专利名称：帕立骨化醇的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切讲是关于帕立骨化醇的合成中间体的制备方法，其结构如下式l所示
式l
背景技术：
帕立骨化醇结构如下式2所示，它是用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的药物，它对接受透析和移植手术前的III及IV期慢性肾脏疾病(CKD)患者的SHPT显示出预防及治疗疗效，已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及治疗药物，通过便利的口服途径给药降低甲状旁腺激素(PTH)水平，同时对血钙及血磷水平具有最小影响，而PTH降低是SHPT治疗疗效的一个关键性指标。
Paricalcitol
式2
本发明所涉及的如式1所示的化合物1是合成帕立骨化醇的关键中间体，现有的合成该化合物方法只有一种，即美国专利US5281731和US5086191所公开的方法，如下式3所示。该专利通过片断一和片断二的Wittig反应得到目标化合物，其中R^R2二TBS, R3二Ac。该方法所用到的片断一合成非常麻烦，试剂昂贵，路线长；片断二则来自VD2的臭氧化反应，缺乏原子经济性。同时片断一和片断二的连接效率不高，反应条件苛刻。
式3
在中国发明专利申请CN200910136441.3公开的合成帕立骨化醇的方法中，提供合成式l所示的中间体的方法，参见式4，即通过四氢铝锂还原磺酸酯的方法得到如式l的化合物，其中&, R2分别为TBS和MOM， R3为氢原子。该方法中由于磺酰化试剂的强酸性和四氢铝锂的高还原性，使得反应副产物较多，反应收率很低，同时四氢铝锂的使用使得该反应十分危险，不便于生产放大。
3
式
发明内容
本发明提供一种可克服现有技术不足合成式1所示化合物1的方法。本发明以式3中所用到的化合物3为起始原料，通过如式5所示的方法，制备化合物l:首先，将化合物3中的羟基进行保护得到化合物4，然后对化合物4进行还原得到化合物1。保护化合物3所用的保护基可以是磺原酰基、氨基硫代羰基等硫代羰基类官能团，也就是说化合物4中R可以是(R4)2N-或R4O-或R4S-，其中R4为烷基或芳基或l-咪唑基。化合物3中的R卜R2和R3可以为烷基硅基或烃氧基或烷氧基甲基或酰基。因而，本发明中所用的保护试剂可以是CS2/MeI/NaH、 l,l，-硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯或者它们的类似物，也就是说式5中的R可以是氨基、烷基氨基、烷氧基、垸基巯基、咪唑以及类似的
4含杂原子的官能团。化合物4的还原使用温和的负氢试剂作为还原剂，如锡氢试剂或硼氢试剂或铝氢试剂，等；反应可以在自由基条件下进行，也可在普通的还原条件下进行。
式5
本发明具有以下优点1。本发明中所条件温和，容易控制；2。本发明提供的方法收率较高；3。本方法中的原料易得。
具体实施例方式
以下提供本发明的实施例。
实施例一
我们以化合物3a为起始原料，将3a与l,l，-硫代羰基二咪唑反应得到化合物4a，然后用三乙基硼氢化锂对化合物4a还原得到化合物la。反应如式6所示。
式6
取化合物3a (550mg， 1 mmol)溶于二氯甲垸中，向反应液里加入适当过量的l，l'-硫代羰基二咪唑，室温搅拌反应至原料消失，加水洗涤反应液，有机相经过干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得化合物4a。当l，l，-硫代羰基二咪唑用量为底物3a的1.2倍摩尔量时，4a的收率为85%。
将化合物4a溶于无水THF中，向其中加入过量的三乙基硼氢化锂，室》显反应至原料4a消失后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物la。当三乙基硼氢化锂用量为底物的4倍摩尔量时，收率为60%。实施例二
本实施例以3b为起始原料，将3b依次用NaH， CS2和Mel处理后得到4b，然后将4b用二异丁基铝氢还原得到化合物la。反应如式7所示。<formula>formula see original document page 6</formula>
