专利名称：：对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物领域，具体涉及一类对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的用途，特别是在制备作为解热、镇痛及抗炎药物中的应用。
背景技术：
：非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类临床应用最广泛的药物之一，然而，NSAIDs胃肠道(GI)及心血管(CV)等副作用相当常见。因此，如何有效地避免或降低GI及CV不良反应已成为近年来研究与开发新型NSAIDs的基本出发点之一。前列腺素(PG)和白三烯(LT)是炎症反应中两类重要的炎症介质，参与许多炎症疾病的发生与发展。PGs和LTs分别系哺乳动物体内花生四烯酸(AA)经环氧化酶(COX)及5-脂氧化酶(5-L0X)代谢的主要产物。AA两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，一旦C0X代谢受阻，AA便可更多地进入L0X代谢途径，导致LTs生成量增加；反之亦然，结果均导致炎症的进一步发展(5-L0X)(CurrTopMedChem，2007，7(3):265-275)。现有NSAIDs主要通过抑制C0X，减少炎症部位PGs生成而发挥疗效，然而，它们同时也抑制了对胃肠、肾脏、心血管等具有保护作用的PGs的生成，从而引发GI及CV等副作用，而且还代偿性增加LTs的生成，加剧炎症的发展。C0X/5-L0X双重抑制剂通过同时抑制炎症介质PGs和LTs的生成，不仅产生协同抗炎作用，同时有望避免传统NSAIDs的GI及CV等副作用。因此，开发均衡性C0X/5-L0X双重抑制剂具有重要的现实意义。达布飞龙甲磺酸盐(Darbufelonemesilate，CI-1004)系Warner-Lambert公司开发的新型C0X/5-L0X双重抑制剂，具有良好GI耐受性，与选择性C0X-2抑制剂不同，CI-1004并不影响已有GI溃疡的愈合(DrugsFut，1999，24(8):853-857)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>中国专利1597673中描述了一些对甲磺酰基苯丙烯酸化合物，这些化合物具有抗炎镇痛活性，GI副作用较轻。其中，化合物IIA-6活性最高，其甲磺酸盐具有C0X/5-L0X双重抑制活性，动物实验显示良好的抗炎及镇痛作用(EurJPharmacol,2009，607(1-3):244-250)。
发明内容本发明设计并合成一系列对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物，经小鼠及大鼠抗炎试验显示，本发明部分化合物抗炎活性与阳性药双氯芬酸钠和IIA-6相当，而优于阳性药达布飞龙甲磺酸盐；小鼠镇痛试验显示，部分化合物镇痛活性明显强于阳性药IIA-6及达布飞龙甲磺酸盐；大鼠GI影响试验显示，本发明化合物GI副作用出乎意料地显著小于阳性药双氯芬酸钠、达布飞龙甲磺酸盐及IIA_6。本发明的化合物通式I如下其中，虚线表示双键，实线代表单键；X代表S，0，C=0，C=0，NR、所述的R1选自H，QC4烷基;当Y与Z通过单键相连时Y为NH，Z为C=0，或C=S;当Y与Z通过双键相连时Y为N，Z为CR2，所述的R2为H，0H，CH3C6H13;NH:其中，虚线表示双键，实线代表单键；X代表S，0，NH，NCH3;当Y与Z通过单键相连时Y为NH，Z为C=0，或C=S;当Y与Z通过双键相连时Y为N，Z为CR2，所述的R2为H，NH2，NHCH3，NHC2H;NH(CH:C4H9)，.NH_/*\所述的R3为F，Cl，Br，0H，0(CH3C4H9)，NH2，N02，CN，CF:C02H，CH:或"，C4H9，R3可以处于苯环的邻位、间位或对位。通式I化合物中X、Y、Z优选代表NH^^所述的R3为F，Cl，Br，0H，0CH3，NH2，Ntt或于苯环的邻位、间位或对位。CN，CF3，C02H，CH3C4H9，其中，R3处通式I化合物中X、Y、Z进一步优选代表、-Y,7其中，虚线表示双键，实线代表单键；X代表S，NH，NCH3;当Y与Z通过单键相连时Y为NH，Z为C=0，或C=S;当Y与Z通过双键相连时Y为N，Z为CR2，所述的R2为NH2，NHCH3，NH_^f^或W。所述的R3为F，Cl，Br，0H，0CH3，NH2，N02，C02H，CH3。其中，R3处于苯环的邻位、间位或对位。具体的来说，所述的通式I的化合物，选自下列化合物(1)Z-2-硫代-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4_噻唑烷酮(编号I-1，下同)(2)Z-2-氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4(5H)-噻唑酮(I_2)(3)Z-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_2，4-噻唑烷二酮(1-3)(4)Z-2-硫代-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4_咪唑烷二酮(1-4)(5)Z-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_2，4-咪唑二酮(1-5)(6)Z-1-甲基-2-氨基-5-{[4_(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_2_咪唑啉_4_酮(1-6)(7)Z-2