专利名称：制备苯甲酰胺衍生物的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种苯甲酰胺衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种N-(5-硝 基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制备方法。 N_(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物是一类药物合成物(pharmaceutical composition)，如(2-乙酰氧基)_N_ (5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(俗称硝唑尼特)和 (2-羟基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(俗称替唑尼特)等，具有广谱抗病毒和抗寄 生虫活性。 US. Pat. No. 3， 950， 351和US. Pat. No. 6， 020， 353报道了 N_(5_硝基_2_噻唑基) 苯甲酰胺衍生物的制备方法。但涉及具体化合物(如硝唑尼特和替唑尼特)时，现有技术 存在着所制备的化合物难以分离纯化、制备成本较高和合成路线不简洁等缺陷，尚有改进 余地。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种经济的、合成路线简洁及产物易分离纯化的 N_(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制备方法。 本发明所述的N- (5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物具有式I所示结构
式I中Rn R2， R3， R4和R5为-OCOCH 羟基(_0H)或H，且Rn R2， R3， R4和R5中至少 有一个为_0C0CH3或-0H。 本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其合成路线如下所示
<formula>formula see original document page 3</formula> 其中X为Cl、Br或I。
所述的方法包括如下步骤 将2-氨基-5-硝基噻唑、缚酸剂和四氢呋喃或无水四氢呋喃置于反应器中，搅拌； 在-5°C ot:条件下，向该反应器中滴加由式II所示化合物和四氢呋喃或无水四氢呋喃
背景技术：
组成的混合物；滴加完毕，于40°C 5(TC搅拌3小时至5小时；将所得反应液倒入pH值为 2 6的冰水混合物中，有沉淀析出，过滤，所得固体经干燥后即为目标物(粗品)，再经精 制(如重结晶等)得式I所示化合物的纯品； 其中所说的缚酸剂为无机碱或有机碱，优选有机碱[如三乙胺或1，8- 二氮杂环 [5，4，0]十一烯-7(DBU)等]，推荐使用三乙胺作为缚酸剂； 2-氨基-5-硝基噻唑与缚酸剂的摩尔比为1 : (1.5 2. 5)[优选的摩尔比
1 : 2. 5]; 2-氨基-5-硝基噻唑与式II所示化合物的摩尔比为1 : (1.0 1.5)[优选的摩
尔比i : i. 5]。 在本发明一个优选技术方案中，当式II所示化合物中为_OCOCH3， R2， R3， R4和 R5均为H， X为CI时；采用无水四氢呋喃为反应溶剂。 在本发明另一个优选技术方案中，当式II所示化合物中为_OCOCH3， R2， R3， r4 和R5均为H， X为CI时；将反应液倒入pH值为5 6的冰水混合物中进行沉淀。
在本发明的又一个优选技术方案中，当式II所示化合物中为-OH， R2， R3， R4和 R5均为H， X为CI时；采用四氢呋喃(无需经脱水处理)为反应溶剂。 在本发明的又一个优选技术方案中，当式II所示化合物中为-OH， R2， R3， R4和
R5均为H， X为CI时；将反应液倒入pH值为2 3的冰水混合物中进行沉淀。 本发明通过改变加料方式、优化各反应物之间摩尔比及产品的后处理方式等，克
服了现有技术存在着所制备的化合物难以分离纯化、制备成本较高和合成路线不简洁等缺
陷。采用本发明所提供的方法所制备的目标物具有熔程短及晶形好等优点。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述。其目的仅在于更好理解本发明的内容，
而非限制本发明的保护范围。 实施例1 硝唑尼特的制备，其包括如下步骤 a.干燥的反应瓶，加入15g(0. 103mol) 2_氨基_5硝基噻唑，29g(0. 29mol)三乙 胺，250ml四氢呋喃(用无水硫酸钠干燥)，搅拌溶解， b. -5°C (TC条件下，45min内缓慢滴入25g(0. 125mol)乙酰水杨酰氯50ml四氢 呋喃(用无水硫酸钠干燥)溶液， c. 45。C搅拌反应5h左右，反应液倒入含18ml37X盐酸的4500ml冰水中，溶液pH =3-4，过滤得到粗品淡棕黄色固体，TLC显示产物含少量替唑尼特和原点的盐。
d.粗品四氢呋喃溶解，活性碳脱色，过滤，滤液再次倒入5000ml冰水中，沉淀，
e..用甲醇洗涤(去掉一些盐)，再用乙酸乙酯重结晶得到近白色的硝唑尼特，收 率为70%，熔点为201°C 203°C。 IR(KBr压片)(_NH_) 3250cm—、 (-COO-) 1770cm—、 (-CONH-) 1672cm—1 ;MS : [M+]307。 H—'NMR， (DMSO) S :8. 70 (S. 1H，噻唑环氢)，7. 85， 7. 69， 7. 46， 7. 33 (m. 4H，苯环氢)， 2. 25 (S. 3H， -0C0CH3)。
4
