专利名称：苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的新的苯甲酰胺基羧酸类化合物，以及它们的立体异构体和生 理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病等代谢综合征的治疗过程中的用途，还涉及其用 于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病，近年来，糖尿病的发病率在全球范围内呈 上升趋势，对人类生命健康构成了严重的威胁。糖尿病主要分为两型，1型糖尿病及2型糖 尿病。1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是由于胰岛β细胞功能受损引起胰岛素 分泌水平低而导致高血糖，约占糖尿病人的10%。2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病， NIDDM)在糖尿病患者中占90%左右，它是由于外周组织(肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛 素产生抵抗，导致高血糖水平的产生，进而引发血脂紊乱、高血压等心血管疾病。提高机体 对胰岛素敏感性的药物能够治疗2型糖尿病。
蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase, PTP) IB是治疗2型糖尿病 的新靶点。抑制PTP IB不仅产生显著的胰岛素增敏作用，而且增加对瘦素蛋白的敏感性， 能够调节体重和脂肪代谢。因此，抑制PTP IB对2型糖尿病等代谢综合征具有综合治疗效 果，可能具有优于现有治疗手段的潜在优势Chang Sand Zhang Z-Y,Drug Discov. Today, 2007，12，373)。
小分子PTP IB抑制剂的研究是当前抗2型糖尿病新药研发的热点之一。由于 PTP IB酶结合腔的正电性及结构保守性特征，体内降糖作用及选择性的实现成为制约PTP IB抑制剂发展成为抗糖尿病药物的关键瓶颈。Wyeth公司研制的多芳环_单羧酸类抑制剂 Ertiprotafib进入了临床试验，虽然由于肝毒性而终止，但却证明合理有效的分子设计是 获得安全高效的新型PTP IB抑制剂，进而研发抗2型糖尿病创新药物的可行途径(Liu G， Curr. Med. Chem.，2003，10，1407)。
本发明旨在设计合成具有抗糖尿病作用的新型PTP IB抑制剂。根据已知PTP IB 抑制剂与酶的相互作用模式，总结出抑制剂的药效团应至少包括两个芳基和一个羧基。据 此，采用药效团与骨架迁越相结合的设计策略，构建虚拟化合物库，经AutoDock程序虚拟 筛选，从虚拟数据库中优选出在理论上强效结合的化合物，并对这些化合物进行合成，评价 其活性。发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示的新型苯甲酰胺基羧酸类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的苯甲酰胺基羧酸类化合物及其 类似物的方法。
本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶 IB (PTP 1B)中的用途，以及治疗与PTP IB有关的疾病中的用途。
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案
本发明是涉及具有通式I的新型苯甲酰胺基羧酸类化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐，
其中，ArU Ar2独立的选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未 取代的呋喃基、取代或未取代的苯并噻唑基；
Ml、M2、X及Y独立地选自亚甲基_CH2_或饱和共价键；当Ml、M2均为饱和共价键 时，Arl与Ar2彼此孤立或在N-取代的邻位经共价键连接成环；
Rl选自取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、-(Cffi)n-R(n = 0 4)，R选自C1-6的烷基或烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6烷硫基、取代或未取代的 苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未 取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的萘基；Rl及与之相连的碳原 子亦可与相邻的N原子构成五元、六元杂环，或构成与苯环稠和的五元、六元杂环；
R2、R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷氧基；
上述取代基选自羟基，氨基，商素，C1-6的直链或支链烷基、C3-6环烷基，Cl_6烷 氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷硫基，含有1 3个杂原子的五元、六元或七元环烷基，羧基，苯 基，苯氧基，苯胺基，硝基，氰基，亚甲二氧基。
优选的Arl，Ar2为取代的苯基或取代的萘基；
优选的M2及X为亚甲基-CH2-；
优选的Ml及Y为饱和共价键；
优选的Rl为取代的苯基、取代的吲哚基、取代的萘基；
优选的R2、R3为氢或甲基。
优选的式(I)化合物，包括但不限定于，通式(IA)所示的化合物及其立体异构体 和生理上可接受的盐
COOH ιΑΓ1、Λ 'ΑΓ2M1 M21权利要求
1. 一种由下述通式(I)表示的苯甲酰胺基羧酸类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物 及其立体异构体和生理上可接受的盐
3.据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物 及其立体异构体和生理上可接受的盐
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合 物及其立体异构体和生理上可接受的盐(IAa)
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAbl)所示的化 合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAc)所示的化合 物及其立体异构体和生理上可接受的盐(IAbl)
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAcl)所示的化 合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAd)所示的化 合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
9.根据权利要求1述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物 及其立体异构体和生理上可接受的盐
10.根据权利要求1述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物 及其立体异构体和生理上可接受的盐
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自
12.权利要求1 11中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，式IV化合物水解生成式IV’，IV’ 再与取代的氨基酸反应生成通式I所示化合物
13.一种药物的组合物，含有有效剂量的如权利要求1 11中任一项所述的任一化合 物和在药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶 囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
15.如权利要求1 11任一项所述的化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酯IB抑制剂的用途。
16.如权利要求1 11任一项所述的化合物用于制备预防或治疗蛋白酪氨酸磷酸酯 IB相关疾病的药物中的应用。
17.根据权利要求16的应用，所述的疾病选自糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等代谢综 合征疾病以及乳腺癌等恶性肿瘤。
全文摘要
本发明公开了式I化合物所示新的苯甲酰胺基羧酸类化合物，其旋光异构体及外消旋体，和其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与胰岛素抗性有关的临床中的应用。。
文档编号C07D333/24GK102030700SQ20091023528
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者刘军政, 刘峻玚, 叶菲, 张书恩, 张晓琳, 田金英, 聂菲璘, 肖志艳, 贺伊博, 郭宗儒, 陶荣亚, 马轶鸣 申请人:中国医学科学院药物研究所