专利名称：氯尼达明的结晶形式iii、其制备方法和含有所述结晶形式iii的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及形态I、II和III的氯尼达明晶体、它们的制备方法，和含有所述晶体的组合物。
背景技术：
氯尼达明化学名为1-(2，4-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3-羧酸，最先由德国Angelopharm开发，1986年在意大利上市，1990年葡萄牙上市，美国、加拿大等处于III期临床，法国、日本等处于II期临床，澳大利亚等几个国家处于注册前。这是属于吲唑环类取代衍生物，最早发现其有杀精作用。在进一步的药理研究及作用机理的探索中发现其抗肿瘤活性，通过体内、外一系列研究表明，它是一种不同于传统抗肿瘤药的肿瘤热敏药。它不影响细胞的增生，主要作用于细胞的能量代谢。通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构，抑制恶变细胞的氧耗，达到抑杀肿瘤细胞的目的。临床研究表明它可作用于各种属性的瘤形成，特别是乳腺癌、肺癌、前列腺癌和脑癌，可与放疗和其他治疗手段一起联合使用。
德国专利2310031(1972年)和美国专利3.895.026(1975年)都揭示了合成氯尼达明的方法由3-羧酸-吲唑与2，4-二氯氯苄在碱性条件下脱HCl缩合成产品氯尼达明。
合成实验发现，氯尼达明有无定形和晶型的形态，晶型氯尼达明的溶解度明显好于无定形，所以，所属技术领域很需要稳定性好、易于制造和配制的氯尼达明新晶体。
发明内容
本发明的一个目的是提供易于制造和配制、对光、湿、热稳定性良好、适于工业化生产和贮存的新的氯尼达明晶体。
本发明的再一个目的是提供含有所述晶体的组合物。
本发明的另一个目的是提供所述晶体的制备方法。
本发明的这些目的是通过下列构思达到的 本发明提供了形态I的氯尼达明晶体，在使用35kv，30mA的Cu-kα辐射源照射下，有下述以2θ角度和晶面间距d值表示的X射线粉末衍射光谱 2θd值 11.7 7.5 12.7 7.0 14.5 6.1 15.0 5.9 17.7 5.0 17.9 4.9 24.1 3.7 25.2 3.5 25.6 3.5 26.4 3.4 27.1 3.3 28.3 3.2 28.9 3.1 29.4 3.0 30.0 3.0 31.9 2.8。
该晶体的DSC吸热转变在211.0℃。
本发明的另一方面提供了制备形态I的氯尼达明晶体的方法，包括 A)将由10-45％成品氯尼达明和55-90％的稀碱水溶液组成的混合物，控制pH8-10，加热到80℃以上直至回流，溶解后慢慢降低温度到80℃-50℃，向溶液中滴加无机酸至pH 3-5，冷却到室温，析出所需的形态I的氯尼达明晶体；或者 B)将成品氯尼达明溶于结晶溶剂，加热到回流，溶解，然后快速冷却，结晶，得到所需的形态I的氯尼达明晶体；其中所述的结晶溶剂选自与成品氯尼达明的重量体积比如下的溶剂(1)1-15倍的五个碳以下的醇，(2)6-12倍的冰醋酸，(3)6-12倍的冰醋酸与甲醇或乙醇的混合溶液，其中甲醇或乙醇占混合溶液总体积的1％-30％，(4)8-15倍的乙醇与丙酮的混合溶液，其中丙酮占混合溶液总体积的1％-30％，(5)8-15倍的乙醇与乙酸乙酯的混合溶液，其中乙酸乙酯占混合溶液总体积的1％-30％。
所述的无机酸优选地选自盐酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述的稀碱水溶液优选地选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液。
本发明还提供了形态II的氯尼达明晶体，在使用35kv，30mA的Cu-kα辐射源照射下，有下述以2θ角度和晶面间距d值表示的X射线粉末衍射光谱 2θ d值 11.37.8 11.77.6 15.35.8 20.14.4 22.93.9 26.03.4 27.13.3 32.22.8。
该形态II氯尼达明晶体属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a＝7.7117 b＝8.1384c＝11.987 α＝106.17° β＝93.05°γ＝96.96°R值为0.0450。