-苯氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4(5H)-噻唑酮(1-7)(8)Z-2-[(4-氯苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮(1-8)(9)Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4(5H)-噻唑酮(1-9)(10)Z-2_[(4-甲苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4(5H)-噻唑酮(HO)(11)Z-2-[(4-甲氧苯基)氨基]-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4(5H)-噻唑酮(H1)(12)Z-2-甲氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4(5H)-噻唑酮(1-12)本发明进一步优选的化合物，包括(1)Z-2-氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4(5H)-噻唑酮(1-2)，(2)Z_1-甲基_2-氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_2_咪唑啉_4_酮(1-6)，(3)Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4(5H)-噻唑酮(1-9)，(4)Z-2-[(4-甲氧苯基)氨基]-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4(5H)-噻唑6酮(HI),(5)Z-2-甲氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4(5H)-噻唑酮(I_12)。下面药理试验中化合物的代号等同于此处的代号所对应的化合物结构。所述的化合物包括通式I化合物的所有构象异构体、旋光异构体以及外消旋体，非对映异构体以及互变异构体及立体异构体，以及任何上述形式的混合物。其中药学上可接受的盐是通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐包括盐酸，氢溴酸，硫酸，氢碘酸，硝酸，磷酸，碳酸，乙酸，柠檬酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，马来酸，富马酸，葡糖酸，葡糖二酸，苯甲酸，甲磺酸，乙基磺酸，苯基磺酸或对甲苯磺酸。本发明还涉及通式I化合物的药学上可接受的碱加成盐，用于制备上述本发明酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐是形成非毒性碱加成盐的碱，所述非毒性碱的盐包括但不限于药学上可接受的阳离子，例如碱金属离子(如钾和钠)，碱土金属离子(如钙和镁)，铵或水溶性胺的加成盐如N-甲基葡糖胺盐，以及低级烷基胺和药学上可接受的有机胺的其它碱性盐。本发明的又一目的在于提供本发明通式I化合物的制备方法。所属制备方法包括如下步骤在醋酸钠作用下，将取代的磺酰基苯甲醛与相应的环酮化合物II在冰醋酸中回流，制得通式I化合物。其中，相应的环酮化合物II可从市场上购买，或按文献[敖桂珍，张奕华，季晖，等.药学学报，2004，39(10):803-807]公开的方法制备。本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的发明通式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备治疗哺乳动物炎症疾病的药物中的应用。在本发明优选的哺乳动物患者是人类，但是本发明也可以用于治疗其它哺乳动物。本发明在总结已有C0X/5-L0X双重抑制剂的构效关系以及分析选择性C0X_2抑制剂结构特点的基础上，设计并合成了一系列新型对磺酰基苯亚甲基环酮类化合物。经二甲苯致小鼠耳肿胀及角叉菜胶致大鼠足跖肿胀试验显示，本发明部分化合物抗炎活性与阳性药双氯芬酸钠和1IA-6相当，而优于阳性药达布飞龙甲磺酸盐。醋酸致小鼠扭体试验显示，本发明化合物均具有不同程度镇痛活性，部分化合物镇痛活性明显强于阳性药IIA-6及达布飞龙甲磺酸盐。经大鼠GI影响实验显示，本发明化合物在本实验条件下均未出现胃肠道溃疡，大鼠溃疡指数评分结果显示，本发明化合物GI副作用出乎意料地显著小于阳性药双氯芬酸钠、达布飞龙甲磺酸盐及IIA-6，提示本发明化合物具有良好的胃肠道耐受性。本发明部分化合物的抗炎活性的药理实验方法与结果如下实验方法见徐叔云，卞如濂，陈修主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民出版社，2002版，911。中华人民共和国卫生部药政局编，新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学药理学副毒理学)，1993，121-124。(1)二甲苯致小鼠耳肿胀试验实验动物昆明种小鼠，体重20士2g(x士s)，雌雄各半。阳性对照药双氯芬酸钠(DC-Na)购自长澳制药有限公司，规格为药用，下同；另外选择两种新型C0X/5-L0X双重抑制剂作阳性对照药，其中，CI-1004按文献(JMedChem，1994,37(2):322-328)方法制备，IIA-6按CN1597673方法制备，其结构经波谱分析确证。所有受试化合物均用0.5%CMC-Na溶液配制成3.14X10—3mol/L的混悬液(与DC-Na等摩尔浓度)，油状物溶于总体积5%的二甲亚砜后混悬于0.5%CMC-Na溶液中。