，与现有技术的区别是所述的氯代反应是原料薄荷醇的氯化 试剂二氯亚砜在醚类化合物的溶剂中于温度《5t:条件下反应1 3小时，分离得到氯化薄 荷烷(薄荷基氯)；氯代薄荷烷在芳香族烷烃和脂肪族醚的混合溶剂中经格式反应羧基化， 得到薄荷基甲酸；所述的酰胺化反应是薄荷基甲酸在苯、甲苯或二甲苯溶剂中有酰胺催化 剂存在时微沸温度下滴加乙胺，滴完后继续回流反应2 4小时，经中和、分离、浓縮后薄荷 酰胺自溶剂中结晶析出，呈黄色结晶状。酰胺催化剂的加入量为薄荷基甲酸摩尔数的5 15%。 所述的氯代反应中醚类化合物溶剂选自二氧六烷或脂肪族醚如甲基叔丁基醚、乙 二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单丁醚或乙二醇二乙醚等的一种或两种以上混溶剂。应 用混合溶剂时，相互比例任意。理论和实验研究表明二氧六烷是最好的反应溶剂；但是二氧 六烷成本高，毒性相对较大，回收相对复杂。优选脂肪族醚类作为反应溶剂。
在格式反应中的混合溶剂，所述的芳香族烷烃选自苯、甲苯或二甲苯等，所述的脂 肪族醚选自甲基叔丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单丁醚或乙二醇二乙醚等
两者体积混合比例为i : io io : i。 所述的酰胺化反应中酰胺催化剂选自双环己基碳酰亚胺(DCC) 、1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDAC)或叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)等。 本方法在氯代反应中所用环醚或脂肪醚作溶剂、二氯亚砜为氯化试剂，不仅副反 应少，氯代产物收率高(> 85% )，特别是氯代产物中C-l手性构型稳定不变，确保最终产 品具有高的左旋光活性，产品质量高。与传统的方法相比，虽然卢卡斯试剂价格相对低廉， 但是用量大，三废污染高；更重要是氯化过程中副反应多，氯代产物收率偏低，C-l手性构 型外消旋比例高，最终产品旋光度不能保证。醚类溶剂相对于DMF溶剂价格便宜，回收处理 过程中脱水工艺简单方便，回收成本低，回收率高。 本方法在羧基化反应中所用芳香烷烃和脂肪醚混合溶剂，与传统的乙醚或四氢呋
喃溶剂相比挥发性较小、沸点较高，可防止格式反应剧烈放热引起的溶剂爆沸，使格式反应
平稳地进行，操作安全性大大提高，同时减少偶联等副反应，提高羧基化转化率。 本方法在酰胺化反应中使用催化剂活化羧基的反应活性，用乙胺将羧基直接酰胺
化，较之传统的先酰氯化、再酰胺化工艺，反应步骤少，工艺简化，而且在反应过程中，利用
苯，甲苯，二甲苯与水共沸的特点，采用反应分馏技术，将反应生成的水除去，使可逆反应向
生成物方向移动，大大提高薄荷基甲酸的转化率，提高产物收率。具体实施例方式
本发明非限定实施例叙述如下
1薄荷基氯的合成
在装有温度计500ml三口烧瓶，加入78g薄荷醇(0. 5mol)和150ml甲基叔丁基醚， 反应温度控制在0°C ，缓慢向反应液中滴加71. 4g 二氯亚砜(0. 6mol)，滴加完毕后剧烈搅拌 2h，停止反应。向反应液中加入100ml冰水，室温搅拌0. 5h，尾气可以用碱液吸收处理。用 饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH7. 0 7. 5，然后将反应液用甲基叔丁基醚萃取，萃取相用饱 和食盐水多次洗涤，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，然后减压蒸馏，收集47-51°C /199Pa馏分， 得到薄荷基氯74. 2g，产率86 % 。 氯代薄荷醇测定的旋光度[a]2°D为-52. 1° ，折光度为n2°D = 1. 4633。以气相色谱 分析(条件为柱温18(TC，检测温度25(TC，汽化温度25(TC )，纯度为97% 。 MS(EI)，m/ Z : 174 (M+) 。 'HNMR (CDC13) ， S :0.81 (3H， d) ， 0. 95 (6H， d) ， 1. 04 (2H， m) ， 1. 60 (2H， m) ， 1. 75 (1H， m) ， 2. 01 (1H， m) ， 2. 24 (1H， m) ， 3. 81 (1H， m)。