所述的形态II的氯尼达明晶体的CSC吸热转变在211.2℃。
本发明还提供了制备形态II的氯尼达明晶体的方法，将成品氯尼达明溶于结晶溶剂，加热溶清，然后静置，缓缓降至15-25℃静止结晶，过滤得所需的氯尼达明形态II，其中所述的结晶溶剂选自与成品氯尼达明的重量体积比如下的溶剂(1)15.5-25倍的冰醋酸，(2)12.5-25倍的冰醋酸与甲醇或乙醇的混合溶液，其中甲醇或乙醇占混合溶液总体积的1％-80％。
本发明进一步提供了形态III的氯尼达明晶体，在使用40kv，300mA的Cu-kα辐射源照射下，有下述以2θ角度和晶面间距d值表示的X射线粉末衍射光谱 2θ d值 5.316.6 11.17.9 11.57.7 13.26.7 14.06.28 16.85.3 21.54.1 22.24.0 22.53.9 23.23.8 27.53.2。
该形态III的氯尼达明晶体属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a＝5.2879 b＝8.1754c＝16.768 α＝80.09°β＝89.89°γ＝80.65°R值为0.0477。
所述的形态III的氯尼达明晶的DSC吸热转变在211.3℃。
所述的DSC数据在DSC Q100 V7.3 Build 249仪器上测得。
本发明还涉及制备形态III的氯尼达明晶体的方法，包括 将成品氯尼达明溶于15.5-18倍w/v的溶剂中，加热至回流，溶清，然后静置，缓缓降温至35-45℃，静止结晶得所需的晶状氯尼达明形态III，其中所述溶剂为冰醋酸。
此外，本发明还提供了一种药物组合物，它包含上述的形态I、II或III的氯尼达明晶体中的一种或多种，以及药学上可接受的载体。
图1形态I的X-粉末衍射图；纵坐标 强度(cps)，横坐标2θ(°) 图2形态I的DSC差热扫描图；纵坐标 热流(W/g)，纵坐标温度(℃) 图3形态I的红外光谱(IR)；纵坐标 透光度％，横坐标波数(cm-1) 图4形态II的X-粉末衍射图；纵坐标 强度(cps)，横坐标2θ(o) 图5形态II的分子的空间立体结构； 图6a形态II在A方向的晶胞堆积图； 图6b形态II的晶胞堆积图中一堆的展开图； 图7形态II的分子间形成氢键的情况； 图8形态II的差热扫描图；纵坐标热流(W/g)，横坐标温度(℃) 图9形态II的红外图谱；纵坐标透光度％，横坐标波数(cm-1) 图10形态III的X-粉末衍射图；纵坐标强度(cps)，横坐标2θ(°) 图11形态III的分子的空间立体结构； 图12a形态III在A方向的晶胞堆积图； 图12b形态III在B方向的晶胞堆积图； 图13形态III的晶胞堆积图中一堆的展开图； 图14形态III的分子间形成氢键的情况； 图15形态III的差热扫描图；纵坐标热流(W/g)，横坐标温度(℃) 图16形态III的红外图谱；纵坐标透光度％，横坐标波数(cm-1) 图17形态III的差热失重扫描图；左侧纵坐标重量(％)，右侧纵坐标导出的重量(％、℃)，横坐标温度(℃) 图18氯尼达明晶体形态I片的溶出曲线；纵坐标溶出度(％)，横坐标时间(分钟) 图19含氯尼达明晶体形态II片的溶出曲线；纵坐标溶出度(％)，横坐标时间(分钟) 图20含氯尼达明晶体形态I和无定形氯尼达明混合物的片剂的溶出曲线；纵坐标溶出度(％)，横坐标时间(分钟)
具体实施例方式 参考Ger.2310031 1972年，US.3.895.026.1975年这两篇专利的实施例。即由3-羧酸-吲唑与2，4-二氯氯苄在碱性条件下脱HCl缩合，精制成产品氯尼达明。而3-羧酸-吲唑则由吲哚醌开环，重氮化，还原，闭环而成。
除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度(℃)，室温是指15-25℃。
业已用选自X-射线粉末衍射，X-射线单晶衍射，DSC差示热分析图，红外光谱图等分析手段对本发明的氯尼达明晶体的特征进行表征，一般用XRD来标征晶体的组成或对其进行鉴定。由结晶化合物得到的衍射图对于一给定的结晶形态往往是特征性的，虽然弱的或很弱的衍射峰在由连续批号的结晶得到的同样的衍射图中可能并不总是出现。尤其是在试样中有显著量的其它结晶形态时。谱带的相对强度可能会因为由例如结晶习性、粒径和其它条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度并非最后对所针对的结晶形态是特征性的，相反，更应注意峰的相对位置而不是它们的幅度。以决定是否氯尼达明结晶是本文中所述的一种。