DC-Na给药剂量设定为20mg/kg，CI-1004与DC-Na等摩尔浓度。每组12只小鼠，给药前禁食12小时，自由饮水。小鼠灌胃给药，给药容量为0.2mL/10g。给药1小时后将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20iU致炎，左耳廓做对照。致炎120min后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线取下两耳，用打孔器于同一部位各取下一耳片用电子天平称重，致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。结果见表l。_表1本发明部分化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(n=12，；士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>Note:*P<0.05，**P<0.OlvsCMC—Na(2)角叉菜胶致大鼠足跖肿胀试验实验动物Sprague-Dawley大鼠，体重170±10g(x士s)，雌雄各半。选择小鼠试验中部分活性化合物用0.5%CMC-Na溶液配制成1.57X10—4mol/L的混悬液(与CI-1004等摩尔浓度)，油状物溶于总体积5%的二甲亚砜后混悬于0.5%CMC-Na溶液中。DC-Na给药剂量设定为10mg/kg。每组10只大鼠，给药前禁食12小时，自由饮水。灌胃给药，给药容量为5mL/kg。给药1小时后给大鼠右后足跖腱膜下注射1%角叉菜胶(灭菌生理盐水配制)0.lmL。测定致炎前和致炎后3小时大鼠右后足跖体积，以其致炎前、后的足跖体积差值除以致炎前体积为肿胀率。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。结果见表2。表2本发明部分化合物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>Note:*P<0.05，**P<0.OlvsCMC—Na;糾P<0.001，vsDC—Na;》》P<0.001，vsCI-1004(3)醋酸致小鼠扭体试验实验动物昆明种小鼠，体重20士2g，雌雄各半。所有受试化合物均用0.5%CMC-Na溶液配制成3.14X10—3mol/L的混悬液(与DC-Na等摩尔浓度)，油状物溶于总体积5%的二甲亚砜后混悬于0.5%CMC-Na溶液中。DC-Na给药剂量设定为20mg/kg，CI-1004与DC-Na等摩尔浓度。每组12只小鼠，灌胃给药，给药容量为0.2mL/10g，连续7天。第7天给药前禁食12小时，自由饮水，末次给药后1小时腹腔注射O.6%冰醋酸生理盐水0.2mL/只，计数注射冰醋酸后15min内小鼠扭体次数，以此作为镇痛指标。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性。结果，表3所示。表3本发明部分化合物对醋酸致小鼠扭体反应的影响(n=12，；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>Note:*p<0.05;p<0.01;p<0.OOlvsCMC-Na(4)对大鼠胃肠道的影响试验给药剂量及药物配制方法与角叉菜胶致大鼠足跖肿胀试验相同(与DC-Na等摩尔浓度)，DC-Na组给药剂量设定为5mg/kg，给药容量设定为5mL/kg。每组10只大鼠，连续灌胃给药7天，于末次给药后观察并比较药物对大鼠GI的影响。所有大鼠禁食12h，给药lh后颈椎脱臼处死，立即打开腹腔，在距幽门2cm处结扎，从贲门注入10mL10%甲醛固定10min后沿胃大弯剪开，取出胃及十二指肠，以0.9%生理盐水冲洗，展平，置解剖显微镜下测量溃疡面积。按表4给各组大鼠溃疡指数评分。结果见表5。表4大鼠溃疡指数评分标准溃疡指数刺激反应0胃黏膜无明显反应1胃黏膜表面粗糙，局部充血发红1胃黏膜点状出血或糜烂，直径在1mm以下3胃黏膜线状糜烂，直径Wmm表5本发明部分化合物对大鼠胃肠道的影响Compd.Dose(mg/kg)Rat(n)SumofGICMC-Na100DC-Na5.0106CI-10046.8105IIA-64.41041-54.21021-64.411-116.1102药理测试结果表明，本发明化合物对小鼠及大鼠不仅具有不同程度的抗炎及镇痛作用，部分化合物抗炎活性优于阳性药CI-1004,镇痛活性优于阳性药CI-1004和IIA-6,而且本发明化合物比阳性对照药双氯芬酸钠、CI-1004和IIA-6具有更好的胃肠道耐受性。因此，本发明的化合物可以用于预防或治疗炎症疾病。这些疾病包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、牛皮癣、皮炎、头痛、经痛及外科手术疼痛。本发明的化合物还可以用于预防或治疗肿瘤，以及预防血栓的形成。具体实施例方式以下为本发明部分化合物的实施例，这些实施例并不意味着对本发明的限制。本发明熔点用天津分析仪器厂RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正；IR用NicoletImpact410型或岛津FTIR-8400S型红外光谱仪测定，KBr压片或液膜,H-NMR用ACF-300MHz型核磁共振仪测定，TMS为内标；MS用Agilent1100seriesLC/MSDTr即(SL)型质谱仪测定；元素分析用CarloErba1106型元素分析仪测定。