专利名称：一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种带保护的3-氮杂-双环[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸的合成方法。
背景技术：
3-氮杂-双环[4. 1.0]庚烷-6-甲酸是一种有用的药物中间体，文献中报道合 成方法是用4-氨基丙酸经多步反应获得的先酯化，烯丙基烷基化然后保护氨基得到化 合物4，α-卤化化合物4，接着在催化剂Pd(PWl3)4存在下用1，8_双二甲氨基萘(proton sponge)试剂处理得到六元环化合物6 ；最后碱作用关出三元环，水解即得所需的带保护基 的3-氮杂-双环[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸。文献合成路线
,乙醇,氣化亚讽L 丙基漠,拔_^ ，.二异丙基氧基裡
H2N、“ CO2H - HCIH2N/X/XC00Et -> 、J -
O0C2.氯甲酸苯酯,碳酸钾？ 2.三甲基氯娃烧,溴素
COOR' 3.碘化钾,丙酮
3化反应成季胺盐，再经过钠硼氢反应得到氨基保护的1，2，3，6_四氢吡啶-4-羧酸乙酯，然 后无需纯化直接进行关环反应关出三元环，最后通过加碱水解反应得到带保护基的3-氮 杂-双环[4. 1.0]庚烷-6-甲酸。 本发明的具体合成工艺如下
权利要求
1.一种带保护基的3-氮杂-双环[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸的合成方法，其特征是，以异 烟酸乙酯为原料，经过和卤代烃在醇溶液中回流的烷基化反应成季胺盐，再经过钠硼氢反 应得到氨基保护的1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯，然后无需纯化直接进行关环反应关出 三元环，最后通过加碱水解反应得到带保护基的3-氮杂-双环[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成 方法，其特征是，所述的保护基是烷基或酰基。
3.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成 方法，其特征是，所述的卤代烃为苄卤或碘甲烷。
4.根据权利要求1所述的带保护基的3-氮杂-双环[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成方法， 其特征是，所述的醇溶液为乙醇或甲醇；烷基化反应温度为60-80°C。
5.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成 方法，其特征是，钠硼氢反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙醇或甲醇，钠硼氢与反应底物的 摩尔比为(1 0.8) (1 1. 1)，反应温度为0°C-30°C。
6.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成 方法，其特征是，关环反应在应用卡宾将烯烃关环成环丙烷，通过柱层析分离出纯的N-卤 代基-3-氮杂-双环[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合 成方法，其特征是，水解反应所述的碱是LiOH、NaOH或KOH中的一种，水解反应在有机溶 剂和水混合溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、乙醇或者四氢呋喃中的一种，水解反应温度为 O-IOO0C。
全文摘要
本发明涉及一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的制备方法。主要解决现有3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸制备工艺中需要多步柱层析纯化的技术问题。本发明以常规、易得的异烟酸乙酯为原料，经过和卤代烃在醇溶液中回流的烷基化反应成季胺盐，再经过钠硼氢反应得到氨基保护的1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯，然后无需纯化直接进行关环反应关出三元环，最后通过加碱水解反应得到氨基保护的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸。本发明获得的带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一种重要的药物中间体。
文档编号C07D221/04GK102070526SQ200910201860
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月24日 优先权日2009年11月24日
发明者俞鸿斌, 张明亮, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司