专利名称：一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明属于胼基甲酸叔丁酯的工业化制备技术领域，特别是一种胼基甲酸叔丁酯 的制备方法。
背景技术：
近年来，胼基甲酸叔丁酯在有机合成、药物合成、精细合成中，作为重要中间体，用 量越来越大。其主要用途用作制取叠氮甲酸叔丁酯的关键中间体、氨基酸保护基、醛基保护 基、抗HIV药物阿扎那韦合成等。其在合成中优点保护产物易结晶，稳定性好；保护基团在 碱性条件下稳定；酸性条件下易脱除；容易合成。随着用量的迅速增大，目前采用老工艺两步合成胼基甲酸叔丁酯，通过蒸馏法提 纯最终产品。方法主要有方法一、通过氯甲酸苯酯与叔丁醇反应生成苯氧基甲酸叔丁酯，蒸馏获得纯品，收 率71-76% ；苯氧基甲酸叔丁酯与水合胼加热条件下发生取代反应生成胼基甲酸叔丁酯， 采用蒸馏法获得产品，收率 89-97%。(Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p. 166 (1973)； Vol. 44，p. 20(1964))。方法二、采用低温条件下，叔丁醇钠与三光气反应制得氯甲酸叔丁酯；随后氯甲酸 叔丁酯与水合胼反应制取胼基甲酸叔丁酯，收率70%。(W00140163A1)。方法三、吡啶/氯仿体系中，叔丁醇与氯甲酸乙酯反应生成乙氧基甲酸叔丁酯；乙 氧基甲酸叔丁酯与水合胼回流条件下制取胼基甲酸叔丁酯，收率50%。(N1580040)。以上方法存在的缺点有在合成中用到氯甲酸酯，安全系数低；成本较高；蒸馏法 所得产品固化后是一整块，投料时需事先熔化，且该产品对皮肤有刺激，不利于工业化使 用。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种胼基甲酸叔丁酯的制备方法，适应于工业 化生产路径，反应时间短、收率高、成本低、产品质量好，不存在安全隐患，减少环境污染。实现本发明目的的技术解决方案为一种胼基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下 步骤第一步，先将水合胼和异丙醇加入反应釜中，开启搅拌，并且降温；第二步，将BOC酸酐和异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，并进行搅拌，将搅拌均勻的 Boc酸酐异丙醇混合液缓慢滴加至第一步中反应釜内的水合胼异丙醇溶液中；第三步，滴加完后停止低温冷却液循环，室温下搅拌反应；第四步，蒸馏出异丙醇，加入二氯甲烷和无水硫酸钠，室温搅拌干燥，过滤出硫酸 钠，釜内物料过滤完成后，再用二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干，收集所得滤液；第五步，蒸出二氯甲烷，加入正己烷作为重结晶溶剂，搅拌溶解，输送至结晶釜，搅 拌结晶，离心出产品，得白色固体，真空干燥得到胼基甲酸叔丁酯。
本发明的反应方程式为
<formula>formula see original document page 4</formula>本发明与现有技术相比，其显著优点(1)选材科学，配比适当，方法简单，适用于 工业化生产；(2)反应时间短、收率高、产品质量好；(3)减少环境污染；(4)成本低，使胼基 甲酸叔丁酯方便低廉制得。
具体实施例方式本发明胼基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤第一步，先将水合胼和异丙醇加入反应釜中，开启搅拌，并且降温；水合胼占此次 投料总重量的百分比为20 30%，异丙醇占此次投料总重量的百分比为70 80% ；搅拌 时釜内物料温度降至_5°C，水合胼的纯度大于98% (质量)，异丙醇的纯度大于99% (质
量)O第二步，将B0C酸酐和异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，并进行搅拌，将搅拌均勻的 B0C酸酐异丙醇混合液缓慢滴加至第一步中反应釜内的水合胼异丙醇溶液中；B0C酸酐占 此次投料总重量百分比为56 60%，异丙醇占此次投料总重量的百分比为40 44%;B0C 酸酐的纯度与异丙醇的纯度都大于99% (质量)，水合胼和B0C酸酐重量比为(1 2) (1 6)；滴加过程中釜内温度不超过0°C，滴加时间为2 10小时。第三步，滴加完后停止低温冷却液循环，室温下搅拌反应；常温搅拌时间为3 24 小时。第四步，蒸馏出异丙醇，加入二氯甲烷和无水硫酸钠，室温搅拌干燥，过滤出硫酸 钠，釜内物料过滤完成后，再用二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干，收集所得滤液；加 入的二氯甲烷占此次投料总重量的百分比为85% 95%，无水硫酸钠占此次投料总重量 的百分比为5% 15%，二氯甲烷和无水硫酸钠的纯度都大于99%。第五步，蒸出二氯甲烷，加入正己烷作为重结晶溶剂，搅拌溶解，输送至结晶 釜，搅拌结晶，离心出产品，得白色固体，真空干燥得到胼基甲酸叔丁酯。上述结晶温度 为-5 -20°C。下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述实施例1开启冷却系统，抽取50公斤水合胼加入至500升反应釜内，再128公斤异丙醇加 入到500升反应釜中，低温搅拌1小时，使釜内温度控制在_5°C左右。将100公斤B0C酸 酐和72公斤异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，将搅拌均勻的混合液缓慢滴加至500升反应釜 内。滴加过程中釜内反应液温度不能超过0°C。滴加大约要5小时左右。滴加完后关闭盐 水泵，停止低温冷却，常温搅拌12小时。蒸馏出异丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10 公斤无水硫酸钠，室温搅拌2小时。过滤出硫酸钠，二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽 干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，搅拌溶解。输送至低温结晶釜，冷却至_5°C，搅拌 结晶。离心出产品，得白色固体。收率77%。熔点40-42°C。实施例2