取化合物3b (550mg， 1 mmol)溶于四氢呋喃中，向反应液里加入适当过量的NaH，室温搅拌反应lh，再向其中加入二硫化碳，加热反应3小时后，向其中加入碘甲烷，继续加热反应6小时，加水淬灭反应，乙醚萃取，有机相经过干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得化合物4b。当NaH用量为底物3b的1.5倍摩尔量，二硫化碳为底物的2倍摩尔量，碘甲烷为底物的1.2倍摩尔量，反应温度55摄氏度时，本反应的收率75%。
将化合物4b溶于无水甲苯中，向其中加入过量的二异丁基铝氢，室温反应至原料4b消失后，加酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，混合物搅拌3小时后，用乙酸乙酯萃取，千燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物lb。当二异丁基铝氢用量为底物的4倍摩尔量时，收率为51%。
实施例三
本实施例以3c为起始原料，将3c与硫代氯甲酸苯酯反应得到4c后，用三氰基硼氢化钠还原4c得到lc。反应如式8所示。
<formula>formula see original document page 6</formula>取化合物3c (550 mg， 1 mmol)溶于二氯甲烷中，向反应液里加入适当过量的硫代氯甲酸苯酯和催化量的4-二甲胺基吡啶，室温搅拌反应至原料消失，加水洗涤反应液，有机相经过干燥，过滤，浓缩后，残余物用硅胶柱层析纯化得化合物4c。当硫代氯甲酸苯酯的用量为底物3c的1.2倍摩尔量时，4c的收率为72%。
将化合物4c溶于无水四氢呋喃中，冷却至零下40摄氏度后，向其中加入过量的氰基硼氢化钠，搅拌下自然升至室温，待原料小时后，加水淬灭反应，乙醚萃取，有机相经干燥，过滤，蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物lc。当氰基硼氢化钠用量为底物的2倍摩尔量时，收率为60%。
实施例四
将化合物4a溶于无水甲苯中，向其中加入过量的三丁基锡氢和催化量的偶氮二异丁腈，加热回流至原料4a消失后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物la。当三丁基锡氢用量为底物的6倍摩尔量，偶氮二异丁腈为底物的0.15倍摩尔量时，收率为45%。
实施例五
将化合物4c溶于无水甲苯中，向其中加入过量的三丁基锡氢和催化量的偶氮二异丁腈，加热回流至原料4c消失后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物lc。当三丁基锡氢用量为底物的7倍摩尔量，偶氮二异丁腈为底物的0.10倍摩尔量时，收率为52%。
实施例六
将化合物4b溶于无水四氢呋喃中，冷却至零下40摄氏度后，向其中加入过量的三乙基硼氢化锂，搅拌下自然升至室温，待原料小时后，加水淬灭反应，乙醚萃取，有机相经干燥，过滤，蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物lb。当三乙基硼氢化锂用量为底物的3倍摩尔量时，收率为48%。
本发明所提供的帕立骨化醇的中间体的制备方法不局限于上述实施例中所描述的实,施过程。
权利要求
1、如式1所示的方法制备化合物1，以化合物3为原料，将3的羟基用硫代羰基类官能团进行保护得到化合物4，再用负氢试剂还原化合物4得到目标化合物1，其中R1，R2和R3为烷基硅基或者烃氧基或者为烷氧基甲基或者为酰基。
2、 根据权利要求1所述的化合物1的制备方法中，保护化合物3的硫代羰 基类官能团中的R为(R4)2N-或R40-或R4S-，其中R4为烷基或芳基或l-咪唑基。
3、 根据权利要求1或2所述的化合物1的制备方法中，还原化合物4的负 氢试剂可以是锡氢试剂或硼氢试剂或铝氢试剂。
全文摘要
本发明公开帕立骨化醇的合成中间体的制备方法，本发明的制备如右式所示，以化合物3中的羟基进行保护得到化合物4，然后对化合物4进行还原得到化合物1。
文档编号C07F7/00GK101671288SQ200910207308
公开日2010年3月17日 申请日期2009年10月14日 优先权日2009年10月14日
发明者瀛 李, 薛吉军 申请人:兰州大学