专利名称：一种制备非布索坦中间体的方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种治疗高尿酸血症的药物化合物非布索坦
的中间体的制备方法。
背景技术：
非布索坦(f ebuxostat)，结构式为
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化学名为2_[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸 该化合物为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗发生尿
酸盐沉积的慢性高尿酸血症(包括曾经或现在出现痛风和或痛风性关节炎)。日本帝人公
司于04年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，其合作伙伴IPSEN公司在欧州申请
上市。2008年5月5日IPSEN公司的f ebuxostat (商品名ADENURIC)片剂，获欧盟批准在
法国上市，与原有治疗痛风的常用药别嘌呤醇相比，该药的治疗效果更显著。 在非布索坦结构中，苯环上3位氰基的引入一般有两种方法，一是使用氰化物在
苯环上直接取代反应(代表文献EP0513379，US5614520) 二是先在苯环3位上中生成醛基，
然后醛基在甲酸中与盐酸羟胺反应生成氰基(代表文献JP1994329647，JP1998045733)，从
保护环境考虑，方式一要使用氰化物，因此不是一条理想的合成方法，方法二更加环保、绿色。 在JP1994329647中，将杂环醛转化为杂环腈是在甲酸溶剂中，甲酸钠存在下进行 的，考虑甲酸的气味和腐蚀性，有必要使用其它溶剂进行替代，我们在合成非布索坦的过程 中发现，在DMF等溶剂中，杂环醛可直接跟盐酸羟胺生成杂环腈，该方法操作简单，反应收 率高，是一种理想合成非布索坦中间体的方法。
发明内容
本发明提供一种制备非布索坦中间体的方法， 所述中间体结构式如下IV本发明的制备方法，反应步骤如下 将结构I(或III)的杂环醛溶于溶剂中，加入盐酸羟胺，反应，得到结构II(或IV)的腈。 其中所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，吡咯烷酮，甲苯，二甲苯，甲基叔丁
基醚等溶剂或它们的混合，优选DMF。 反应温度30-200。C，优选50-12(rC 反应时间1-36小时，优选10-24小时 加入盐酸羟胺的量为底物摩尔量的0. 5-10倍，优选2-5倍。 反应式如下
或 本发明方法的优点在于操作简单，纯度高，收率达到60%以上，有些条件可达95%，反应条件温和。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1 : 34. 7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80mlDMF中， 加入7g盐酸羟胺，加热至80°C ，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率87% .
实施例2 : 34. 7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸乙酯溶于80ml 二甲 苯中，加入10g盐酸羟胺，加热至IO(TC，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率 80% . 实施例3 : 34. 7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80mlDMF中， 加入12g盐酸羟胺，加热至12(TC，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率90X .
实施例4 : 34. 7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80mlDMF中， 加入10g盐酸羟胺，加热至12(TC，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率95X .
实施例5 : 25g 2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于60mlDMF中，加入 7g盐酸羟胺，加热至80°C ，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率60% .
实施例6 : 20g 2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于80ml吡咯烷酮中， 加入7g盐酸羟胺，加热至80°C ，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率75% .
实施例7 : 27g 2-[3-醛基-4-羟基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸乙酯溶于120ml甲基叔丁 基醚中，加入7g盐酸羟胺，加热至5(TC，保持12小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率 80%。
权利要求
一种如下结构的非布索坦中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤将结构I(或III)的杂环醛溶于溶剂中，加入盐酸羟胺，反应，得到结构II(或IV)的腈。F2009102430709C00011.tif,F2009102430709C00012.tif
2. 根据权利要求l的方法，其特征在于，所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，吡咯烷酮， 甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚等溶剂或它们的混合。
3. 根据权利要求1的方法，其特征在于，反应温度30-200°C。
4. 根据权利要求1的方法，其特征在于，反应时间1-36小时，
5. 根据权利要求l的方法，其特征在于，加入盐酸羟胺的量为底物摩尔量的O. 5-10倍。
6. 根据权利要求l的方法，其特征在于，反应温度50-12(TC。
7. 根据权利要求1的方法，其特征在于，反应时间10-24小时
8. 根据权利要求1的方法，其特征在于，加入盐酸羟胺的量为底物摩尔量的2-5倍。
9. 根据权利要求l的方法，其特征在于，步骤如下34.7g 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯 基]_4_甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于有机溶剂中，加入10g盐酸羟胺，加热至12(TC，保持24小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率95% 。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤如下34.7g 2-[3-醛基-4-羟基苯 基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于有机溶剂中，加入12g盐酸羟胺，加热至12(TC，保持24 小时，反应液冷至室温，处理得到产品收率90% 。
全文摘要
本发明涉及一种制备非布索坦中间体的方法，本发明的制备方法，反应步骤如下将结构I(或III)的杂环醛溶于溶剂中，加入盐酸羟胺，反应，得到结构II(或IV)的腈。
文档编号C07D277/56GK101723915SQ200910243070
公开日2010年6月9日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者杨琰, 王文峰, 祁伟, 闫起强 申请人:北京赛科药业有限责任公司