三种晶状氯尼达明形态的差热扫描(DSC)吸热转变峰和吸热开始温度值接近，由连续批号的结晶得到的同样的差热扫描图(DSC)也有约0.5-0.7的差异，可能与结晶度，不同次取样，实验误差等因素有关，同时也说明在相同的结晶过程中也可以同时析出，它们的相对稳定性较难区别，所以DSC可作为参考。合成的结晶现象也正相符。
三种晶状氯尼达明形态的红外图谱在它们的指纹区也可看到彼此的不同。
晶状氯尼达明形态I 图1显示了该形态在使用Cu-kα辐射源，35kv，30mA，(DMAX-IIID)下测得到的X射线粉末衍射光谱数据如下 序号 2θ 强度 宽度d值 I 1 11.720316.2407.544766 2 12.680135.2406.975528 3 14.560294.2706.078862 4 14.980114.2705.909324 5 17.660137.2105.018129 6 17.940477.2404.9404100 7 18.88054 4.696511 8 19.68038 4.50738 9 19.96042 4.44479 1021.32045 4.16429 1121.88058 .2404.058812 1222.30040 3.98338 1322.48041 3.95189 1422.84050 3.890410 1523.72088 .3003.748018 1624.06099 .1803.695821 1724.340110.2703.653923 1825.220165.2703.528435 1925.660115.3003.468824 2026.400103.2103.373322 2126.620111.2703.345923 2227.14077 .2103.282916 2328.300120.2403.151025 2428.860102.2703.091121 2529.360133.3903.039628 2630.040100 .3002.972321 2731.86099.3602.806521 2832.960342.71537 2933.460372.67598 3036.56063.2402.455813 3137.040492.425110 3239.360412.28739 3341.600322.16927 3442.580292.12156 3546.300321.95937 3647.720361.90438 3758.040291.58786 晶状氯尼达明形态I的差热扫描图(DSC)在约211.0℃有吸热转变，吸热开始温度在约210.1℃(参见图2)，并具有基本上如图3所示的红外光谱。
氯尼达明形态II 第二种氯尼达明新晶态——晶状氯尼达明形态II，其特征在于，其使用Cu-kα辐射源，35kv，30mA，(DMAX-IIID)测得的以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X射线粉末衍射光谱数据如下 序号 2θ 强度 宽度d值 I 1 11.300487.2407.824190 2 11.660197.2707.583336 3 13.16046 6.72229 4 14.38063 6.154512 5 15,320391.2705.778972 6 16.24047 5.45359 7 17.08089 .2105.187216 8 20.120131.2704.409724 9 20.64046 4.29989 1021.68034 4.09586 1122860 368.2403.887068 1223.620122.2403.763623 1324.380125 .2703.648023 1424.94085.3603.567316 1525.360603.509211 1626.020440 .2703.421781 1726.72098.2403.333618 1827.140540 .2703.2829100 