开启冷却系统，抽取100公斤水合胼加入至500升反应釜内，再将128公斤异丙醇 加入到500升反应釜中，低温搅拌1小时，使釜内温度控制在_5°C左右。将100公斤B0C酸 酐和72公斤异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，将搅拌均勻的混合液缓慢滴加至500升反应釜 内。滴加过程中釜内反应液温度不能超过0°C。滴加大约要5小时左右。滴加完后关闭盐 水泵，停止低温冷却，常温搅拌24小时。蒸馏出异丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10 公斤无水硫酸钠，室温搅拌2小时。过滤出硫酸钠，二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽 干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，搅拌溶解。输送至低温结晶釜，冷却至_15°C，搅 拌结晶。离心出产品，得白色固体。收率87%。熔点40-42°C。实施例3开启冷却系统，抽取50公斤水合胼加入至500升反应釜内，再将128公斤异丙醇 加入到500升反应釜中，低温搅拌1小时，使釜内温度控制在_5°C左右。将100公斤B0C酸 酐和72公斤异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，将搅拌均勻的混合液缓慢滴加至500升反应釜 内。滴加过程中釜内反应液温度不能超过0°C。滴加大约要2小时左右。滴加完后关闭盐 水泵，停止低温冷却，常温搅拌12小时。蒸馏出异丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10 公斤无水硫酸钠，室温搅拌2小时。过滤出硫酸钠，二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽 干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，搅拌溶解。输送至低温结晶釜，冷却至-20°C，搅 拌结晶。离心出产品，得白色固体。收率65%。熔点40-42°C。
权利要求
一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤第一步，先将水合肼和异丙醇加入反应釜中，开启搅拌，并且降温；第二步，将BOC酸酐和异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，并进行搅拌，将搅拌均匀的BOC酸酐异丙醇混合液缓慢滴加至第一步中反应釜内的水合肼异丙醇溶液中；第三步，滴加完后停止低温冷却液循环，室温下搅拌反应；第四步，蒸馏出异丙醇，加入二氯甲烷和无水硫酸钠，室温搅拌干燥，过滤出硫酸钠，釜内物料过滤完成后，再用二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干，收集所得滤液；第五步，蒸出二氯甲烷，加入正己烷作为重结晶溶剂，搅拌溶解，输送至结晶釜，搅拌结晶，离心出产品，得白色固体，真空干燥得到肼基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于在第一步中，水合 胼占此次投料总重量的百分比为20 30%，异丙醇占此次投料总重量的百分比为70 80% ；搅拌时釜内物料温度降至_5°C。
3.根据权利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于在第二步中，BOC酸 酐占此次投料总重量百分比为56 60 %，异丙醇占此次投料总重量的百分比为40 44% ； 水合胼和BOC酸酐重量比为(1 2) (1 6)；滴加过程中釜内温度不超过0°C，滴加时 间为2 10小时。
4.根据权利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于第三步中的常温搅 拌时间为3 24小时。
5.根据权利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，第四步中加入的 二氯甲烷占此次投料总重量的百分比为85% 95%，无水硫酸钠占此次投料总重量的百 分比为5% 15%。
6.根据权利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于第五步中的结晶温 度为-5°C -20°C。
全文摘要
本发明公开了一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤先将水合肼、异丙醇加入反应釜，开启搅拌并降温；将BOC酸酐和异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，将搅拌均匀的混合液缓慢滴加至反应釜内；滴加完后关闭盐水泵，常温搅拌；蒸馏出异丙醇，随后加入二氯甲烷，加入无水硫酸钠，室温搅拌，过滤出硫酸钠，二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干；蒸馏回收二氯甲烷，加入正己烷，搅拌溶解，输送至结晶釜，冷却、搅拌结晶，离心出产品，真空干燥得到肼基甲酸叔丁酯。本发明选材科学，配比适当，方法简单，适用于工业化生产；反应时间短、收率高、产品质量好；减少环境污染；成本低，使肼基甲酸叔丁酯方便低廉制得。
文档编号C07C281/02GK101823986SQ200910232169
公开日2010年9月8日 申请日期2009年12月2日 优先权日2009年12月2日
发明者蒋世明, 赵学飞 申请人:江苏大康实业有限公司