专利名称：一种盐酸氨磺洛尔的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压药物活性成分盐酸氨磺洛尔的合成新方法。盐酸氨磺洛尔是3-氨磺酰苯基乙胺的衍生物，为非选择性阻滞β受体和选择性 阻滞α 受体的药物，主要用于治疗原发性高血压或者嗜铬细胞瘤引起的高血压。化学名 称为(士)-5-[1_羟基_2-[[2-(邻-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-乙基]-2-甲基苯磺酰胺 盐酸盐，其结构式如下
权利要求
1.一种式I的盐酸氨磺洛尔的合成方法，
2.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其特征在于4_甲基苯乙酮经硝 化、还原、重氮化、磺化和酰化的反应步骤制得5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺。
3.根据权利要求1-2所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其特征在于5_乙酰基-2-甲 基苯磺酰胺经卤代和还原的反应步骤制得5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺。
4.根据权利要求1-3所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其特征在于5_环氧乙 基-2-甲基苯磺酰胺与邻甲氧基苯氧乙胺反应得到氨磺洛尔，用盐酸酸化得到盐酸氨磺洛 尔ο
5.根据权利要求1所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其由如下步骤组成(a)化合物II与浓硝酸进行硝化反应得到化合物III；(b)化合物III在溶剂存在下，与还原剂发生还原反应得到化合物IV；(c)化合物IV在酸性条件下，与亚硝酸盐发生重氮化反应得到化合物V，化合物V经磺 化反应得到化合物VI ；(d)化合物VI在溶剂存在下，与氨发生磺酰化反应得到化合物VII；(e)化合物VII在溶剂存在下，与卤素发生卤代反应得到化合物VIII；(f)化合物VIII在溶剂存在下，与还原剂发生还原反应得到化合物IX；(g)化合物IX与邻甲氧基苯氧乙胺发生还原反应，经盐酸酸化得到化合物I；
6.根据权利要求5所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(a)中优选 反应在无溶剂或有机溶剂存在下；优选反应在浓硫酸的催化作用下进行；优选反应温度 是-30 20°C，反应时间是O 4小时。
7.根据权利要求6所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙 醇、异丙醇、丁醇或乙腈等溶剂。
8.根据权利要求5-7所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(b)中优选溶 剂选自有机酸(例如甲酸、乙酸等)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、无机酸(例如盐酸、 硫酸、过氯酸或氟硼酸等)水溶液、无机酸(例如盐酸、硫酸、过氯酸或氟硼酸等)醇溶液； 优选还原剂选自氢气、钠、铁、锌、铝、氯化亚锡、二氧化硫、亚铁盐、一氧化碳和亚硫酸盐；优 选所述步骤(b)中反应温度为O 100°C，反应时间是O 10小时。
9.根据权利要求5-8所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(c)中优选 重氮化反应是在溶剂存在下进行的，所述溶剂为酸性水溶液、或者为酸性水溶液和有机酸 的混合溶液；优选所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾；优选磺化反应所使用的磺 化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫；优选所述步骤(c)中，反应温度 是-40 20°C，反应时间是O 4小时；优选所述步骤(c)中，得到的化合物V不经分离直 接经磺化反应得到化合物VI。
10.根据权利要求9所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述的酸性水溶液所使用 的酸为无机酸(例如盐酸、硫酸、过氯酸和氟硼酸等)，所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸 或氯乙酸等。
11.根据权利要求5-10所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(d)中优选 所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四 氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈；优选所述步骤(d)中，反应温度为-20 30°C，反应时间是0 72小时。
12.根据权利要求5-11所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(e)中优选 所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、 四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、乙烷、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈、乙酸 和丙酸；优选所述步骤(e)中，反应温度是-20 50°C，反应时间是0 10小时。
13.根据权利要求5-12所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(f)中优选 所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和石油 醚；优选所述的还原剂选自氢、硼氢化钠、硼化氢、氢化铝锂、硼氢化锂、氨基硼氢化锂、三乙 酰氧基硼氢化钠和三叔丁氧基氢化铝锂；优选所述步骤(f)中，反应温度是-30 40°C，反 应时间是0 30小时。
14.根据权利要求5-13所述的盐酸氨磺洛尔的合成方法，其中所述步骤(g)中优选 所述还原反应是有机溶剂存在下反应，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲 苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二氧六环、轻石油醚、乙烷、石油醚、乙 酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺和二甲基亚砜；优选化合 物IX和邻甲氧基苯氧乙胺的摩尔投料比为1 1 1 2，更优选为1 1 1 1.5;优 选所述步骤(g)反应温度是-10 100°C，反应时间是0 12小时。
全文摘要
本发明公开一种盐酸氨磺洛尔(如结构式I)的合成方法，是将4-甲基苯乙酮经硝化、还原、重氮化、磺化、酰化得到5-乙酰基-2-甲基苯磺酰胺，再经卤代和还原得到5-环氧乙基-2-甲基苯磺酰胺，然后与邻甲氧基苯氧乙胺作用得到氨磺洛尔，用盐酸酸化得到盐酸氨磺洛尔(I)，该合成路线反应条件温和，易于操作，提高了产品收率，大大降低生产成本，更有利于工业化生产。
文档编号C07C303/40GK102050766SQ20091021046
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者徐自奥, 李德刚, 李晓祥 申请人:安徽省新星药物开发有限责任公司