1928.780453.09958 2029.740443.00168 2130.36076.2402.941714 2231.040332.87886 2332.20088.2702.777716 2433.640462.66209 2534.660412.58598 2635.180372.54897 2737.360382.40507 2838.240432.35178 2938.760352.32136 3042.180472.14079 3145.300342.00026 3246.280361.96017 3347.780401.90207 3449.960541.824010 3554.240301.68976 3656.060291.63915 3759.140251.56095 以Mo-kα辐射源，(理学RAXS-IV型)，形态II的单晶X-射线衍射数据如下该晶体的分子式为C15H10Cl2N2O2，分子量为321.15，该晶体属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a＝7.7117 b＝8.1384 c＝11.987 α＝106.17 β＝93.05 γ＝96.96，R值为0.0450 如图8所示，晶状氯尼达明形态II在约211.2℃有吸热转变，吸热开始温度在约208.8℃；图9显示了该晶体的的红外光谱。
结晶氯尼达明形态III 第三种氯尼达明新晶态——晶状氯尼达明形态III，其特征在于，其使用Cu-kα辐射源，40kv，300mA测得的以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X射线粉末衍射光谱数据如下
单晶结构解析——形态III 1.该晶体的分子式为C15H10Cl2N2O2，分子量为321.15； 2.该晶体属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a＝5.2879 b＝8.1754 c＝16.768α＝80.09 β＝89.89 γ＝80.65，R值为0.0477 图11显示了形态III的分子的空间立体结构；图12a和图12b分别显示了形态III在A、B方向的晶胞堆积图；图13为图12a中一堆的的展开图，分子间通过氢键和π-π作用力结合，平面C1a C2a C3a C4a C5a C6a与C1b C2b C3b C4b C5b C6b的距离为3.3250 平面C1b C2b C3b C4b C5b C6b与C1c C2c C3cC4c C5c C6c的距离为3.3213 平面C8a C9a C10a C11a C12a C13a与C8b C9b C10b C11b C12b C13b的距离为3.2860 平面C8b C9b C10b C11b C12b C13b与C8c C9c C10cC11c C12c C13c的距离为3.2900； 图14为形态III的分子间形成氢键的情况，一个分子羧基与另一个分子的羧基形成了分子间氢键。
表7p-1的原子坐标(atomic coordinates)(×104)和 各向同性替代参数(A2×103) U(eq)被定义为正交的Uij张量的踪迹的1/3
表8p-1的键长〔A〕和角度〔度〕
用来产生等同原子的对称转换 表9对于p-1的各向同性替代参数
各向同性替代因子指数有这样的形式-2pi2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]
表10p-1的氢坐标(hydrogen coordinates)(×104)和 各向同性替代参数(A2×103)
表11p-1的扭转角〔度〕
用来产生等同原子的对称转换 表12p-1的氢键(A和度)
用来产生等同原子的对称转换 #1 -x+2，-y+1，-z 图15显示了晶状氯尼达明形态III的差热扫描图(DSC)，它在约183℃有小吸热峰；在约196℃有放热转变；在约211.4℃有吸热转变，吸热开始温度在约208.7℃。
图16显示了晶状氯尼达明形态III的红外光谱。
图17显示了晶状氯尼达明形态III的差热失重扫描图(DTG)。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含上述的形态I、II或III的氯尼达明晶体中的一种或多种，以及药学上可接受的载体。含有新结晶形态的氯尼达明的组合物有更好的溶出度，结晶态氯尼达明的溶解度与无定形明显不同，前者的组合物有明显优势。