实施例1Z-2-硫代-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4-噻唑烷酮(1-1)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>1-1将0.37g(2,1)对氨磺酰基苯甲醛，O.27g(2mmo1)罗丹宁，O.58g(7mmo1)熔融的醋酸钠和5mL冰醋酸，回流4小时，冷却至室温，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体0.58g，收率96.7%，mp179181°C。ESI_MS(m/z):299[M_H]—;IR(KBr，cm—0v:3362(NH2)，3273(NH2)，1716(C=0)，1611(NH2)，1440(S02)，1164(S02),HNMR(300MHz,DMS0-d6)S:7.52(s，2H，NH2)，7.68(s，1H，=CH)，7.78(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.94(d，2H，J=8.4Hz，ArH);Anal.(C10H8N203S3，C%，H%，N%):39.99，2.68，9.33;Found:40.13，2.75，9.20。实施例2Z-2-氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4(5H)-噻唑酮(1-2)的制备参照1-1的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2-氨基-4(5H)-噻唑酮反应，乙酸乙酯重结晶，制得黄色晶体，收率84.5%，mp241242°C。ESI_MS(m/z):282[M_H]—;IR(KBr，cm—:3342(NH2)，3248(NH2)，3177(NH2)，3005(NH2)，1680(C=0)，1504(NH2)，1342(S02)，1157(S02)一H画R(300MHz，DMS0_d6)S:7.46(s，2H，NH2)，7.64(s，1H，=CH)，7.75(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.93(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，9.56(s，1H，NH);Anal.(C10H9N303S2，C%，H%，N%):42.39，3.20，14.83;Found:42.47，3.10，14.71。[OO96]实施例3Z-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-2，4-噻唑烷二酮(1-3)的制备参照1-1的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2，4-噻唑烷二酮反应，乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体，收率70.4%，mp298300°C。ESI-MS(m/z):283[M_H]—;IR(KBr，cm—"v:3348(NH2)，3247(NH2)，1740(C=0)，1606(NH2)，1325(S02)，1151(S02),HNMR(300MHZ，DMS0-d6)S:7.50(s，2H，NH2)，7.78(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.84(s，1H，=CH)，7.93(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，12.73(s，1H，NH);Anal.(C10H8N204S2，C%，H%，N%):42.25，2.84，9.85;Found:42.34，2.77，9.78。实施例4Z-2-硫代-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4-咪唑烷酮(1-4)的制备11参照I-l的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2-硫代-4-咪唑烷酮反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率92%，mp288290°C。ESI-MS(m/z):282[M-H]—;IR(KBr，cm—1)v:3342(NH2)，3301(NH2)，1704(C=0)，1649(NH2)，1361(S02)，1159(S02),HNMR(300MHz,DMS0-d6)S:6.51(s，1H，=CH)，7.45(s，2H，NH2)，7.82(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.96(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，12.28(s，1H，NH)，12.49(s，1H，NH);Anal.(C10H9N303S2，C%，H%，N%):42.39，3.20，14.83;Found:42.47，3.13，14.66。实施例5Z-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_2，4-咪唑二酮(1-5)的制备参照I-l的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2，4-咪唑烷二酮反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率47%，mp281283°C。