实施例2 硝唑尼特的制备，其包括如下步骤 a.干燥的反应瓶，加入15g(0. 103mol) 2_氨基_5硝基噻唑，15g (0. 154mol)三乙 胺，250ml四氢呋喃(用无水硫酸钠干燥)，搅拌溶解， b. -5°C (TC条件下，45min内缓慢滴入25g(0. 125mol)乙酰水杨酰氯50ml四氢 呋喃(用无水硫酸钠干燥)溶液， c. 45t:搅拌反应5h左右，反应液倒入含5000ml冰水中，溶液pH = 5 6，过滤得
到粗品淡棕黄色固体。 d.粗品四氢呋喃溶解，活性碳脱色，过滤，滤液再次倒入5000ml冰水中，沉淀，
e..用甲醇洗涤(去掉一些盐)，再用乙酸乙酯重结晶得到白色的硝唑尼特，收率 为60%，熔点为201°C 203°C。 IR(KBr压片):(_NH_) 3250cm—1， (-C00-) 1770cm—1， (-C0NH-) 1672cm—1 ;MS : [M+] 307
H—'NMR， (DMS0) S :8. 70 (S. 1H，噻唑环氢)，7. 85， 7. 69， 7. 46， 7. 33 (m. 4H，苯环氢)， 2. 25 (S. 3H， -0C0CH3)。
实施例3 替唑尼特的制备，其包括如下步骤 a.反应瓶中，加入15g(0. 103mol) 2_氨基_5硝基噻唑，21g(0. 206mol)三乙胺， 250ml四氢呋喃，搅拌溶解， b. _5°C (TC条件下，缓慢滴入含16g(0. 103mol)水杨酸酰氯的50ml四氢呋喃溶 液， c. 6(TC左右搅拌反应12h左右，反应液倒入含计量0. 103mol的盐酸8000ml冰水 中，溶液pH = 2 3，过滤得到粗品棕色的固体， d.粗品四氢呋喃溶解，活性碳脱色，过滤，滤液再次倒入8000ml冰水中，沉淀，
e.过滤得到浅棕色固体，甲醇处理，过滤得到淡黄色的固体，收率为50%，熔点为 254 °C。 IR(KBr压片)(_0H) 3443cm—1， (_NH_) 3259cm—1 (-C0NH-) 1672cm—1, MS : [M+] 265。
H—'NMR， (DMS0) S :8. 70 (S. 1H，噻唑环氢)，7. 85， 7. 69， 7. 46， 7. 33 (m. 4H，苯环氢)。
实施例4 替唑尼特的制备，其包括如下步骤 a.反应瓶中，加入15g(0. 103mol)2-氨基-5硝基噻唑，21g(0. 206mol)三乙胺， 250ml四氢呋喃，搅拌溶解， b. _5°C (TC条件下，缓慢滴入含16g(0. 103mol)水杨酸酰氯的50ml四氢呋喃溶 液， c. 60。C左右搅拌反应20h左右，反应液倒入含计量0. 103mol的盐酸8000ml冰水 中，溶液pH = 2 3，过滤得到粗品棕色的固体， d.粗品四氢呋喃溶解，活性碳脱色，过滤，滤液再次倒入8000ml冰水中，沉淀，
e.过滤得到浅棕色固体，甲醇处理，过滤得到淡黄色的固体，收率60%，熔点为 254 °C。 IR(KBr压片)(_0H) 3443cm—1， (_NH_) 3259cm—1， (-CONH-) 1672cm—1, MS : [M+] 265。
H—'NMR， (DMSO) S :8. 70 (S. 1H，噻唑环氢)，7. 85， 7. 69， 7. 46， 7. 33 (m. 4H，苯环氢)
权利要求
一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，所述方法主要步骤是将2-氨基-5-硝基噻唑、缚酸剂和四氢呋喃或无水四氢呋喃置于反应器中，搅拌；在-5℃～0℃条件下，向该反应器中滴加由式II所示化合物和四氢呋喃或无水四氢呋喃组成的混合物；滴加完毕，于40℃～50℃搅拌3小时至5小时；将所得反应液倒入pH值为2～6的冰水混合物中，有沉淀析出，过滤，所得固体经精制后即为目标物；其中R1，R2，R3，R4和R5为-OCOCH3、-OH或H，且R1，R2，R3，R4和R5中至少有一个为-OCOCH3或-OH；X为Cl、Br或I；2-氨基-5-硝基噻唑与缚酸剂的摩尔比为1∶(1.5～2.5)；所说的缚酸剂为无机碱或有机碱；2-氨基-5-硝基噻唑与式II所示化合物的摩尔比为1∶(1.0～1.5)。F2009101979244C0000011.tif
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的缚酸剂为三乙胺。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中当&为-0C0CH3， R2， R3， R4和R5均 为H， X为CI时；采用无水四氢呋喃为反应溶剂。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中将所得反应液倒入pH值为5 6的冰 水混合物中进行沉淀。
5. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中当&为-OH， R2， R3， R4和R5均为H， X为CI时；采用四氢呋喃为反应溶剂。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，其中将所得反应液倒入pH值为2 3的冰 水混合物中进行沉淀。
全文摘要
本发明涉及一种N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制备方法。所述方法的主要步骤将2-氨基-5-硝基噻唑、缚酸剂和四氢呋喃或无水四氢呋喃置于反应器中，搅拌；在-5℃～0℃条件下，向该反应器中滴加由苯甲酰卤衍生物和四氢呋喃(或无水四氢呋喃)组成的混合物；滴加完毕，于40℃～50℃搅拌3小时至5小时；将反应液倒入pH值为2～6的冰水混合物中，有沉淀析出，过滤，所得固体经精制后即为目标物。本发明克服了现有技术存在着所制备的化合物难以分离纯化、制备成本较高和合成路线不简洁等缺陷。
文档编号C07D277/58GK101704798SQ20091019792
公开日2010年5月12日 申请日期2009年10月30日 优先权日2009年10月30日
发明者严俊, 卓超, 常文鑫, 高培君 申请人:华东理工大学