专利名称：3-甲氧基-4-(n-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物、及其制备方法 和用途。
背景技术：
疟疾(Malaria)是当今世界公共卫生中最突出的问题之一，是全球流行最广、危 害最大的寄生虫病。据世界卫生组织(World health organization，WHO) 2008年报告统 计，全球有109个国家和地区为疟疾的流行地区，约40%的人口受疟疾威胁，全球有59%的 疟疾病例分布在非洲，38%分布在亚洲，3%分布在美洲。尽管疟疾在欧洲非常少见，但2006 年少数西欧国家已发现无旅行史或输血史的恶性疟病例。每年有3. 5亿 5亿人感染疟 疾，270万人因疟疾死亡，每天有3000儿童因患疟疾而失去生命。疟疾已经成为致使非洲 经济陷入困境的主要原因之一。疟疾也是严重危害我国人民群众身体健康和生命安全、影 响社会经济发展的重要传染病，被列为重点防治的五大寄生虫病之一。经过几十年的努力， 除云南、海南两省外，其它各省已基本消除了恶性疟。全国传染病网络报告系统数据显示 (http ://202. 106. 123. 35/)，疟疾年报告病例数自2000年以来，连续数年持续增加，2007 年全国31个省(区、市)共报告疟疾病例46988例，死亡15例。疟疾是生物体感染一种名为疟原虫(Plasmodium)的单细胞寄生虫而引起的传 染性疾病。疟原虫种类繁多，寄生于人类的疟原虫有4种，即间日疟原虫(Plasmodium vivax)、恶性症原虫(Plasmodium falciparum)、三曰症原虫(Plasmodium malariae)禾口卵 形疟原虫(Plasmodium ovale)。其中P. falciparum是临床上引起危害最大的寄生虫，因为 它是唯一一种能够引起严重并发症并可导致死亡的疟原虫。疟疾的防治主要是通过以下几种手段1)控制媒介-按蚊；2)使用蚊帐、杀虫剂， 减少蚊虫的叮咬；3)注射疫苗等；4)使用化学治疗药物。研制安全、价廉和有效的疟疾疫苗 是人类控制乃至根除疟疾的重要途径，疟疾疫苗已成为和爱滋病和结核疫苗并列的全球优 先发展的三大疫苗之一。但由于疟原虫生活史复杂、抗原具有期特异性并存在高度变异、疟 原虫具有多种入侵途径和逃避宿主免疫攻击的机制，这使疟疾疫苗研制比一般细菌和病毒 性传染病疫苗研制更为困难，至今没有一种有效的疟疾疫苗的上市。早期诊断和及时治疗 是WHO全球控制疟疾的基本策略。对于疟疾患者采用化学治疗药物进行治疗是临床上行之 有效的手段。根据作用于疟原虫生命周期的不同阶段，目前疟疾的主要治疗药物分类如表 1所示。表权利要求
1. 一种3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物，其结构式如式I所示。
2.如权利要求1所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物，其特征 在于，其中Ar为5-6元芳环基，取代的5-6元芳环基，5_6元芳杂环基，取代的5_6元芳杂 环基，并合5-6元芳杂环基的5-6元芳环基或取代的并合5-6元芳杂环基的5-6元芳环基；所述的取代的5-6元芳基、取代的5-6元芳杂环基和取代的并合5-6元芳杂环基的5-6 元芳环基中取代基选自卤素，C1-C3烷氧基或C1-C3全氟烷氧基中一种或二种以上； 所述的杂环基所含的杂原子为N、0和/或S，所含杂原子的数目为1-2。
3.如权利要求2所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物，其特征 在于，其中Ar为6元芳环基，取代的6元芳环基，5元或6元芳杂环基，取代的5元或6元 芳杂环基或并合5元芳杂环基的6元芳环基；所述的取代的6元芳基和取代的5元或6元芳杂环基中取代基选自卤素，C1-C3烷氧 基或C1-C3全氟烷氧基中一种或二种以上；所述的杂环基所含的杂原子为N、0和/或S，所含杂原子的数目为1-2。
4.如权利要求3所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物，其特征 在于，其中Ar为下列基团之一
5.如权利要求4所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物，其特征 在于，所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类化合物是N-苯乙基-3-甲氧 基-4-(N-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-苯乙基-3-甲氧基-4-(N-甲 基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(卩比啶-3-乙基)-3-甲氧基-4-(N-甲基-4-硝 基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(吡啶-3-乙基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基) 氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(1H-咪唑-5-乙基)-3-甲氧基-4-(N-甲基-4-硝基)氨 磺酰基)苯丙酰胺、N-(1H-咪唑-5-乙基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_氨基)氨 磺酰基)苯丙酰胺、N-(噻吩-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰 基)苯丙酰胺、N-(噻吩-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基) 苯丙酰胺、N-(3，5-二氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_硝基)氨磺酰基)苯 丙酰胺、N-(3，5-二氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_氨基)氨磺酰基)苯丙 酰胺、N-(4-三氟甲氧基苯甲基)-3-甲氧基甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯 丙酰胺、Ν-(4-三氟甲氧基苯甲基)-3-甲氧基甲基-4-氨基)氨磺酰基) 苯丙酰胺、Ν-(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_硝基)氨磺 酰基)苯丙酰胺、N-(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_氨 基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N-(2-甲基_4_硝 基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(3-氯-4-氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基_4_氨 基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(4-碘苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨 磺酰基)苯丙酰胺、N-(4-碘苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(卩比啶-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基) 苯丙酰胺、N-(吡啶-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯 丙酰胺、N-(吡啶-2-乙基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙 酰胺、N-(吡啶-2-乙基)-3-甲氧基-4- (N- O-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰 胺、N-(呋喃-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺、 N-(呋喃-2-甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(吲 哚-3-乙基)-3-甲氧基-4-(N-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(吲哚-3-乙 基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(3-氟-4-甲氧基 苯甲基)-3-甲氧基-4-(N-(2-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(3-氟-4-甲 氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(2，5-二 氟苯甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(2，5-二氟 苯甲基)-3-甲氧基-4-(N-(2-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N-(2，6-二氟苯 甲基)-3-甲氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N42，6-二氟苯甲 基)-3-甲氧基-4- (N- (2-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺、N- (3，4- 二氟苯甲基)-3-甲 氧基-4-(N42-甲基-4-硝基)氨磺酰基)苯丙酰胺或N-(3，4-二氟苯甲基)-3-甲氧 基-4-(N42-甲基-4-氨基)氨磺酰基)苯丙酰胺。
6.如权利要求1 5中任意一项所述的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类 化合物在制备治疗由疟原虫引起疟疾的药物中应用。
全文摘要
本发明涉及一种新型的3-甲氧基-4-(N-取代氨磺酰基)苯丙酰胺类衍生物的制备及其药理用途，其结构通式如式(I)所示，其中R1和R2的定义如说明书中所述。此类化合物可作为疟原虫半胱氨酸蛋白酶(Falcipain-2)及二氢叶酸还原酶(DHFR)的小分子双重抑制剂，同时阻断半胱氨酸蛋白酶作用下的血红素水解和抑制DHFR的还原活性，从而起到抑制疟原虫增殖的作用。因此，有望开发成为基于双靶标的新型抗疟疾药物。
文档编号C07D333/20GK102086166SQ200910199848
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月3日 优先权日2009年12月3日
发明者刘晓峰, 卢伟强, 张钰, 李剑, 李洪林, 李蹊, 沈旭, 蒋华良, 辛伟, 黄瑾 申请人:中国科学院上海药物研究所, 华东理工大学