ESI-MS(m/z):266[M_H]—;IR(KBr，cm—0v:3259(NH2)，3062(NH2)，1774(C=0)，1720(C=0)，1654(NH2)，1336(S02)，1157(S02);工HNMR(300MHz,DMS0_d6)S:6.44(s，1H，=CH)，7.41(s，2H，NH2)，7.55(s，1H，NH)，7.62(s，1H，NH)，7.77(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.81(d，2H，J=8.7Hz，ArH);Anal.(C10H9N304S，C%，H%，N%):44.94，3.39，15.72;Found:45.20，3.41，15.46。实施例6Z-l-甲基-2-氨基-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-2-咪唑啉-4_酮(1-6)的制备参照I-l的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和肌酐反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率52X，mp254256°C。ESI-MS(m/z):281[M+H]+;IR(KBr，cm—"v:3398(NH2)，3333(NH2)，3301(NH2)，2947(NH2)，1670(C=0)，1325(S02)，1147(S02)NMR(300MHz,DMS0-d6)S:2.50(s，2H，NH2)，3.20(s，3H，CH3)，6.28(s，1H，=CH)，7.34(s，2H，NH2)，7.74(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，8.22(d，2H，J=8.4Hz，ArH);Anal.(CnH12N403S，C%，H%，N%):47.13，4.32，19.99;Found:46.94，4.39，20.17。实施例7Z-2-苯氨基-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮(1-7)的制备12参照1-1的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2-苯氨基-4(5H)-噻唑酮反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率66%，mp298300°C。ESI-MS(m/z):358[M-H]—;IR(KBr，cm—:3429(NH2)，3348(NH2)，1745(C=0)，1645(NH2)，1508(S02)，1159(S02);工HNMR(300MHz,DMS0_d6)S:7.087.13(m，1H，ArH)，7.457.48(m，2H，ArH)，7.567.59(m，1H，ArH)，7.69(s，1H，=CH)，7.83(s，2H，NH2)，7.85(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.97(d，2H，J=7.8Hz，ArH)，10.95(s，1H，NH);Anal.(C16H13N303S2，C%，H%，N%):53.47，3.65，11.69;Found:53.75，3.54，11.80。实施例8Z-2-[(4-氯苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮(1-8)的制备参照1-1的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2-(4-氯苯基)氨基-4(5H)-噻唑酮盐酸盐反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率41%，mp269271°C。ESI-MS(m/z):392[M-H]—;IR(KBr，cm—0v:3419(NH2)，3099(NH2)，1747(C=0)，1305(S02)，1049(S02);工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S:7.087.13(m，1H，ArH)，7.457.48(m，2H，ArH)，7.567.59(m，1H，ArH)，7.69(s，1H，=CH)，7.86(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.87(s，2H，NH2)，7.96(d，2H，J=8.4Hz，ArH);Anal.(C16H12C1N303S2，C%，H%，N%):48.79，3.07，10.67;Found:48.56，3.25，10.53。实施例9Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮(1-9)的制备参照I-1的制备方法，对氨磺酰基苯甲醛和2-(4-溴苯基)氨基-4(5H)-噻唑酮盐酸盐反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率70%，mp298300°C。