2薄荷基甲酸的合成 将干燥的左旋氯代薄荷烷87. 3g (0. 5mo1)溶于150ml甲苯和甲基叔丁基醚 (甲苯甲基叔丁基醚=1 : 3V/V)加入装有回流冷凝管的500ml三口烧瓶中，加入 14. 4g(0. 6mo1)镁屑和几粒碘，搅拌加热回流1 3h。然后反应液冷却至室温，冰浴，在冰 浴下缓慢向反应液中通入C02气体，保持反应温度在l(TC以下；通气两小时后，开始取样分 析，此后每隔半小时取样一次，直至薄荷基氯完全反应。检测方法为取反应溶液少许，用饱 和氯化铵水溶液淬灭反应溶液，气相色谱分析薄荷烷含量。通气约2-3小时后，格氏中间体 基本反应完全，用饱和氯化铵水溶液淬灭少量未反应的格式中间体，搅拌半小时，分液。水 相用甲基叔丁基醚萃取。萃取液与有机相混合，干燥，减压蒸除溶剂，得薄荷基甲酸66. 2g， 产率72%。以气相色谱分析(条件为柱温18(TC，检测温度25(TC，汽化温度25(TC )， 纯度96%。再次蒸馏后得到薄荷基-3-羧酸进行核磁分析/HNMR(CDCg， S :0.81(3H，d)， 0. 95 (6H， d) ， 1. 04 (2H， m) ， 1. 60 (2H， m) ， 1. 75 (1H， m) ， 2. 01 (1H， m) ， 2. 24 (1H， m) ， 2. 30 (1H， m)， 11. O(IH， s)。 3薄荷酰胺的合成 在装有搅拌、温度计和回流分水装置的250ml反应瓶中加入100ml甲苯溶剂后， 再加入薄荷基甲酸46g(0.25mo1)和DCC 0. 025mol，搅拌加热；当反应物料处于微回流状 态时，慢慢向反应混合体系中滴加20g 70%乙胺(0.31mol)，反应过程中同时回流分离 出水，滴加完后，再回流3h小时。用稀HC1溶液中和反应混合物至中性，分液。水相用 甲苯萃取，与有机相合并。干燥然后旋蒸甲苯溶剂，放置后得到淡黄色晶体，用丙酮水 ((C2H60) : (H20) = 1 : 1V/V)溶液重结晶多次，得薄荷酰胺41.7g，产率79.2X。
产品以气相色谱分析(条件为柱温20(TC，检测温度25(TC，汽化温度
250°C )，纯度为99%。熔点84-86。C。 MS (EI) ，m/Z :211 (M")。丄匪R(CDCl3)，S :0.81(3H， d) ， 0. 95 (6H， d) ， 1. 04 (5H， m) ， 1. 60 (2H， m) ， 1. 75 (1H， m) ， 2. 01 (1H， m) ， 2. 24 (1H， m) ， 3. 24 (2H， m)，3.81(lH，m)，8.03(lH， s)。 [a]D2CI =-46° 。
权利要求
一种清凉剂薄荷酰胺的合成方法，以薄荷醇为原料，包括氯代反应、羧基化反应和酰胺化反应以及后处理各单元过程，其特征在于(1)所述的氯代反应是薄荷醇与二氯亚砜在醚类化合物溶剂中于温度≤5℃条件下反应1～3小时得到氯代薄荷烷；(2)所述的酰胺化反应是薄荷基甲酸在苯、甲苯或二甲苯溶剂中有酰胺催化剂存在时微沸温度下滴加乙胺，滴完后继续回流反应2～4小时，酰胺催化剂加入量为薄荷基甲酸摩尔数的5～15％。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的氯代反应中醚类化合物溶剂选自二氧六烷、甲基叔丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单丁醚或乙二醇二乙 醚中的一种或两种以上混合醚。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的醚类化合物溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单丁醚或乙二醇二乙醚中的一种或两种以上 混合醚。
4. 根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于所述的酰胺化反应中酰胺 催化剂选自双环己基碳酰亚胺、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺或叠氮化磷酸二苯酯。
全文摘要
一种清凉剂薄荷酰胺的合成方法，以薄荷醇为原料，首先与二氯亚砜在醚类化合物溶剂中于温度≤5℃条件下反应1～3小时得到氯代薄荷烷；然后氯代薄荷烷在芳香族烷烃和脂肪族醚的混合溶剂中经格式反应得到薄荷基甲酸；最后薄荷基甲酸在苯、甲苯或二甲苯溶剂中有酰胺催化剂存在时微沸温度下滴加乙胺，滴完后继续回流反应2～4小时，经中和、分离、浓缩后薄荷酰胺自溶剂中结晶析出，呈黄色晶体，左旋旋光度[a]20D为-46.00，总收率50％左右。
文档编号C07C233/58GK101704765SQ20091018573
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者冯乙巳, 张博, 林义成, 王珏玉, 郑法银 申请人:合肥工业大学