图18-20对含有氯尼达明不同形态的晶体或无定形的片剂作了溶出度比较，其各自的溶出数据如下
从上表可看出批号1，批号2的氯尼达明片溶出度良好. 从X-粉末衍射测试可看出批号3含的氯尼达明为形态I和无定形的混合物，其片剂溶出度较差。
合成实施例 将原料3-羧酸吲唑38.0克(0.234MOL)，氢氧化钠28.1克(0.702MOL)，水650毫升投入1000毫升的三口瓶中，搅拌，加热至100度，慢慢滴加2，4-二氯氯苄60克(0.307MOL)，30分钟滴加完毕，在100度保温下反应3-4小时，反应完毕后停止加热，自然冷却至室温(25℃)，过滤，水洗，得湿品135.0克。湿品135.0克加稀盐酸酸化，过滤得湿品，干燥后得成品61.5克。成品为无定形或其它晶型的混合物。
实施例1 将合成的氯尼达明10克，浸泡于40克水中，搅拌、加热至80℃以上，同时加氢氧化钠溶液调pH9左右，溶解，加适量活性炭，回流20分钟，然后热过滤，滤液自然缓缓降温到80℃-50℃，同时滴加10％盐酸，充分酸化，pH达4-5后，冷却至室温、静置过夜，滤出，适量水洗，抽干，干燥得形态I氯尼达明晶体9.2克，MP205.5-207.5℃。
实施例2 将合成的氯尼达明10克，溶于冰醋酸80毫升，加热搅拌，溶解完全，加适量活性炭，回流约30分钟，然后热过滤，滤液快速冷却结晶，室温放置过夜，次日过滤、干燥得形态I氯尼达明晶体9.0克，MP208.5-210.0℃。
实施例3 将合成的氯尼达明10克，溶于乙醇与冰醋酸(V/V＝1/1)的混合液200毫升中，加热搅拌，溶解完全，加适量活性炭，回流约30分钟，热过滤，滤液慢慢冷却至室温，15-25℃静止结晶1-3天，滤出，干燥得形态II氯尼达明晶体7.5克，MP207.5-210.5℃。。
实施例4 将合成的氯尼达明10克，溶于冰醋酸160毫升，加热搅拌，溶解完全，回流约20分钟，然后静置，慢慢降至35-45℃，静止结晶1-3天，滤出，干燥得形态III氯尼达明晶体7.0克，MP210.5-211.0℃。
权利要求
1.一种形态III的氯尼达明晶体，其特征在于，在使用40kv，300mA的Cu-kα辐射源照射下，有下述以2θ角度和晶面间距d值表示的X射线粉末衍射光谱
2θ d值
5.316.6
11.17.9
11.57.7
13.26.7
14.06.28
16.85.3
21.54.1
22.24.0
22.53.9
23.23.8
27.53.2。
2.一种形态III的氯尼达明晶体，其特征在于，该晶体属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a＝5.2879 b＝8.1754 c＝16.768 α＝80.09°β＝89.89°γ＝80.65°R值为0.0477。
3.根据权利要求1或2所述的形态III的氯尼达明晶，其DSC吸热转变在211.3℃。
4.一种制备如权利要求1或2任一所述的形态III的氯尼达明晶体的方法，包括将成品氯尼达明溶于15.5-18倍w/v的溶剂中，加热回流，溶清，然后静置，缓缓降温至35-45℃，静止结晶得所需的晶状氯尼达明形态III，其中所述溶剂为冰醋酸。
5.一种制备如权利要求3所述的形态III的氯尼达明晶体的方法，包括将成品氯尼达明溶于15.5-18倍w/v的溶剂中，加热回流，溶清，然后静置，缓缓降温至35-45℃，静止结晶得所需的晶状氯尼达明形态III，其中所述溶剂为冰醋酸。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的形态III的氯尼达明晶体，以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供了形态III的氯尼达明晶体、它的制备方法，和含有所述晶体的组合物。所述的形态III的氯尼达明晶体具有溶出性好的优点。
文档编号C07D231/56GK101759644SQ20091021560
公开日2010年6月30日 申请日期2005年8月17日 优先权日2005年8月17日
发明者邬晓琪, 郭殿武, 钟伟勤, 姜新民 申请人:杭州民生药业有限公司