ESI-MS(m/z):437[M-H]—;IR(KBr，cm—"v:3384(NH2)，3344(NH2)，1693(C=0)，1394(S02)，1161(S02);工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S:7.39(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.447.49(m，2H，ArH)，7.74(s，1H，=CH)，7.83(s，2H，NH2)，7.86(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.97(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，11.33(s，lH，NH);Anal.(C16H12BrN303S2，C%，H%，N%):43.84，2.76，9.59;Found:44.06，2.55，9.83。实施例10Z-2-[(4-甲苯基)氨基]-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-4(5H)-噻唑酮(HO)的制备NH,SO.参照1-1的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2-(4_甲苯基)氨基-4(5H)-噻唑酮盐酸盐反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率65%，mp285287°C。ESI_MS(m/z):372[M-H]—;IR(KBr，cm—0v:3346(NH2)，3259(NH2)，1680(C=0)，1340(S02)，1159(S02);工HNMR(300MHZ，DMS0_d6)S:2.38(s，3H，CH3)，7.22(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.34(s，2H，NH2)，7.447.48(m，2H，ArH)，7.53(s，1H，=CH)，7.68(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，7.767.89(m，2H，ArH)，7.97(d，lH，J=8.lHz，ArH)，8.03(s，1H，NH);Anal.(C17H15N303S2，C%，H%，N%):54.68，4.05，11.25;Found:54.86，4.18，10.95。实施例llZ-2_[(4-甲氧苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮(HI)的制备参照1-1的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2-(4_甲氧苯基)氨基-4(5H)-噻唑酮盐酸盐反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率58%，mp277280°C。ESI_MS(m/z):388[M-H]—;IR(KBr，cm—0v:3344(NH2)，3251(NH2)，1512(C=0)，1251(S02)，1159(S02);工HNMR(300MHz，DMS0-d6)S:3.77(s，3H，CH3)，6.99(d，1H，J=9.9Hz，ArH)，7.08(d，1H，J=9.OHz，ArH)，7.30(d，1H，J=8.7Hz，ArH)，7.37(d，1H，J=8.7Hz，ArH)，7.45(s，2H，NH2)，7.56(s，1H，=CH)，7.86(dd，2H，J=3.6Hz，13.5Hz，ArH)，7.96(dd，2H，J=3.0Hz，8.4Hz，ArH)，9.92(s，1H，NH);Anal.(C17H15N304S2，C%，H%，N%):52.43，3.88，10.79;Found:52.75，3.69，10.64。实施例12Z-2-甲氨基-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4(5H)-噻唑酮(I_12)的制备参照1-1的制备方法，由对氨磺酰基苯甲醛和2-甲氨基-4(5H)-噻唑酮盐酸盐反应，乙酸乙酯重结晶，得黄色固体，收率50.3%，mp254256°C。ESI-MS(m/z):296[M_H]—;IR(KBr，cm—:3355(NH2)，3261(NH2)，1681(C=0)，1319(S02)，1161(S02)一HNMR(300MHz,DMS0-d6)S:3.08(s，3H，CH3)，7.52(s，2H，NH2)，7.81(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.94(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.89(s，1H，=CH)，9.92(s，1H，NH);Anal.(CnHuN303S2，C%，H%，N%):44.43，3.73，14.13;Found:44.27，3.66，14.32'权利要求通式I的化合物或其药学上可接受的盐其中，虚线表示双键，实线代表单键；X代表S，O，C＝O，C＝O，NR1，所述的R1选自H，C1～C4烷基；当Y与Z通过单键相连时Y为NH，Z为C＝O，或C＝S；当Y与Z通过双键相连时Y为N，Z为CR2，所述的R2为H，OH，CH3～C6H13，NH2，NH(CH3～C4H9)，或所述的R3为F，Cl，Br，OH，O(CH3～C4H9)，NH2，NO2，CN，CF3，CO2H，CH3～C4H9，R3可以处于苯环的邻位、间位或对位。F2009102346836C00011.tif,F2009102346836C00012.tif2.权利要求1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，虚线表示双键，实线代表单键；X代表S，0，NH，NCH3;当Y与Z通过单键相连时Y为NH，Z为C=0，或C=S;当Y与Z通过双键相连时Y为N，Z为CR2，所述的R2为H，NH2，NHCH3，NHC2H5，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述的R3为F，Cl，Br，0H，0CH3，NH2，N02，CN，CF3，C02H，CH3(^9，其中，R3处于苯环的邻位、间位或对位。3.权利要求2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，虚线表示双键，实线代表单键；X代表S，NH，NCH3;当Y与Z通过单键相连时Y为NH，Z为C=0，或C=S;当Y与Z通过双键相连时Y为N，Z为CR2，所述的R2为NH2，NHCH3，或.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述的R3为F，Cl，Br，0H，0CH3，NH2，N02，C02H，CH3。其中，R3处于苯环的邻位、间位或对位:4.权利要求1-3的化合物，其中所述化合物选自下列化合物(1)Z-2-硫代-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4-噻唑烷酮，(2)Z-2-氨基-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(3)Z-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜2，4-噻唑烷二酮，(4)Z-2-硫代-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_4-咪唑烷二酮，(5)Z-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}_2，4-咪唑二酮，(6)Z-1-甲基_2-氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-2-咪唑啉-4-酮，(7)Z-2-苯氨基-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(8)Z-2-[(4-氯苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(9)Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(10)Z-2-[(4-甲苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(11)Z-2-[(4-甲氧苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(12)Z-2-甲氨基_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮。5.权利要求4的化合物，其中所述化合物选自下列化合物(1)Z-2-氨基-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(2)Z-1-甲基_2-氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基}-2-咪唑啉-4-酮，(3)Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(4)Z-2-[(4-甲氧苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮，(5)Z-2-甲氨基_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亚甲基卜4(5H)-噻唑酮。6.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐是通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸，氢溴酸，硫酸，氢碘酸，硝酸，磷酸，碳酸，乙酸，柠檬酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，马来酸，富马酸，葡糖酸，葡糖二酸，苯甲酸，甲磺酸，乙基磺酸，苯基磺酸或对甲苯磺酸；或通式I化合物与碱金属离子(如钾和钠)，碱土金属离子(如钙和镁)，铵或水溶性胺的加成盐如N-甲基葡糖胺盐，以及低级烷基胺和药学上可接受的有机胺的形成的碱性盐。7.—种药物组合物，其含有权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。8.权利要求1的化合物在制备治疗哺乳动物炎症疾病、肿瘤、预防血栓的形成的药物中的应用。9.权利要求8所述的应用，其中哺乳动物炎症疾病是风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、牛皮癣、皮炎、头痛、经痛及外科手术疼痛。10.权利要求1的化合物的制备方法，步骤包括在醋酸钠作用下，将取代的磺酰基苯甲醛与相应的环酮化合物(II)在冰醋酸中回流，制得通式I化合物全文摘要本发明涉及药物领域，具体涉及一类对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的用途，特别是在制备作为解热、镇痛及抗炎药物中的应用。文档编号C07D277/54GK101735168SQ20091023468公开日2010年6月16日申请日期2009年11月27日优先权日2009年11月27日发明者季晖,张奕华,李月珍,王振国,虞兴,赖宜生,马琳,黄文星申请人:中国药科大学